Convegno Nazionale GISCi WORKSHOP ROCHE L Aquila 21 giugno 2012

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1 Convegno Nazionale GISCi WORKSHOP ROCHE L Aquila 21 giugno 2012 Lo screening che cambia: il Pap-test si veste di Molecolare Basilio Ubaldo Passamonti Az. USL2 dell Umbria Dipartimento dei Servizi A.O. Patologia Clinica Direttore U.O. di Citologia

2 IL PIANO SANITARIO REGIONALE Processo di regionalizzazione degli aspetti strategici: anagrafica unica regionale il sistema informativo Laboratorio Regionale di Biologia Molecolare Health Technology Assessment (HTA) dell utilizzo routinario del prelievo citologico in fase liquida (LBC) e del test primario HPV-DNA hr

3 Health Technology Assessment Per studiare e valutare l impatto organizzativo ed economico, l applicazione pratica delle nuove tecnologie in una realtà locale esperta ed omogenea, in collaborazione con la Facoltà di Economia, per poi poterlo estendere a tutta la Regione: Sistema di prelievo test-reflex. LBC sia per il Pap-test nelle donne con età anni sia per il test HPV-DNA hr come test primario di screening nelle donne con età >= 35 anni. nuovi applicativi software l automazione come sviluppo sia applicata ai processi citologici sia alla determinazione del test HPV-DNA hr.

4 Lo screening in Umbria 80 punti per il prelievo capillarità dell offerta 1 Laboratorio di screening qualità delle prestazioni

5 Flusso dei dati nella rete informatica unico database stessa anagrafica Atena e Demetra colloquiano fra di loro ed entrambe fanno riferimento ad un unico database e ad un unica anagrafica dinamica (anagrafica regionale degli assistiti) ciò vuol dire che tutti condividono in tempo reale le stesse informazioni

6 Dati in formato elettronico Maggiore garanzia della privacy (accesso ai dati solo tramite credenziali) Tracciabilità dei percorsi (registrazione dell utente e del momento in cui questo ha fatto l operazione o apportato la modifica) Velocizzazione dei tempi di risposta (visualizzazione in tempo del referto nel database) Risparmio economico (no spese di tipografia per stampa schede accettazione) Eliminazione progressiva degli archivi cartacei * *adozione firma digitale

7 Reingegnerizzazione dello Screening: dalla LBC all automatizzare per la processazione del test hpv sistemi di prelievo in fase liquida in vial barcodato mmm mmm mmm mmm mmm m Analizzatori robotizzati ad elevato numero di test mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm mmmm Sistemi software di acquisizione ed elaborazione protocolli gestionali delle campagne di sreening restituzione dei risutati dallo strumento al software gestionale

8 Prelievo in LBC come sistema per test reflex, identificazione contenitore ed abbinamento bar code nominativo/n. richiesta Il contenitore per prelievo viene etichettato (non importa se trattasi di contenitore per pap LBC o test HPV) USL1 UU 0001 IIIIIIIIIIIIIII Leggendo il barcode dell etichetta si abbina nel software il n. progressivo del consultorio al nominativo paziente con il CODICE FISCALE

9 cobas 4800 HPV-DNA hr Test descrive tre risultati di HPV per singolo test Channel 1 Channel 2 Channel 3 Channel Detects HPV Detects HPV18 Detects β-globin (internal sample adequacy control) Qualitative single tube real-time multiplex assay hrhpv genotypes as a pooled result

10 Algoritmo per donne con età : anni da screening attivo Pap-test ogni 3 anni NEGATIVO invito a ripetere il pap test dopo 3 anni BASSO GRADO: ASC-US, L-SIL ed AGC ANOMALO ALTO GRADO H-LSIL+, ASC-H, AIS ed ADK triage HPV-DNA-HR (+ marcatori) Colposcopia NEGATIVO invito a ripetere il pap test dopo 1 anno POSITIVO Colposcopia NEGATIVO rientro nello screening ANOMALO colposcopia

11 ALGORITMO per donne con d età: da screening attivo HPV-DNA HR NEGATIVO POSITIVO invito a ripetere dopo 3 anni TRIAGE CITOLOGICO NEGATIVO ANOMALO (ASC +) HPV-DNA-HR DOPO 1 ANNO (+ marcatori) Colposcopia (+ marcatori) NEGATIVO POSITIVO RIENTRO NELLO SCREENING COLPOSCOPIA (+ marcatori )

12 ADESIONE AL PAP TEST (30 mesi; dal 1/1/08 al 30/6/10) età invitate inviti validi aderenti spontanee esaminate %esaminat %aderenti ,1% 54,8% ,4% 55,4% ,3% 56,2% ,3% 56,7% ,9% 57,8% ,8% 58,0% totale ,3% 56,6% ADESIONE AL TEST HPV (15 mesi; dal 1/8/10 al 30/10/2011 età invitate inviti validi aderenti spontanee esaminate %esaminate %aderenti ,4% 60,8% ,4% 62,8% ,0% 61,2% ,8% 56,2% ,5% 49,6% ,5% 50,0% totale ,4% 56,5%

13 età %sollecitati hpv Il peso dei solleciti %aderenti senza sollecito hpv %sollecitati pap test %aderenti senza sollecito pap test ,2 55,8 75,1 40, , ,4 41, ,7 56,2 89,2 43, ,2 50,5 91, ,5 45,4 96,3 46, ,5 46,4 98,5 48,5 totale 41,6 51,9 88,2 44, %sollecitati hpv %aderenti senza sollecito hpv %sollecitati pap test %aderenti senza sollecito pap test

14 HTA UMBRIA RISULTATI TEST HPV DNAhr NELLO SCREENING Test HPVhr eseguiti 6272 Test HPVhr negativi ,6% Test HPVhr inadeguati 7 Test HPVhr positivi 396 6,4% Positività al test 6,4%

15 HTA UMBRIA RISULTATI DEL TRIAGE CITOLOGICO Test HPV positivo 396 Pap-test NEGATIVI % PAP-TEST NEGATIVI 63% Pap-test INADEGUATI 4 1% Pap-test POSITIVI % PAP-TEST POSITIVI 36% PAP-TEST INADEGUATI 1% ASCUS 2 1% LSIL 95 67% LSIL 67% ASCH / AGH 20 14% HSIL 24 18% ASCUS 1% HSIL 18% ASCH/AGH 14%

16 Distribuzione pap test anomali nelle diverse categorie diagnostiche citologiche e per fascia di età Età NEGATIVI INAD. ASC US LSIL ASC H HSIL TOTALE TOTALE distribuzione per fasce di età delle lesioni citologiche di alto e basso grado nei 141 pap anomali e nei 249 pap negativi N L H pap neg. lesioni di basso grado lesioni alto grado

17 Valore predittivo positivo (VPP) delle categorie diagnostiche nei pap-test da triage VALUTAZIONE CITOLOGICA COLPOSCOPIE PERVENUTE DIAGNOSI ISTOLOGICA NEGATIVO CIN 1 CIN 2+ ASC-US % 1 100% / / / / LSIL % 15 19% 43 55% 15 19% ASC-H / AGH % 1 7% 3 20% 10 67% HSIL % / / 2 11% 16 89% TOTALE % 17 15% 48 43% 41 37%

18 HTA UMBRIA DISTRIBUZIONE PER TIPI VIRALI NEI 141 PAP TEST ANOMALI ALTRI (A) A A A % 16% 9% 8% 2% 1% 64% 8% 9% 16% ALTRI A A A 1% 2%

19 HTA UMBRIA DISTRIBUZIONE PER TIPI VIRALI NELLE LESIONI ISTOLOGICHE NEGATIVO CIN1 CIN2+ TOTALE 16 / 16+A 3 12% 5 20% 17 68% / 18+A 4 27% 5 46% 3 27% A / 1 100% / 1 ALTRI (A) 10 15% 37 55% 21 30% 68

20 Confronto ASL 1 Pap-test primario e HPV triage HPV-DNA hr primario e triage citologico Test primario esaminate positive al test primario Invii a colposcopia dopo triage Adesione alla Colposcopia Istologie disponibili cin 2+ detection rate per cin 2+ Pap test* % ,37% HPV ** % ,64% *35 64 anni,1 gennaio luglio 2010, Survey GISCi; **35 64 anni, 1 agosto ottobre 2011 Test primario % Positivi % invii a colposcopia Detection rate per cin 2+ Pap test 1,5% 1,0% 0,37% HPV 6,4% 2,2% 0,64% Rapporto HPV/PAP TEST 4,3 2,2 1,7 Si individuano 2,5 lesioni Cin2+ ogni donne esaminate: ( = 175)

21 Proporzione di donne inviate in colposcopia (referral rate): distribuzione tra le Regioni. Survey 2009 Nord Centro Sud e Isole

22 Valore predittivo positivo (VPP) delle categorie diagnostiche VALUTAZIONE CITOLOGICA COLPOSCOPIE PERVENUTE NEGATIVO DIAGNOSI ISTOLOGICA CIN 1 CIN 2+ N N % N % N % N % ASC-US LG % 1 100% / / / / LSIL % 15 19% 43 55% 15 19% ASC-H/AGH HG % 1 7% 3 20% 10 67% HSIL % / / 2 11% 16 89% TOTALE % 17 15% 48 43% 41 37% Referal rate: 2.2%

23 Distribuzione della positività per p16/ki67 nelle categorie citologiche (136 Pap testati con p16 ) referal rate dopo p16: 1.3% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 93% 40% LG HG p16/ki67+ Distribuzione delle diagnosi istologiche nei pap test positivi per p16/ki67 (104 istologie riferite p16) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 33% 35% 90% 95% Negativo CIN1 CIN2 CIN3 p16/ki67+

24 P16/ki67: sensibilità, specificità e VPN Categorie diagnostiche Sensibilita CIN2+ Specificità CIN2+ VPN CIN2+ Categorie diagnostic he VPP CIN2+ Citologia triage p16/ki67 + VPP CIN2+ Citologia triage p16/ki67 p16/ki67 LG 88% 68% 95% LG 45% 19% HG 96% 33% 67% HG 85% 79%

25 Test p16 : Sensibilità Specificità e ValorePredittivo Positivo vs CIN2+ Passamonti, Gustinucci e al Pathologica 2010 n sensibilità specificità VPP NPV ASC-US 91 83% 67% 48% 92% LSIL 60 83% 54% 31% 91% Gustinucci, Passamonti e al- Acta Cytologica 2012 n sensibilità specificità VPP NVP ASC-US (HR-HPV+) % 64% 39% 96% L-SIL (HR-HPV+) % 64% 30% 93%

26 Sensibilità e specificità della citologia con p16 INK4 vs test HPV nell individuare lesioni CIN2+ nel triage di pap-test ASC-US ed L-SIL (studio su 810 campioni) K.Denton, C.Bergeron et al Am J Clinical Pathology 2010 n p16 HR-HPV ASC-US 385 sensibilità CIN % 90.1% sensibilità CIN % 88.9% specificità Cin % 37.8% specificità CIN % 35.3% LSIL 425 sensibilità CIN % 95.7% sensibilità CIN % 95.9% specificità CIN % 18.5% specificità CIN % 15.9%

27 HPV-DNA test Triage Citologico ASC-US LSIL MARCATORI MARCATORI Positivo Negativo Positivo Negativo Colposcopia Ripetere HPV-DNA e Pap-test a 1 anno Colposcopia Ripetere HPV-DNA e Pap-test a 1 anno

28 Dal triage citologico sono risultate 251 pazienti HPV DNAhr POSITIVE pap-test NEGATIVE Ripetizione test HPV DNAhr dopo 1 anno HTA UMBRIA DISTRIBUZIONE PER TIPI VIRALI NEI 251 PAP TEST NEGATIVI ALTRI (A) % % 16 + A 10 5% 79% % ALTRI A 18 + A 4 1% 5% 13% A 2% 1%

29 HTA UMBRIA FOLLOW-UP DOPO 1 ANNO Dopo 1 anno sono state richiamate telefonicamente 128 pazienti e sono tornate 94 (73%) Le 94 pazienti sono così distribuite HPVhr NEGATIVI HPVhr POSITIVI 42 45% 52 55% HPV NEGATIVI; 45% HPV POSITIVI; 55%

30 HTA UMBRIA FOLLOW-UP DOPO 1 ANNO Le 52 pazienti (55%) sono andate a colposcopia perché HPV-DNAhr positive I relativi pap-test sono così distribuiti: NEGATIVO LSIL ASCH CIN % 27% 6% 2% Test HPVhr dopo 12 mesi Colposcopia e pap-test dopo 6 mesi Colposcopia e pap-test dopo 3 mesi 65% NEGATIVO LSIL ASCH CIN2 2% 6% 27%

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32 RINGRAZIAMENTI Regione Umbria: Dott.ssa MD. Giaimo; ASL n.1 Umbria: personale Medico (Sanità Pubblica e Ginecologi), Ostetriche ed Infermieri; USL n.2 Umbria: Biologi Citologi e Biomolecolari, TSLBM, Epidemiologi e Segreteria; Az. Osp. PG: Colposcopisti ed Anatomo-Patologi; Le Aziende: Roche: B.D.(Ylem); Bio-Merieux; mtm; NoemaLife.