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1 Utilizzo dei farmaci ad azione antivirale diretta e gestione clinica dei pazienti affetti da epatite C cronica: linee di indirizzo dell Associazione Italiana Studio Fegato (AISF) Documento pubblicato on line in data (TBD) Estensori del documento Comitato Coordinatore AISF Francesca Ceccherini Silberstein, Roma Alessia Ciancio, Torino Marco Marzioni (Segretario), Ancona Maria Rendina, Bari Marco Senzolo, Padova Luca Valenti, Milano Commissione consultiva sui nuovi farmaci per l epatite C Alessio Aghemo, Milano Davide Bitetto, Bergamo Raffaele Bruno (Coordinatore), Pavia Salvatore Petta, Palermo Per la Commissione Permanente Trapianto Pierluigi Toniutto (Coordinatore), Udine Revisori del documento Alfredo Alberti, Padova Pietro Andreone, Bologna Ferruccio Bonino, Pisa Maurizia Rossana Brunetto, Pisa Savino Bruno, Milano Nicola Caporaso, Napoli Paolo Caraceni, Bologna Massimo Colombo, Milano Antonio Craxì, Palermo Giovanni Battista Gaeta, Napoli Massimo Levrero, Roma Alessandra Mangia, San Giovanni Rotondo Giovanni Raimondo, Messina Mario Rizzetto, Torino Massimo Puoti, Milano Gloria Taliani, Roma Erica Villa, Modena Anna Linda Zignego, Firenze

2 2 INTRODUZIONE Le linee di indirizzo AISF sull utilizzo dei farmaci ad azione antivirale diretta e sulla gestione clinica dei pazienti affetti da epatite C cronica hanno lo scopo di fornire le indicazioni al governo clinico e una guida pratica ai medici che si occupano del trattamento dell epatite C cronica in Italia. L obiettivo principale è quello di fornire elementi di guida per il management della terapia antivirale e per la gestione dei pazienti oltre che fornire un solido punto di riferimento per i decisori degli organismi di salute pubblica e per tutti gli attori coinvolti a diverso titolo. L analisi della letteratura scientifica ha fornito la base per sviluppare queste linee di indirizzo al fine di rispondere ai principali quesiti ed ai bisogni clinici delle aree controverse in cui la decisione clinica maggiormente necessita di criteri di riferimento e raccomandazioni,. In questo documento si descrivono i profili di efficacia dei regimi terapeutici ad oggi disponibili, e approvati dalle agenzie regolatorie Italiana ed Europea (AIFA ed EMA, rispettivamente). Il documento può guidare il clinico nell individuare lo schema di terapia più idoneo alle caratteristiche del paziente, in base allo stadio di malattia ed al genotipo virale da cui è infetto ed in base alla disponibilità contingente dei diversi farmaci. I promettenti risultati degli studi riguardanti i farmaci ad azione antivirale diretta hanno indotto molti medici a scegliere un atteggiamento di attesa nel trattare i pazienti nella speranza di garantire agli stessi maggiori tassi di risposta, una più breve durata della terapia e minori effetti collaterali adottando i nuovi schemi terapeutici. Pertanto, il dilemma del clinico consiste nel decidere se trattare un paziente con le attuali terapie o rinviare il trattamento quando questi nuovi regimi terapeutici saranno disponibili. In quest ultimo caso, i medici hanno però l'obbligo di comunicare ai pazienti, oltre ai benefici, anche i rischi correlati nel ritardare l inizio della terapia quali una non corretta predizione della progressione della fibrosi, lo sviluppo di comorbidità che potrebbero rendere il trattamento antivirale più complesso e l effettiva disponibilità nel breve periodo di questi nuovi farmaci. Infine, è opportuno sottolineare che la scelta di posticipare la terapia può mettere a rischio altri soggetti di contrarre il virus, specie se coloro che sono infettati continuano ad avere comportamenti ad alto rischio. Pertanto la decisione di posticipare il trattamento è importante venga condivisa con il paziente, tenendo conto di tutte le variabili cliniche che devono essere valutate nella scelta di una così complessa decisione. Il documento sarà soggetto ad aggiornamento periodico in relazione alla presenza di novità rilevanti (nuove registrazioni o indicazioni, dati innovativi su efficacia e sicurezza di impatto significativo sulla pratica clinica).

3 3 Guida alla lettura ed alla interpretazione Quanto descritto è stato ottenuto dalla revisione delle pubblicazioni scientifiche in extenso o dagli atti dei principali eventi congressuali internazionali, come indicato dalle specifiche referenze. Nel caso della descrizione della terapia del paziente cirrotico, ci si riferisce unicamente alla fase di compenso della malattia, se non differentemente specificato. Come specificato nel testo, le differenze di efficacia (SVR) non sono il risultato di studi di confronto tra i diversi profili di trattamento. Il documento non è una revisione estensiva dei protocolli di trattamento e degli schemi terapeutici, ma uno strumento per l orientamento clinico e per la discussione con il paziente. I dati specifici sulle schedule terapeutiche, i dosaggi e sui fattori che influiscono sulla risposta si rimandano a quanto già descritto in letteratura ed ai precedenti documenti dell Associazione.

4 4 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 1 NON TRATTATO PRECEDENTEMENTE Nei pazienti con epatopatia cronica compensata da HCV genotipo 1 mai sottoposti a trattamento antivirale, le combinazioni terapeutiche ad oggi prescrivibili in Italia, ed in grado di garantire risultati soddisfacenti in termini di risposta virologica sostenuta, comprendono regimi di terapia a base di interferone peghilato (PegIFN) e Ribavirina (RBV) da soli (in pazienti con elevata probabilità di SVR), o in combinazione con inibitori di prima generazione della proteasi virale NS3/NS4a quali telaprevir (TVR) o boceprevir (BOC), o con inibitori della polimerasi virale NS5b come il sofosbuvir (SOF). Nei pazienti in cui sia controindicato un trattamento a base di interferone è possibile prescrivere una terapia di combinazione di SOF con RBV. La tabella riassume i regimi terapeutici prescrivibili in Italia nei pazienti con epatopatia cronica compensata da HCV genotipo 1, nonché le caratteristiche di tali schedule. Stadio di malattia Non cirrotico Cirrotico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati PegIFN+RBV PegIFN+RBV* PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR 28 o 48 (vedi schema allegato) 24 o 48 (vedi schema allegato) PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV PegIFN+RBV PegIFN+RBV" PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR (PegIFN /RBV + BOC) (PegIFN /RBV +TVR) PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV * Riferito a pazienti F0-F2 ed applicabile se RVR " Riferito a pazienti F3-F4 ed applicabile se RVR Riferito a pazienti F3-F4 Referenze Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Thompson A, Gastroenterology 2010;139: Poordad F, NEJM 2011;364: Jacobson IM, NEJMed 2011;364: Lawitz E., ; 368: Osinusi A, JAMA 2013; Lalelzari L, EASL 2013 Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Thompson A, Gastroenterology 2010;139: Poordad F, NEJM 2011;364: Jacobson IM, NEJMed 2011 Lawitz E., ; 368: Osinusi A, JAMA 2013

5 5 Dai dati riportati in tabella relativi a schedule, efficacia e profilo di sicurezza dei differenti regimi terapeutici prescrivibili in Italia nei pazienti genotipo 1 naive, si evince come sia possibile ottenere una SVR in una elevata proporzione di pazienti. Appare inoltre rilevante sottolineare come: a) Nei pazienti non cirrotici tutti i regimi valutati hanno un buon profilo di efficacia e di sicurezza. b) Nei pazienti con cirrosi epatica compensata e senza ipertensione portale, e quindi con una forte indicazione al trattamento, i dati di efficacia e di sicurezza con l utilizzo dei farmaci antivirali ad azione diretta e derivanti dagli studi registrativi appaiono discreti ma comunque meritevoli di essere interpretati con cautela in considerazione del non elevato numero di pazienti arruolati. A tale proposito infatti gli studi di real life su TVR e BOC, per quanto eseguiti su coorti di pazienti con talora cirrosi epatica con ipertensione portale e/o in classe B di Child, hanno fornito ulteriori dati su efficacia e sicurezza di tali farmaci, mentre mancano dati simili relativi a strategie terapeutiche a base di PEGIFN/RBV e SOF. c) Il sottotipo virale di HCV, per quanto non influenzi in modo significativo i tassi di risposta a PEG-IFN e RBV, interferisce con la risposta a triplice terapia. Sono infatti riportati tassi di SVR più elevati nei genotipi 1b rispetto agli 1a in trattamenti a base di TVR o BOC, e più elevati nei genotipi 1a rispetto agli 1b in trattamenti a base di SOF. d) i dati relativi al regime IFN free con SOF e RBV vanno interpretati con estrema cautela alla luce del piccolo numero di pazienti finora trattati, e dei non eccellenti tassi di SVR soprattutto in pazienti con fibrosi avanzata. Pertanto tale regime va considerato solo in pazienti con controindicazioni all IFN ed in cui la terapia antivirale sia fortemente indicata e) I tassi di SVR riportati per regimi con differenti farmaci non sono fra loro direttamente confrontabili in quanto relativi a studi differenti e non ad un unico studio randomizzato. Schema di terapia per Boceprevir

6 6 Schema di terapia per Telaprevir

7 7 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 1 GIÀ TRATTATO IN PRECEDENZA CON PegIFN E RBV I pazienti con fallimento terapeutico a PegIFN e RBV sono un gruppo eterogeneo di pazienti caratterizzati da diversa sensibilità ai regimi terapeutici basati su PegIFN/RBV. Nonostante il fallimento sia stato il risultato finale del trattamento precedente è possibile identificare pazienti con sensibilità al PegIFN e RBV elevata (Relapsers), moderata (Partial Responders) o scarsa (Null Responders). L efficacia della triplice terapia con BOC e TVR è sensibilmente differente in questi gruppi di pazienti con tassi di SVR compresi tra il % nei pazienti relapsers, 44-83% nei pazienti Partial Responders e 10-42% nei pazienti Null Responder. La presenza di cirrosi epatica riduce il tasso di guarigione specialmente nei pazienti Partial e Null-responders, mentre nei pazienti relapser la presenza di cirrosi si associa comunque a tassi di guarigione elevati. Risposta al trattamento precedente Relapser PartialResponder NullResponder Stadio di malattia Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR Referenze Bruno S J hepatol 2013; Vierling J Hepatolin press Zeuzem NEJM 2011 Bruno S J Hepatol 2013; Vierling J Hepatol in press Zeuzem NEJM 2011 Bruno S J Hepatol 2013; Vierling J Hepatol in press Zeuzem NEJM 2011 Bruno S J Hepatol 2013; Vierling J Hepatol in press Zeuzem NEJM 2011 Vierling J Hepatol in press Zeuzem NEJM 2011 SOF+RBV Gane PegIFN+RBV+BOC Vierling J Hepatol in press PegIFN+RBV+TVR Zeuzem NEJM 2011 Non esistono ad oggi dati di efficacia di triplice terapia PegIFN/RBV e SOF in pazienti con precedente fallimento terapeutico.

8 8 Per quanto riguarda SOF in combinazione con RBV senza PegIFN, esiste solo un piccolo studio su 10 pazienti Null Responder a PegIFN/RBV che hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane di SOF/RBV con un tasso di SVR del 10%. Nei pazienti già trattati in precedenza con terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.

9 9 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 2 I pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 2 naive alla terapia antivirale sono i candidati nei quali si ottengono i migliori tassi di SVR alla terapia. In questi pazienti rimane indicata la duplice terapia con PegIFN e RBV per 24 settimane con la quale si ottengono ottimi tassi di risposta (vedi tabella). Inoltre in pazienti giovani senza predittori negativi di risposta, quali la fibrosi avanzata, e che ottengano una RVR è possibile abbreviare la terapia a settimane. L imminente disponibilità del SOF permetterà di trattare questi pazienti con una schedula senza interferone, che prevede l associazione del SOF alla RBV per 12 settimane, con tassi di SVR molto elevati. I pazienti experienced presentano indicazione a trattamento con SOF in associazione a RBV. Per i pazienti con epatite cronica in assenza di cirrosi è prevista una schedula di 12 o 24settimane. I dati attualmente disponibili non permettono di stabilire se il trattamento per 16 settimane sia significativamente migliore di 12 settimane, mentre i dati disponibili relativi ad una triplice con peginf, RBV e SOF sono ancora più limitati. La scelta quindi di prolungare il trattamento a 16 settimane o di associare il PegIFN deve essere fatta caso per caso. Risposta al trattamento precedente Naive Experienced Stadio di malattia Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Tutti PegIFN+RBV Non cirrotico SOF+RBV Cirrotico SOF+RBV Non cirrotico Cirrotico SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF Referenze Prati GM et al, J Hepatol Lawitz E., Lawitz E., Jacobson IM, Zeuzem S., Jacobson IM, Lawitz E, Jacobson IM, Zeuzem S., Jacobson IM, Lawitz E, Per quanto riguarda i pazienti con precedente fallimento terapeutico ed epatite evoluta in cirrosi i dati sono ancora limitati e relativi solo a poche decine di casi. Tuttavia in questa tipologia di pazienti potrebbe esservi un vantaggio ad utilizzare una schedula che preveda una triplice con

10 10 pegifn, RBV e SOF per 12 settimane, nonostante non vi siano dati che abbiano valutato l efficacia di questo schema rispetto alla combinazione di solo SOF e RIBA. Nei pazienti già trattati in precedenza a terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.

11 11 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 3 Nei pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 3 naive non cirrotici, rimane indicata la duplice terapia con PegIFN e RBV per 24 settimane con la quale si ottengono ottimi tassi di risposta (vedi tabella). Per quanto riguarda invece l utilizzo di SOF in combinazione con RBV senza PegIFN in questa categoria di pazienti, 12 settimane di SOF/RBV hanno dimostrato un tasso di SVR inferiore (61%). Prolungare la terapia con SOF+RBV a 24 settimane, garantisce tassi di risposta fino al 94%. Nel paziente cirrotico naive, la duplice terapia con PegIFN e RBV, mostra invece dei tassi di risposta molto limitati (33%). Tassi di risposta più elevati si osservano invece con SOF+RBV per 24 settimane (92%), ma il numero di pazienti trattati nello studio risulta molto limitato (13 pazienti). Risposta al trattamento precedente Naive Experienced Stadio di malattia Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati PegIFN+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF Referenze Prati GM et al, J Hepatol Lawitz E., Zeuzem S., Prati GM et al, J Hepatol Lawitz E., Zeuzem S., Jacobson IM., Jacobson IM., Zeuzem S., Lawitz E., Jacobson IM., Jacobson IM., Zeuzem S., Lawitz E., Nei pazienti già trattati con terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Indipendentemente dal grado di fibrosi, questa categoria di pazienti presenta indicazione a ritrattamento con SOF. I dati attualmente disponibili, su numeri di pazienti limitati, sembrerebbero dimostrare un beneficio in termini di SVR se il trattamento con SOF+RBV viene prolungato per 16 settimane (SVR 61-63%) o 24 settimane ma

12 12 solo per i pazienti non cirrotici (SVR 87% non cirrotico vs 60% nel cirrotico), mentre i dati disponibili relativi ad una triplice con PegINF+RBV+SOF sono ancora più limitati. Per quanto riguarda SOF in combinazione con RBV senza PegIFN, esiste solo un piccolo studio su 12 pazienti cirrotici e 12 non cirrotici che hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane di SOF/RBV con un tasso di SVR dell 83% in entrambi i gruppi. Da questo studio preliminare sembrerebbe quindi esserci un vantaggio ad utilizzare in questa tipologia di pazienti, una triplice con pegifn, RBV e SOF per 12 settimane.

13 13 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 4 Nei pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 4 naïve, rimane indicata la duplice terapia con PegIFN e RBV per 48 settimane. Per quanto riguarda l uso del SOF, nel genotipo 4 i dati sono ancora molto limitati, ma ne indicherebbero un netto vantaggio in termini di SVR rispetto alla duplice con PegIFN e RBV, che andrebbe quindi riservata ai pazienti con predittori positivi di risposta virologica. PegIFN e RBV + SOF per 12 settimane ha dimostrato ottimi tassi di SVR in una popolazione mista di pazienti con e senza cirrosi. Nel paziente non cirrotico SOF+RBV per 12 o 24 settimane ha mostrato tassi di SVR sovrapponibili (91 vs 100%), ma il numero di pazienti trattati risulta troppo piccolo (11 pazienti); nel paziente cirrotico, esiste solo un piccolo studio su 6 pazienti con risultati simili (100%) ma prolungando il trattamento a 24 settimane. Per quanto riguarda i pazienti con pregresso fallimento alla terapia antivirale l indicazione è di trattare con SOF e RBV per 24 settimane sia i pazienti con epatite cronica, sia i pazienti con cirrosi. Non vi sono dati in merito ad una eventuale triplice terapia con PegIFN, RBV e SOF in questa tipologia di pazienti. Risposta al trattamento precedente Naive Experienced Stadio di malattia Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Tutti PegIFN+RBV Tutti PegIFN+RBV+SOF Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV Referenze De Nicola, Hepatology 2012 Lawitz E., Ruane PJ., Ruane PJ., Ruane PJ., Ruane PJ., Ruane PJ., Ruane PJ., Ruane PJ., Ruane PJ., Non vi è indicazione nei pazienti con infezione da HCV genotipo 4 all utilizzo degli inibitori delle proteasi di prima generazione, TVR e BOC.

14 14 TERAPIA DEL PAZIENTE CON COINFEZIONE DA HIV I pazienti con coinfezioni HIV-HCV rientrano tra le categorie di pazienti che hanno il maggior rischio di progressione di malattia epatica verso lo scompenso clinico. Il trattamento dell infezione da HCV è limitato da una scarsa risposta alla duplice terapia con PegIFN e RBV, con un tasso di SVR pari a circa 15-29% dei coinfetti HIV/HCV genotipo 1. Nel corso dello scorso anno sono, stati presentati i dati di studi condotti con triplice terapia, su pazienti con coinfezione HIV/HCV genotipo 1. In uno studio con BOC, 99 pazienti naive sono stati randomizzati a ricevere PegIFN + RBV per 4 settimane (lead-in), seguite da triplice con BOC (800 mg/die) o placebo per 44 settimane. La SVR 12 è stata del 62.5% nei trattati con BOC rispetto al 25% del gruppo trattato con duplice terapia e placebo. In uno studio con TVR, 62 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 12 settimane di terapia con TVR o placebo in combinazione a PegIFN e RBV, seguite da 36 settimane di duplice terapia. La SVR 12 è stata del 75% nei trattati con TVR rispetto al 45% del gruppo che ha assunto duplice terapia. Regime terapeutico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Genotipo 1 PegIFN+RBV+BOC Genotipo 1 PegIFN+RBV+TVR Genotipo 1 SOF+RBV Genotipo 2 SOF+RBV Genotipo 3 SOF+RBV Genotipo 2 experienced SOF+RBV Genotipo 3 experienced SOF+RBV Referenze Sulkowski MS et al., Lancet Infect Dis Sulkowski MS, et al. AnnInternMed Sulkowski MS, et al. AASLD 2013; Sulkowski MS, et al, CROI 2014 Note F (85%) 54 (84%) F3 4 2 (6%) 6 (9%) Missing 3 (9%) 4 (6%)" Non cirrotico (60) Cirrotico (2) 4% G1 cirrotico 4% G2 cirrotico 14% G3 cirrotico I risultati di entrambi gli studi sembrano confermare un buon profilo di sicurezza della triplice terapia, sebbene sia stata segnalata un aumentata incidenza di anemia sia nei trattati con TVR che con BOC. Nei trattati con TVR è stata inoltre osservata un aumentata incidenza di rush (circa 56%), di entità severa nel 5-7% dei casi, tale da comportare la necessità di sospensione anticipata del farmaco. Tuttavia, esiste la reale preoccupazione circa le possibili interazioni farmacologiche,

15 15 legate alla comune via di metabolizzazione (attraverso il citocromo CYP3A4) con i farmaci antiretrovirali e l aumentato rischio di tossicità. Recentemente è stato presentato uno studio con SOF che ha arruolato 223 pazienti con coinfezione HIV-HCV ottenendo una SVR pari al 76%. Tale studio ha una notevole rilevanza clinica non solo perché la SVR si avvicina a quella dei pazienti monoinfetti ma anche perché la terapia con SOF non limita la scelta dell uso degli antivirali anti HIV in quanto non vi è alcuna significativa interazione tra SOF e la terapia ART. Allo stato attuale, in considerazione dell esiguità dei dati, la terapia del paziente con coinfezione HIV-HCV e genotipo 2,3 o 4 rimane l associazione PegIFN e RBV. L impiego del SOF può essere una razionale alternativa in quei casi in cui l Interferone non può essere impiegato.

16 16 TERAPIA ANTIVIRALE NEI PAZIENTI CON CIRROSI SCOMPENSATA IN LISTA PER TRAPIANTO EPATICO E CON EPATITE RICORRENTE POST TRAPIANTO Pazienti con cirrosi in lista per trapianto epatico La terapia antivirale con l impiego di PegIFN e RBV nei pazienti con cirrosi ed ipertensione portale e/o scompenso clinico è gravata da una scarsa applicabilità a causa di una elevatissima tossicità e da una efficacia trascurabile. Analoghe considerazioni sono applicabili per la triplice terapia con l impiego di BOC e TVR. Per tali motivazioni la progressione rapida della malattia verso la morte è inevitabile nei pazienti che non possono beneficiare del trapianto epatico. Seppure evidenziato in un piccolo numero di pazienti, l associazione di SOF e RBV si è dimostrata una terapia molto ben tollerata dai pazienti con malattia epatica avanzata, in lista per trapianto epatico ed associata ad un elevato tasso di risposta virologica. L ottenimento di una risposta virologica al momento del trapianto epatico si è dimostrato essere un fattore determinante nel ridurre la ricorrenza dell infezione post trapianto. La tabella mostra i risultati ottenuti con l impiego della duplice terapia con peg-ifn + RBV o con la duplice terapia con SOF + RBV nei pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto epatico. Genotipo Regime terapeutico Durata della terapia 1-4, 5, 6 2, 3 PegINF+RBV* PegINF +RBV SOF +RBV PegINF +RBV* PegINF + RBV SOF + RBV *Child A-C CTP 7 ± 1.5 MELD 7 con HCC entro criteri Milano fino al trapianto fino al trapianto fino a 48 sett. o al trapianto fino al trapianto fino al trapianto fino a 48 sett. o al trapianto SVR (%) SVR mantenuta post OLT (%) N pazienti trattati Referenze Carrion et al. J Hepatol Everson et al. Hepatology Curry et al. Hepatology 2013 Carrion et al. J Hepatol Everson et al. Hepatology Curry et al. Hepatology 2013 I pazienti in lista per trapianto epatico rappresentano una delle categorie a maggiore priorità di trattamento con i nuovi farmaci antivirali con schemi senza interferone poiché è maggiore l efficacia terapeutica rispetto ai vecchi regimi terapeutici. Applicando questi schemi di terapia è ragionevole attendersi una riduzione delle ricorrenze di infezione post trapianto e una reversione

17 17 dello scompenso clinico durante il periodo in lista in una quota di pazienti, tale da ridurre la necessità di trapianto. Pazienti con epatite ricorrente post trapianto La progressione clinica dell epatite ricorrente post trapianto è responsabile dello sviluppo di cirrosi nel 30% dei riceventi dopo 5 anni dal trapianto. La presenza di cirrosi nel post trapianto è associata ad una più elevata mortalità in questa categoria di pazienti rispetto alle altre indicazioni trapiantologiche. L ottenimento di una risposta virologica si associa ad una riduzione significativa della mortalità. Questo obiettivo è raggiungibile in circa il 30% dei pazienti con l impiego della terapia basata sulla combinazione di pegifn e RBV e in circa il 40% dei pazienti trattati con la triplice terapia con BOC o TVR. I bassi tassi di risposta sono conseguenti ad una scarsa tollerabilità sia dell interferone che degli inibitori delle proteasi di 1^ generazione. I regimi senza interferone basati sull impiego di SOF e RBV hanno dimostrato una maggiore tollerabilità ed una maggiore efficacia, anche in pazienti con malattia epatica avanzata post trapianto. Stadio di malattia Pre-emptive (10-26 sett. post trapianto) Ricorrenza stabilizzata di malattia (media mesi post trapianto) Ricorrenza stabilizzata di malattia Regime terapeutico Durata della terapia SVR (% ) PegINF + RBV 12 mesi N pazienti trattati PegINF +RBV 6-12 mesi PegINF + RBV+ BOC PegINF + RBV+ TVR 12 mesi mesi PegINF+RBV+SOF* 12 mesi 50 9 SOF+RBV* 12 mesi SOF+RBV** 6 mesi F 2 METAVIR o epatite fibrosante colestatica colestatica *F4 METAVIR o epatite fibrosante colestatica, MELD score mediano 13 **Epatite ricorrente con CTP score 7 e MELD score 17 Referenze Bzowej et al. Liver Transpl 2011, 17: Dumortier et al. J Hepatol 2004, 40(4):669-74, Oton et al. Am J Transplant 2006, 6(10): , Angelico et al. J Hepatol 2007, 46(6): , Carrion et al. Gastroenterology 2007, 132(5): , Picciotto et al. J Hepatol 2007, 6(3):459-65, Hanouneh et al. Liver Transpl 2008, 14(1):53-8 Coilly et al. Journal of Hepatology 2014, 60:78-86 Coilly et al. Journal of Hepatology 2014, 60:78-86 Forns et al. Hepatology, Nov, (58, S1):1084 Forns et al. Hepatology, Nov, (58, S1):1084 Charlton et al. Hepatology, Nov, (58, S1):LB-2

18 18 I pazienti con epatite ricorrente post trapianto rappresentano una della categorie a maggiore urgenza di trattamento con i nuovi regimi terapeutici senza l ausilio dell interferone a causa delle elevatissima mortalità, prevenibile con l ottenimento della risposta virologica associata a questi nuovi regimi terapeutici.

19 19 EFFETTI COLLATERALI IN CORSO DI TERAPIA ANTIVIRALE Nel corso di terapia con PegIFN + RBV + PI (TVR o BOC) gli effetti collaterali più comunemente segnalati sono prurito, rush, anemia, disturbi dell apparato gastrointestinale (nausea e diarrea) e disturbi anorettali (prurito/bruciore anale ed emorroidi). Il counseling prima dell inizio della cura e la gestione precoce di tali effetti collaterali, riducono la probabilità di interruzione del trattamento (che in alcune casistiche, specie nei pazienti cirrotici è superiore al 13%). La probabilità di insorgenza di questi effetti collaterali aumenta nel paziente con cirrosi e/o di età avanzata. Nel paziente cirrotico, particolare attenzione va posta al rischio infettivo e a quello di scompenso funzionale della cirrosi. Pertanto il paziente cirrotico trattato con triplice terapia deve essere sottoposto a più stretta sorveglianza clinica per il pronto riconoscimento degli effetti collaterali e la loro tempestiva gestione. Lo studio CUPIC ha evidenziato come la presenza contemporanea di una conta piastrinica <100000/mm 3 e un valore plasmatico di albumina <3.5 gr/l nei pazienti con cirrosi trattati con triplice terapia (PegIFN + RBV + BOC o TVR) si associ ad una elevatissima probabilità di sviluppo di eventi avversi gravi, tale da sconsigliare questa tipologia di trattamento. Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, la prevalenza degli effetti collaterali della triplice terapia riguardanti lo sviluppo di leuco e piastrinopenia è nettamente superiore rispetto a quanto riscontrato nei pazienti immuno-competenti e rappresenta la causa principale di riduzione del dosaggio dei farmaci o della loro interruzione. Un ulteriore effetto collaterale della triplice terapia in questa tipologia di pazienti è rappresentato dalla profonda interazione sia di BOC che di TVR con gli inibitori della calcineurina utilizzati nella terapia immunosoppressiva post trapianto quali ciclosporina e tacrolimus. In particolare, il TVR è in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche rispettivamente della ciclosporina e del tacrolimus di 4 e 30 volte mentre il BOC le aumenta rispettivamente di 2 e 8 volte. Le manifestazioni cutanee (tipiche ma non esclusive della terapia con TVR), descritte anche nei pazienti trattati con duplice terapia (PegIFN+RBV) mostrano una frequenza (50%) ed una gravità maggiore. Nei casi di eruzioni cutanee progressive o gravi (<3%), si raccomanda l'interruzione del TVR, che una volta sospeso non può più essere re-introdotto. E' importante inoltre riconoscere e fare diagnosi precoce di DRESS e di sindrome di Stevens Johnson, in quanto in tali condizioni tutti i trattamenti devono essere tempestivamente sospesi. Per la gestione di questo effetto collaterale, si rimanda alle Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (2013). L anemia nei pazienti trattati con PegINF + RBV è un effetto collaterale abbastanza frequente che però aumenta in maniera significativa nei pazienti trattati con triplice terapia (PegIFN+RBV+TVR

20 20 o BOC). Nel paziente cirrotico un calo emoglobinico significativo si osserva in una percentuale molto alta di pazienti trattati (>50%) e può essere repentino. Durante il trattamento è necessario pertanto, in tutti i pazienti, un attento e ravvicinato monitoraggio dell emocromo in ragione dell aumentato rischio di anemia severa. Per la gestione di questo effetto collaterale, si rimanda alle Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (2013). La terapia con SOF è risultata ben tollerata negli studi clinici. Gli eventi avversi osservati sono risultati di grado lieve e il numero di interruzioni della terapia imputabili ad essi è stato esiguo. Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza da almeno il 20% dei pazienti trattati con SOF in combinazione con PegIFN e RBV sono: spossatezza, cefalea, nausea, insonnia e anemia, effetti verosimilmente legati più all assunzione di PegIFN e RBV che da imputarsi all uso di SOF. Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato negli studi che prevedevano l associazione con solo SOF e RBV. Gli effetti collaterali sono stati generalmente lievi; sono stati segnalati con maggiore frequenza affaticamento e sintomi gastrointestinali, cefalea, prurito e anemia. Nessun paziente ha sviluppato anemia grave e nessun effetto collaterale ha portato alla sospensione della terapia.

21 21 SELEZIONE DEI PAZIENTI: INIZIO O DIFFERIMENTO DELLA TERAPIA La modesta efficacia della duplice terapia e lo scarso successo clinico degli agenti antivirali diretti di prima generazione in particolare nei pazienti con malattia epatica avanzata, associate alla realistica prospettiva della disponibilità di nuovi antivirali diretti con migliore efficacia e sicurezza hanno portato molti clinici a decidere di rinviare il trattamento antivirale. Il differimento è infatti una scelta logica per pazienti con bassa priorità al trattamento, ossia quelli con malattia lieve o moderata, così come per le persone con malattia avanzata che non hanno altre opzioni di trattamento. Il differimento del trattamento antivirale deve essere una decisione consapevole e condivisa con il paziente, che deve essere correttamente informato e ben consapevole dei benefici ma anche dei rischi associati al rinvio della terapia antivirale. Nel periodo di tempo che intercorre sino alla diponibilità di farmaci con maggiore efficacia si ritiene che alcune categorie di pazienti non debbano essere differiti, ma piuttosto ricevere un trattamento con i regimi basati su PegIFN/RBV ± TVR/BOC: 1) Pazienti con elevate probabilità di guarigione: HCV-1 e 4 con genotipo IL28 CC e/o RVR, bassa carica virale (HCV< UI/ml), pazienti con genotipo 2/3 naive, pazienti HCV-1 relapsers non cirrotici 2) Pazienti con cirrosi epatica compensata o con rapida progressione verso fibrosi avanzata. Pazienti con manifestazione extra-epatiche di HCV, specialmente con crioglobulinemia. 3) Pazienti con manifestazione extra-epatiche di HCV, specialmente con crioglobulinemia.