A I S F ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATO

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1 A I S F ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATO Riconosciuta con D.M. del , G.U. del Iscritta nell Elenco di cui all'art. 1, comma 353, della Legge n. 266, D.P.C.M Iscritta nell'elenco di cui all'art. 14, comma 1, del D.L , n. 35, convertito nella Legge n. 80, D.P.C.M Indicazioni e gestione dei trattamenti anti-hcv nei pazienti con epatite cronica: linee di indirizzo dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) Documento pubblicato on line in data 31 Marzo 2014 Estensori del documento Comitato Coordinatore AISF Francesca Ceccherini Silberstein, Roma Alessia Ciancio, Torino Marco Marzioni (Segretario), Ancona Maria Rendina, Bari Marco Senzolo, Padova Luca Valenti, Milano Commissione Consultiva sui nuovi farmaci per l Epatite C Alessio Aghemo, Milano Davide Bitetto, Bergamo Raffaele Bruno (Coordinatore), Pavia Salvatore Petta, Palermo Per la Commissione Permanente Trapianto Pierluigi Toniutto (Coordinatore), Udine Revisori del documento Alfredo Alberti, Padova Pietro Andreone, Bologna Ferruccio Bonino, Pisa Maurizia Rossana Brunetto, Pisa Savino Bruno, Milano Nicola Caporaso, Napoli Paolo Caraceni, Bologna Massimo Colombo, Milano Antonio Craxì, Palermo Giovanni Battista Gaeta, Napoli Massimo Levrero, Roma Alessandra Mangia, San Giovanni Rotondo Massimo Puoti, Milano Giovanni Raimondo, Messina Mario Rizzetto, Torino Maria Grazia Rumi, Milano Gloria Taliani, Roma Erica Villa, Modena Anna Linda Zignego, Firenze

2 1 INTRODUZIONE Le linee di indirizzo AISF sull utilizzo dei farmaci ad azione antivirale diretta e sulla gestione clinica dei pazienti affetti da epatite C cronica hanno lo scopo di fornire le indicazioni al governo clinico e una guida pratica ai medici che si occupano del trattamento dell epatite C cronica in Italia. I promettenti risultati degli studi riguardanti i farmaci ad azione antivirale diretta hanno indotto molti medici a scegliere un atteggiamento di attesa nel trattare i pazienti nella speranza di garantire agli stessi maggiori tassi di risposta, una più breve durata della terapia e minori effetti collaterali adottando i nuovi schemi terapeutici. Pertanto, il dilemma del clinico consiste nel decidere se trattare un paziente con le attuali terapie o rinviare il trattamento quando questi nuovi regimi terapeutici saranno disponibili. In quest ultimo caso, i medici hanno però l'obbligo di comunicare ai pazienti, oltre ai benefici, anche i rischi correlati al ritardare l inizio della terapia quali una non corretta predizione della progressione della fibrosi, lo sviluppo di comorbidità che potrebbero rendere il trattamento antivirale più complesso. Infine, è opportuno sottolineare che la scelta di posticipare la terapia può mettere a rischio altri soggetti di contrarre il virus, specie se coloro che sono infettati continuano ad avere comportamenti ad alto rischio. Pertanto la decisione di posticipare il trattamento è importante venga condivisa con il paziente, tenendo conto di tutte le variabili cliniche che devono essere valutate nella scelta di una così complessa decisione. Con questo documento quindi l AISF fornisce al clinico una overview dei profili di efficacia delle terapie già disponibili e di quelle che entreranno nella pratica clinica nel prossimo futuro. Analogamente, si descriveranno anche le differenze in termini di sicurezza e di effetti collaterali dei diversi schemi terapeutici. Il documento sarà soggetto ad aggiornamento periodico in relazione alla presenza di novità rilevanti (nuove registrazioni o indicazioni, dati innovativi su efficacia e sicurezza di impatto significativo sulla pratica clinica). Per ciò che riguarda i nuovi farmaci ad azione antivirale diretta, verranno presi in considerazione, di volta in volta, quelli per i quali si prevede un arrivo certo nella pratica clinica, cioè quelli approvati dall agenziaregolatoria Europea (EMA). L approvazione di EMA sancisce infatti la possibilità di distribuzione di un farmaco nei paesi dell Unione Europea. La tempistica e i criteri di prescrivibilità dei farmaci in Italia verranno definite dalle Istituzioni Italiane competenti; il clinico dovrà tenere in considerazione queste variabili nelle sue valutazioni. In questo documento siindividuano alcune situazioni nelle quali, dopo averne discusso adeguatamente con il paziente, è possibile differire il trattamento. Si definiscono anche categorie di pazienti in cui è necessario iniziare il trattamento senza ulteriore attesa, al fine di evitare un eccessivo rischio di progressione ulteriore della malattia epatica.

3 2 Quanto descritto è stato ottenuto dalla revisione delle pubblicazioni scientifiche in extenso o dagli atti dei principali congressi internazionali, come indicato dalle referenze bibliografiche. Nel caso della descrizione della terapia del paziente cirrotico, ci si riferisce unicamente alla fase di compenso della malattia, se non differentemente specificato. Come specificato nel testo, le differenze di efficacia (SVR) non sono il risultato di studi di confronto tra i diversi regimi di trattamento. Il documento non è una revisione estensiva dei protocolli di trattamento e degli schemi terapeutici, ma uno strumento per l orientamento clinico e per la discussione con il paziente. Per l interpretazione dei dati è in ogni caso fondamentale tenere in considerazione la numerosità dei casi trattati. I dati specifici sulle schedule terapeutiche delle terapie già disponibili, i dosaggi e sui fattori che influiscono sulla risposta si rimandano a quanto già descritto in letteratura e ai precedenti documenti dell Associazione.

4 3 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 1 NON TRATTATO PRECEDENTEMENTE Nei pazienti con epatopatia cronica compensata da HCV genotipo 1 mai sottoposti a trattamento antivirale, le combinazioni terapeutiche ad oggi disponibili in Italia, ed in grado di garantire risultati soddisfacenti in termini di risposta virologica sostenuta, comprendono regimi di terapia a base di interferone Peghilato (PegIFN) e Ribavirina (RBV) da soli (in pazienti con elevata probabilità di SVR), o in combinazione con inibitori di prima generazione della proteasi virale NS3/NS4a quali telaprevir (TVR) o boceprevir (BOC). Nel prossimo futuro potrà essere disponibile l inibitore della polimerasi virale NS5B come il sofosbuvir (SOF). Nei pazienti in cui sia controindicato un trattamento a base di interferone potrà essereutile una terapia di combinazione di SOF con RBV. Stadio di malattia Non cirrotico Cirrotico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Referenze PegIFN+RBV Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: PegIFN+RBV* Thompson A, Gastroenterology 2010;139: PegIFN+RBV+BOC 28 o 48 Poordad F, NEJM ;364: Jacobson IM, 24 o 48 PegIFN+RBV+TVR NEJMed 2011;364: PegIFN+RBV+SOF Lawitz E., NEJM 2013; 368: SOF+RBV Osinusi A, JAMA 2013 PegIFN+RBV Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Thompson A, PegIFN+RBV" Gastroenterology 2010;139: PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV * Riferito a pazienti F0-F2 ed applicabile se RVR " Riferito a pazienti F3-F4 ed applicabile se RVR Riferito a pazienti F3-F4 Poordad F, NEJM 2011;364: Jacobson IM, NEJMed 2011 Lawitz E., NEJM 2013; 368: Osinusi A, JAMA 2013 Dai dati riportati in tabella relativi a schedule, efficacia e profilo di sicurezza dei differenti regimi terapeutici, si evince come sia possibile ottenere una SVR in una elevata proporzione di pazienti. Appare inoltre rilevante sottolineare come: a) Nei pazienti non cirrotici tutti i regimi valutati hanno un buon profilo di efficacia e di sicurezza. b) Nei pazienti con cirrosi epatica compensata e senza ipertensione portale, e quindi con una forte indicazione al trattamento, i dati di efficacia e di sicurezza con l utilizzo dei farmaci antivirali ad

5 4 azione diretta e derivanti dagli studi registrativi appaiono discreti ma andrebbero comunque interpretati con cautela in considerazione del piccolo numero di pazienti arruolati. A tale proposito, gli studi di real-life su TVR e BOC, per quanto eseguiti su coorti di pazienti con cirrosi epatica e talvolta con ipertensione portale e/o in classe B di Child, hanno fornito ulteriori dati su efficacia e sicurezza di tali farmaci. Dati simili relativi a strategie terapeutiche a base di PegIFN/RBV e SOF non sono ancora disponibili. c) Il sottotipo virale di HCV, per quanto non influenzi in modo significativo i tassi di risposta a Peg- IFN e RBV, interferisce con la risposta a triplice terapia. Sono infatti riportati tassi di SVR più elevati nei genotipi 1b rispetto agli 1a in trattamenti a base di TVR o BOC, e più elevati nei genotipi 1a rispetto agli 1b in trattamenti a base di SOF. d) i dati relativi al regime IFN free con SOF e RBV vanno interpretati con estrema cautela alla luce del piccolo numero di pazienti finora trattati, e dei tassi di SVR. Questa considerazione vale soprattutto per i pazienti con fibrosi avanzata nei quali il tasso di SVR è del 38% nei 13 pazienti trattati. Pertanto tale regime va considerato solo in pazienti con controindicazioni all IFN ed in cui la terapia antivirale sia fortemente indicata. e) I tassi di SVR riportati per regimi con differenti farmaci non sono fra loro direttamente confrontabili in quanto relativi a studi differenti e non ad un unico studio randomizzato. KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico PegIFN+RBV+SOF si candida come quello con probabilità di SVR elevata ed effetti collaterali e durata del trattamento ridotti rispetto alle terapie ora disponibili. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: I pazienti Genotipo 1 naive con elevata probabilità di guarigione (fibrosi lieve/moderata, IL28 CC, bassa carica virale e RVR) beneficiano di terapia duplice con Peg IFN + RBV I pazienti naive che non raggiungono una RVR, o i pazienti con fibrosi significativa (F2 F3)/cirrosi compensata trovano indicazione a triplice terapia con Peg IFN + RBV+ PI (BOC/TVR) I pazienti con fibrosi F0/F1 possono essere differiti, mantenendo però uno stretto monitoraggio del pazienteper valutare un eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica I dati relativi al regime IFN free con SOF e RBV vanno interpretati con estrema cautela alla luce del piccolo numero di pazienti finora trattati, e dei tassi di SVR osservati nel paziente cirrotico

6 5 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 1 GIÀ TRATTATO IN PRECEDENZA CON PegIFN E RBV I pazienti con fallimento terapeutico a PegIFN e RBV sono un gruppo eterogeneo di pazienti caratterizzati da diversa sensibilità ai regimi terapeutici basati su PegIFN/RBV. Nonostante il fallimento sia stato il risultato finale del trattamento precedente è possibile identificare pazienti con sensibilità al PegIFN e RBV elevata (Relapsers), moderata (PartialResponders) o scarsa (NullResponders). L efficacia della triplice terapia con BOC e TVR è sensibilmente differente in questi gruppi di pazienti con tassi di SVR compresi tra il % nei pazienti relapsers, 44-83% nei pazienti PartialResponders e 10-42% nei pazienti NullResponder. La presenza di cirrosi epatica riduce il tasso di guarigione nei pazienti Partial e Null-responders, mentre nei pazienti relapser la presenza di cirrosi si associa comunque a tassi di guarigione elevati. Risposta al trattamento precedente Relapser PartialResponder NullResponder Stadio di malattia Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Referenze PegIFN+RBV+BOC Bruno S J hepatol 2013; Vierling J Hepatolin press PegIFN+RBV+TVR ZeuzemNEJM 2011 Bruno S J Hepatol PegIFN+RBV+BOC ; Vierling J Hepatol in press PegIFN+RBV+TVR ZeuzemNEJM 2011 Bruno S J Hepatol PegIFN+RBV+BOC ; Vierling J Hepatol in press PegIFN+RBV+TVR ZeuzemNEJM 2011 Bruno S J Hepatol PegIFN+RBV+BOC ; Vierling J Hepatol in press PegIFN+RBV+TVR ZeuzemNEJM 2011 PegIFN+RBV+BOC Vierling J Hepatol in press PegIFN+RBV+TVR ZeuzemNEJM 2011 SOF+RBV GaneNEJM 2013 PegIFN+RBV+BOC Vierling J Hepatol in press PegIFN+RBV+TVR ZeuzemNEJM 2011 Non esistono ad oggi dati di efficacia relativi alla triplice terapia PegIFN/RBV e SOF in pazienti con precedente fallimento terapeutico.

7 6 Per quanto riguarda SOF in combinazione con RBV senza PegIFN, esiste solo un piccolo studio su 10 pazienti NullResponder a PegIFN/RBV che hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane di SOF/RBV con un tasso di SVR del 10%. Nei pazienti già trattati in precedenza con terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. KeyPoints: Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. I pazienti Relapser a terapia di combinazione con Peg IFN + RBV, beneficiano di terapia con PegIFN + RBV+ PI (BOC/TVR), qualunque sia il grado di fibrosi, così come i pazienti partialresponder con fibrosi F2 F4 Nei pazienti null responder (F0 F4), l indicazione a triplice terapia con PegIFN+RBV+PI (BOC/TVR) deve essere valutata caso per caso, visti i tassi di SVR bassi e, nel paziente cirrotico, in considerazione del bilancio rischio/beneficio sfavorevole Non esistono ad oggi dati di efficacia relativi alla triplice terapia PegIFN/RBV e SOF in pazienti con precedente fallimento terapeutico; per i regimi IFN free con SOF+RBV esiste un solo studio con una casistica limitata

8 7 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 2 I pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 2 naive alla terapia antivirale sono i candidati nei quali si ottengono i migliori tassi di SVR. In questi pazienti rimane indicata la duplice terapia con PegIFN e RBV per 24 settimane con la quale si ottengono ottimi tassi di risposta (vedi tabella). Inoltre in pazienti giovani senza predittori negativi di risposta, quali la fibrosi avanzata, e che ottengano una RVR è possibile abbreviare la terapia a settimane. La disponibilità del SOF permetterà di trattare questi pazienti con una schedula senza interferone, che prevede l associazione del SOF alla RBV per 12 settimane, con tassi di SVR molto elevati. I pazienti experienced presentano indicazione a trattamento con SOF in associazione a RBV. Per i pazienti con epatite cronica in assenza di cirrosi è prevista una schedula di 12 o 16 settimane. I dati attualmente disponibili non permettono di stabilire se il trattamento per 16 settimane sia significativamente migliore di 12 settimane, mentre i dati disponibili relativi ad una triplice con PegINF, RBV e SOF sono ancora più limitati. La scelta quindi di prolungare il trattamento a 16 settimane o di associare il PegIFN dovrà essere fatta caso per caso. Risposta al trattamento precedente Naive Experienced Stadio di malattia Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Tutti PegIFN+RBV Non cirrotico SOF+RBV Cirrotico SOF+RBV Non cirrotico Cirrotico SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF Referenze Prati GM et al, J Hepatol Lawitz E., NEJM 2013 Lawitz E., NEJM 2013 Jacobson IM, NEJM 2013 Zeuzem S., Jacobson IM, NEJM 2013 Lawitz E, Jacobson IM, NEJM 2013 Zeuzem S., Jacobson IM, NEJM 2013 Lawitz E, Per quanto riguarda i pazienti con precedente fallimento terapeutico e cirrosi i dati sono ancora limitati e relativi solo a poche decine di casi. Tuttavia in questa tipologia di pazienti potrebbe esservi un vantaggio ad utilizzare una triplice terapia con PegIFN, RBV e SOF per 12 settimane,

9 8 nonostante non vi siano dati che abbiano valutato l efficacia di questo schema rispetto alla duplice combinazione SOF e RIBA. Nei pazienti già trattati in precedenza a terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con la più elevata probabilità di SVR. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: I pazienti Genotipo 2 naive con fibrosi significativa (F2 F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia duplice con PegIFN + RBV I pazienti naivecon fibrosi F0/F1 possono essere differiti, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.

10 9 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 3 Nei pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 3 naive non cirrotici, rimane indicata la duplice terapia con PegIFN e RBV per 24 settimane con la quale si ottengono ottimi tassi di risposta. Per quanto riguarda invece l utilizzo di SOF in combinazione con RBV senza PegIFN in questa categoria di pazienti, 12 settimane di SOF/RBV hanno dimostrato un tasso di SVR inferiore (61%). Prolungare la terapia con SOF+RBV a 24 settimane, garantisce tassi di risposta fino al 94%. Nel paziente cirrotico naive, la duplice terapia con PegIFN e RBV, mostra tassi di risposta molto limitati (33%). Tassi di risposta più elevati si osservano invece con SOF+RBV per 24 settimane (92%), ma il numero di pazienti trattati nello studio risulta molto limitato (13 pazienti). Risposta al trattamento precedente Naive Experienced Stadio di malattia Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati PegIFN+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV PegIFN+RBV+SOF Referenze Prati GM et al, J Hepatol Lawitz E., NEJM 2013 Zeuzem S., Prati GM et al, J Hepatol Lawitz E., NEJM 2013 Zeuzem S., Jacobson IM., NEJM 2013 Jacobson IM., NEJM 2013 Zeuzem S., Lawitz E., Jacobson IM., NEJM 2013 Jacobson IM., NEJM 2013 Zeuzem S., Lawitz E., Nei pazienti già trattati con terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Indipendentemente dal grado di fibrosi, questa categoria di pazienti presenta indicazione a ritrattamento con SOF. I dati attualmente disponibili, su un numero limitato di pazienti, sembrerebbero dimostrare un beneficio in termini di SVR se il trattamento con SOF+RBV viene prolungato per 16 settimane (SVR 61-63%) o 24 settimane ma solo per i pazienti non cirrotici (SVR 87% non cirrotico vs 60% nel cirrotico), mentre i dati

11 10 disponibili relativi ad una triplice con PegINF+RBV+SOF sono ancora più limitati. Per quanto riguarda SOF in combinazione con RBV senza PegIFN, esiste solo un piccolo studio su 12 pazienti cirrotici e 12 non cirrotici che hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane di SOF/RBV con un tasso di SVR dell 83% in entrambi i gruppi. Da questo studio preliminare sembrerebbe quindi esserci un vantaggio ad utilizzare una triplice con PegIFN, RBV e SOF per 12 settimane in questa tipologia di pazienti. KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con la più elevata probabilità di SVR, a parità di durata del trattamento (24 settimane). In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: I pazienti Genotipo 3 naive con fibrosi significativa (F2 F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia duplice con Peg IFN + RBV I pazienti naivecon fibrosi F0/F1 possono essere differiti, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Dai dati preliminari, il paziente cirrotico experienced trova indicazione a ritrattamento con PegIFN+RBV+SOF per 12 settimane

12 11 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 4 Nei pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 4 naïve, rimane indicata la duplice terapia con PegIFN e RBV per 48 settimane, soprattutto in quelli con predittori positivi di risposta. Per quanto riguarda l uso del SOF, nel genotipo 4 i dati sono ancora molto limitati, ma indicherebbero un netto vantaggio in termini di SVR rispetto alla duplice con PegIFN e RBV. La combinazione PegIFN e RBV + SOF per 12 settimane ha dimostrato ottimi tassi di SVR in una popolazione mista di pazienti con e senza cirrosi. Nel paziente non cirrotico SOF+RBV per 12 o 24 settimane ha mostrato tassi di SVR sovrapponibili (91 vs 100%), ma il numero di pazienti trattati risulta troppo piccolo (11 pazienti) per consentire valutazioni conclusive; nel paziente cirrotico, esiste solo un piccolo studio su 6 pazienti trattati per 24 settimane con risultati simili (100%). Per quanto riguarda i pazienti con pregresso fallimento alla terapia antivirale l indicazione è di trattare con SOF e RBV per 24 settimane sia i pazienti con epatite cronica, sia i pazienti con cirrosi. Non vi sono dati in merito ad una eventuale triplice terapia con PegIFN, RBV e SOF in questa tipologia di pazienti. Risposta al trattamento precedente Naive Experienced Stadio di malattia Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati Tutti PegIFN+RBV Tutti PegIFN+RBV+SOF Non cirrotico Cirrotico Non cirrotico Cirrotico SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV Referenze De Nicola, Hepatology 2012 Lawitz E., NEJM 2013 RuanePJ., RuanePJ., RuanePJ., RuanePJ., RuanePJ., RuanePJ., RuanePJ., RuanePJ., Non vi è indicazione nei pazienti con infezione da HCV genotipo 4 all utilizzo degli inibitori delle proteasi di prima generazione, TVR e BOC.

13 12 KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico SOF+RBV con o senza Peg IFN si candida come quello con probabilità di SVR elevata. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: I pazienti Genotipo 4 naive con fibrosi significativa (F2 F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia duplice con Peg IFN + RBV I pazienti con fibrosi F0/F1 possono essere differiti, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.

14 13 TERAPIA DEL PAZIENTE CON COINFEZIONE DA HIV I pazienti con coinfezioni HIV-HCV rientrano tra le categorie di pazienti che hanno il maggior rischio di progressione di malattia epatica verso lo scompenso clinico. Il trattamento dell infezione da HCV è limitato da una scarsa risposta alla duplice terapia con PegIFN e RBV, con un tasso di SVR pari a circa 15-29% dei coinfetti HIV/HCV genotipo 1. Nel corso dello scorso anno sono stati presentati i dati di studi condotti con triplice terapia, su pazienti con coinfezione HIV/HCV genotipo 1. In uno studio con BOC, 99 pazienti naive sono stati randomizzati a ricevere PegIFN + RBV per 4 settimane (lead-in), seguite da triplice con BOC (800 mg/die) o placebo per 44 settimane. La SVR 12 è stata del 62.5% nei trattati con BOC rispetto al 25% del gruppo trattato con duplice terapia e placebo. In uno studio con TVR, 62 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 12 settimane di terapia con TVR o placebo in combinazione apegifn e RBV, seguite da 36 settimane di duplice terapia. La SVR 12 è stata del 75% nei trattati con TVR rispetto al 45% del gruppo che ha assunto duplice terapia. In due studi indipendenti francesi sono stati trattati con TVR e BOC rispettivamente 69 e 64 pazienti ottenendo percentuali di SVR pari a 80 e 53%. Lo studio prevedeva una fase di lead in con PegIFN e RBV per 4 settimane per entrambi i farmaci ed una fase di consolidamento di 24 ulteriori settimane co PegIFN e RBV (per un totale quindi di 72 settimane) per coloro i quali avevano presentato una viremia HCV dosabile alla quarta settimana di triplice terapia (ottava dello studio). Nello studio che ha impiegato il BOC 32 pazienti assumevano atazanavir in combinazione con ritonavir in questi soggetti la risposta sostenuta è stata del 43%; 27 soggetti avevano una terapia antiretrovirale in cui era compreso il Raltegravir ed in questi la risposta è stata del 71%. Un piccolo studio pilota condotto con PegIFN + RBV + SOF somministrati per 12 settimane in 19 pazienti genotipo 1 naives ha identificato una risposta nell 89% sovrapponibile a quella riportata nei pazienti senza confezione da HIV arruolati nello studio registrativo.

15 14 Regime terapeutico Genotipo 1naive Regime terapeutico Durata della terapia (settimane) SVR (%) N pazienti trattati PegIFN+RBV+BOC Referenze Sulkowski MS et al., Lancet Infect Dis Note F (85%) 54 (84%) F3 4 2 (6%) 6 (9%) Missing 3 (9%) 4 (6%)" Genotipo 1naive Genotipo 1 Relapser Genotipo 1 Non responder Genotipo 1 Relapser Genotipo 1 Non responder Genotipo 1 naive Genotipo 1 naive Genotipo 2 naive Genotipo 3 naive Genotipo 2 experienced Genotipo 3 Experienced PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+TVR PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+SOF SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV Sulkowski MS, et al. AnnInternMed Cotte L et al CROI 2014 Izopet Martin I et al. CROI 2014 Rodriguez Torres M et al IDSA week 2013 Sulkowski MS, et al. AASLD 2013; Sulkowski MS, et al, CROI 2014 Non cirrotico (60) Cirrotico (2) F3-F4 39% NullResponders 50% dei non responders F3-F4 40% NullResponders 48% dei non responders Non riportata stadiazione 4% G1 cirrotico 4% G2 cirrotico 14% G3 cirrotico I risultati di entrambi gli studi sembrano confermare un buon profilo di sicurezza della triplice terapia, sebbene sia stata segnalata un aumentata incidenza di effetti collaterali sia nei trattati con TVR che con BOC rispetto ai trattati con duplice terapia (PegIFN+RBV). Nei trattati con TVR è stata inoltre osservata un aumentata incidenza di rash (circa 56%), di entità severa nel 5-7% dei casi, tale da comportare la necessità di sospensione anticipata del farmaco. Tuttavia, esiste una reale preoccupazione per le possibili interazioni farmacologiche con i farmaci antiretrovirali, legate alla comune via di metabolizzazione (attraverso il citocromo CYP3A4) e per l aumentato rischio di tossicità. Recentemente è stato presentato uno studio che ha impiegato SOF+RBV e che ha arruolato 223 pazienti con coinfezione HIV-HCV ottenendo una SVR pari al 76%. Tale studio ha una notevole rilevanza clinica non solo perché la SVR si avvicina a quella dei pazienti monoinfetti ma anche perché non esiste alcuna significativa interazione tra SOF e gli antivirali anti HIV e quindi l uso di SOF non ne limita la scelta.

16 15 KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico SOF+RBV si candida come quello con probabilità di SVR elevata. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: La presenza di confezione da HIV non cambia le indicazioni al trattamento anti HCV fornite per i pazienti monoinfetti in qualunque stadio di malattia ed in fase pre e post trapianto Nei pazienti Genotipo 2,3 o 4 con fibrosi significativa (F2 F3)/cirrosi compensata trovano indicazione a terapia duplice con Peg IFN + RBV I pazienti Genotipo 1 naive, relapsers e partial/nullresponders a precenti trattamenti con terapia duplice e con fibrosi significativa (F2 F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia triplice con Peg IFN+RBV+PI(BOC/TVR) I pazienti con fibrosi F0/F1 possono essere differiti, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.

17 16 TERAPIA ANTIVIRALE NEI PAZIENTI CON CIRROSI SCOMPENSATA IN LISTA PER TRAPIANTO DI FEGATO La terapia antivirale con l impiego di PegIFN e RBV nei pazienti con cirrosi ed ipertensione portale e/o scompenso clinico è gravata da una scarsa applicabilità a causa di una elevatissima tossicità e da una efficacia trascurabile. Analoghe considerazioni sono applicabili per la triplice terapia con l impiego di BOC e TVR. Per tali motivazioni la progressione rapida della malattia verso la morte è inevitabile nei pazienti che non possono beneficiare del trapianto epatico. Seppure utilizzata in un piccolo numero di pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto di fegato, l associazione di SOF e RBV si è dimostrata una terapia molto ben tollerata ed associata ad un elevato tasso di risposta virologica. Il conseguimento di una risposta virologica al momento del trapianto epatico si è dimostrato un fattore determinante nel ridurre la ricorrenza dell infezione post trapianto. La tabella mostra i risultati ottenuti con l impiego della duplice terapia con Peg-IFN + RBV o con la duplice terapia con SOF + RBV nei pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto epatico. Regime terapeutico 1-4, 5, 6 2, 3 Regime terapeutico PegINF+RBV* PegINF+RBV SOF+RBV PegINF+RBV* PegINF+RBV SOF+RBV ** HCV-RNA negativo al momento del trapianto (%) *Child A-C CTP 7 ± 1.5 MELD 7 con HCC entro criteri Milano Durata della terapia fino al trapianto fino al trapianto fino a 48sett. o al trapianto fino al trapianto fino al trapianto fino a 48sett. o al trapianto SVR** (%) SVR mantenuta post OLT (%) N pazienti trattati Referenze Carrion et al. J Hepatol Everson et al. Hepatology Curry et al. Hepatology 2013 Carrion et al. J Hepatol Everson et al. Hepatology Curry et al. Hepatology 2013 I pazienti in lista per trapianto epatico rappresentano una categoria a maggiore priorità di trattamento con i nuovi farmaci antivirali senza interferone che sembrano garantire unamigliore efficacia terapeutica rispetto ai precedenti regimi terapeutici. Applicando questi schemi di terapia è ragionevole attendersi una riduzione delle ricorrenze di infezione post trapianto. In una quota di pazienti potrebbe verificarsianche la reversione dello scompenso clinico durante il periodo in lista, tale da ridurre la necessità di trapianto.

18 17 KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico SOF+RBV si candida come quello con probabilità di SVR elevata. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: I pazienti con cirrosi scompensata nonostante l urgenza di cura molto elevata non hanno l indicazione al trattamento con Peg IFN + RBV+ PI (BOC/TVR), vista l elevata probabilità di sviluppare eventi avversi severi. Tuttavia in questa categoria di pazienti non vi sono dati circa l efficacia di SOF+RBV Nei pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto di fegato, indipendentemente dal genotipo virale, l associazione di SOF e RBV si è dimostrata una terapia molto ben tollerata ed associata ad un elevato tasso di risposta virologica in studi con casistica ancora limitata.

19 18 TERAPIA ANTIVIRALE NEI PAZIENTI CON RECIDIVA DI EPATITE C POST TRAPIANTO DI FEGATO La progressione clinica dell epatite ricorrente post trapianto è responsabile dello sviluppo di cirrosi nel 30% dei riceventi dopo 5 anni dal trapianto. La presenza di cirrosi nel post trapianto è associata ad una più elevata mortalità in questa categoria di pazienti rispetto alle altre indicazioni trapiantologiche. L ottenimento di una risposta virologica si associa ad una riduzione significativa della mortalità. Questo obiettivo è raggiungibile in circa il 30% dei pazienti con l impiego della terapia basata sulla combinazione di PegIFN e RBV e in circa il 40% dei pazienti trattati con la triplice terapia con BOC o TVR. I bassi tassi di risposta sono conseguenti ad una scarsa tollerabilità sia dell interferone che soprattutto degli inibitori delle proteasi di 1^ generazione. I regimi senza interferone basati sull impiego di SOF e RBV hanno dimostrato una maggiore tollerabilità ed una maggiore efficacia, anche in pazienti con malattia epatica avanzata post trapianto. Stadio di malattia Pre-emptive (10-26 sett. post trapianto) Ricorrenza stabilizzata di malattia (media mesi post trapianto) Ricorrenza stabilizzata di malattia Regime terapeutico Durata della terapia SVR (%) PegINF + RBV 12 mesi N pazienti trattati PegINF +RBV 6-12 mesi PegINF+RBV+BOC 12 mesi PegINF+RBV+TVR 12 mesi PegINF+RBV+SOF* 12 mesi 56 9 SOF+RBV* 12 mesi SOF+RBV** 6 mesi F 2METAVIR o epatite fibrosantecolestatica *F4METAVIR o epatite fibrosante colestatica, MELD score mediano 13 **Epatite ricorrente con CTP score 7 e MELD score 17 Referenze Bzowej et al. LiverTranspl 2011, 17: Dumortier et al. J Hepatol 2004, 40(4):669-74, Oton et al. Am J Transplant 2006, 6(10): , Angelico et al. J Hepatol 2007, 46(6): , Carrion et al. Gastroenterology 2007, 132(5): , Picciotto et al. J Hepatol 2007, 6(3):459-65, Hanouneh et al. LiverTranspl 2008, 14(1):53-8 Coilly et al. Journal of Hepatology 2014, 60:78-86 Coilly et al. Journal of Hepatology 2014, 60:78-86 Forns et al. Hepatology, Nov, (58, S1):1084 Forns et al. Hepatology, Nov, (58, S1):1084 Charlton et al. Hepatology, Nov, (58, S1):LB-2 I pazienti con epatite ricorrente post trapianto rappresentano una della categorie a maggiore urgenza di trattamento senza interferone, a causa della elevatissima mortalità che si può prevenire

20 19 conseguendo la risposta virologica mediante i nuovi regimi terapeutici. Tra questi, l EMA in una recente nota, ha consigliato fortemente l associazione tra Sofosbuvir e Ledipasvir, già in fase avanzata di studio. KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con la più elevata probabilità di SVR. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che: I pazienti Genotipo 1 con epatite ricorrente con severità F2e malattia compensata trovano indicazione a triplice terapia con Peg IFN + RBV+ PI (BOC/TVR), mentre nei pazienti Genotipo 2,3 o 4 con identico grado di fibrosi l indicazione è terapia con Peg IFN + RBV I pazienti con fibrosi F0 1possono essere differiti, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica

21 20 EFFETTI COLLATERALI IN CORSO DI TERAPIA ANTIVIRALE Nel corso di terapia con PegIFN + RBV + PI (TVR o BOC) gli effetti collaterali più comunemente segnalati sono prurito, rush, anemia, disturbi dell apparato gastrointestinale (nausea e diarrea) e disturbi anorettali (prurito/bruciore anale ed emorroidi). Il counseling prima dell inizio della cura e la gestione precoce di tali effetti collaterali, riducono la probabilità di interruzione del trattamento (che in alcune casistiche, specie nei pazienti cirrotici è superiore al 13%). La probabilità di insorgenza di questi effetti collaterali aumenta nel paziente con cirrosi e/o di età avanzata. Nel paziente cirrotico, particolare attenzione va posta al rischio infettivologico e a quello di scompenso funzionale della cirrosi. Pertanto il paziente cirrotico trattato con triplice terapia deve essere sottoposto a più stretta sorveglianza clinica per il pronto riconoscimento degli effetti collaterali e la loro tempestiva gestione ed in stretta collaborazione con un Centro Trapianti. Lo studio CUPIC ha evidenziato come la presenza contemporanea di una conta piastrinica <100000/mm 3 e un valore plasmatico di albumina <3.5 gr/l nei pazienti con cirrosi trattati con triplice terapia (PegIFN + RBV + BOC o TVR) si associ ad una elevatissima probabilità di sviluppo di eventi avversi gravi (ed una riduzione di efficacia), tali da sconsigliare questa tipologia di trattamento. Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, la prevalenza di leuco e piastrinopenia è nettamente superiore rispetto a quanto riscontrato nei pazienti immuno-competenti e rappresenta la causa principale di riduzione del dosaggio dei farmaci o della loro interruzione. Un ulteriore effetto collaterale della triplice terapia in questa tipologia di pazienti è rappresentato dalla profonda interazione sia di BOC che di TVR con gli inibitori della calcineurina utilizzati nella terapia immunosoppressiva post trapianto quali ciclosporina e tacrolimus. In particolare, il TVR è in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche rispettivamente della ciclosporina e del tacrolimus di 4 e 30 volte mentre il BOC le aumenta rispettivamente di 2 e 8 volte. Le manifestazioni cutanee (tipiche ma non esclusive della terapia con TVR), descritte anche nei pazienti trattati con duplice terapia (PegIFN+RBV) mostrano una frequenza (50%) ed una gravità maggiore. Nei casi di eruzioni cutanee progressive o gravi (<3%), si raccomanda l'interruzione del TVR, che una volta sospeso non può più essere re-introdotto. E' importante inoltre riconoscere e fare diagnosi precoce di DRESS e di sindrome di Stevens Johnson, in quanto in tali condizioni tutti i trattamenti devono essere tempestivamente sospesi. Per la gestione di questo effetto collaterale, si rimanda alle Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (2013). L anemia nei pazienti trattati con PegINF + RBV è un effetto collaterale abbastanza frequente che però aumenta in maniera significativa nei pazienti trattati con triplice terapia

22 21 (PegIFN+RBV+TVRoBOC). Nel paziente cirrotico un calo emoglobinico significativo si osserva in una percentuale molto alta di soggetti (>50%) e può essere repentino. Durante il trattamento è necessario pertanto, in tutti i pazienti, un attento e ravvicinato monitoraggio dell emocromo in ragione dell aumentato rischio di anemia severa. Per la gestione di questo effetto collaterale, si rimanda alle Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (2013). Contrariamente a quanto si osserva nel corso delle terapia con gliagenti ad azione antivirale diretta di I generazione, la terapia con Sofosbuvir ha dimostrato, oltre a importanti tassi di efficacia, un profilo di sicurezza e tollerabilità molto elevati, specie negli schemi di terapia IFN-free, dove gli effetti collaterali segnalati sono risultati non significativi in termini di frequenza e di severità. Questo aspetto deve pertanto essere tenuto in considerazione oggi nella discussione con il paziente nella scelta terapeutica (terapia o deferral); l elevato profilo di sicurezza potrà di certo rappresentare un criterio di scelta determinante nel tipo di terapia quando il farmaco sarà disponibile. La terapia con SOFinfatti è risultata ben tollerata negli studi clinici. Gli eventi avversi osservati sono risultati di grado lieve e il numero di interruzioni della terapia imputabili ad essi è stato esiguo. Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza da almeno il 20% dei pazienti trattati con SOF in combinazione con PegIFN e RBV sono: spossatezza, cefalea, nausea, insonnia e anemia, effetti verosimilmente legati all assunzione di PegIFN e RBV più che all uso di SOF. Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato negli studi che prevedevano l associazione con solo SOF e RBV. Gli effetti collaterali sono stati generalmente lievi; sono stati segnalati con maggiore frequenza affaticamento e sintomi gastrointestinali, cefalea, prurito e anemia. Nessun paziente ha sviluppato anemia grave e nessun effetto collaterale ha portato alla sospensione della terapia.

23 22 SELEZIONE DEI PAZIENTI: INIZIO O DIFFERIMENTO DELLA TERAPIA La modesta efficacia della duplice terapia, lo scarso successo clinico degli agenti antivirali diretti di prima generazione - in particolare nei pazienti con malattia epatica avanzata - e la realistica prospettiva della disponibilità di nuovi antivirali diretti con migliore efficacia e sicurezza hanno portato molti clinici a decidere di rinviare il trattamento antivirale. Il differimento può essere una scelta per pazienti con bassa priorità al trattamento, ossia quelli con malattia lieve o moderata, così come per le persone con malattia avanzata che non sono eleggibili ai trattamenti attualmente disponibili. Il differimento del trattamento antivirale deve essere una decisione condivisa con il paziente, che deve essere correttamente informato e ben consapevole dei benefici ma anche dei rischi associati al rinvio della terapia antivirale. Nel periodo di tempo che intercorre sino alla disponibilità di farmaci con maggiore efficacia si ritiene che alcune categorie di pazienti non debbano essere differiti, ma piuttosto ricevere un trattamento con i regimi basati su PegIFN/RBV ± TVR/BOC: 1. Pazienti con elevate probabilità di guarigione: pazienti naivecon genotipo 1 e 4, con genotipo IL28 CC e/o RVR, bassa carica virale (HCV< UI/ml); pazienti con genotipo 2/3 naive con segni di malattia; pazienti genotipo 1 relapsers non cirrotici. 2. Pazienti naivecon cirrosi epatica compensata senza segni diretti e indiretti di ipertensione portale (con valori di piastrine > /mm 3 e livelli sierici di albumina >35 gr/l) solo in centri con epatologi specializzati nella terapia antivirale di pazienti con malattia epatica avanzata e/o con epatologi esperti nell ambito del trapianto di fegato 3. Riceventi naive con epatite ricorrente post trapianto epatico con severità F2 soprattutto se verificatasi entro il primo anno post trapianto, solo in centri con epatologi esperti nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e in ogni caso in stretta collaborazione con l epatologo di riferimento del centro trapianti 4. Pazienti naivecon manifestazione extra-epatiche di HCV, specialmente con sindrome crioglobulinemica sintomatica

24 23 Conflict of Interest Statement Esempi: Advisory boards, consulting fees, research grants, speakers bureau, economical support for meeting organization; ND: non disponibile; Estensore/Revisore Francesca Ceccherini Silberstein Alessia Ciancio Aziende Farmaceutiche/ Diagnostiche 1-Abbott, 2-Bristol Myers Squibb, 3-Gilead Sciences, 4-Janssen Cilag, 5-MSD, 6-ViiV, 7-Roche 1-Roche, 2-MSD, 3-Bristol Myers Squibb, 4-Gilead Sciences, 5-Janssen Cilag, 6-AbbVie Relazione Advisory boards: 6 Consulting fees: 3,5,6 Research grants: 5,7 Speakers bureau/lectures: 1,2,3,4,5,6,7 Economical support for meeting organization: 1,5,6 Advisory board: 4, 6 Speakers bureau: 1,2,3,4,5,6 Marco Marzioni Nessuna Nessuna Maria Rendina Marco Senzolo 1-Roche, 2-MSD, 3-Bristol Myers Squibb, 4-Gilead Sciences, 5-Biotest Italia, 6-Kedrion, 7-Grifols Italia Novartis, Astellas, Biotest, Alexion Advisory board: 1, 2, 6 Speakers bureau: 1,2,3,4,5,6,7 Consulting fees: 6,7 Economical support in meeting organization Luca Valenti Nessuna Nessuna Alessio Aghemo AbbVie, GileadSciences, Janssen Cilag AbbVie, GileadSciences, MSD, Janssen Cilag Advisory Board Speaker Bureau Davide Bitetto Nessuna Nessuna Raffaele Bruno AbbVie, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Roche He acted as an advisor and/or lecturer Salvatore Petta AbbVie, Janssen Cilag, MSD Advisory boards, consulting fees Pierluigi Toniutto Alfredo Alberti Pietro Andreone Ferruccio Bonino Maurizia Rossana Brunetto Novartis Farma AbbVie, Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Novartis Farma, Roche AbbVie, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD, Novartis Farma, Janssen Cilag, Roche Janssen Cilag Roche AbbVie Gilead Sciences MSD Bristol Myers Squibb Boehringer Ingelheim Abbott, AbbVie, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Roche Abbott, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Novartis Farma, Roche Research grant Speakers Bureau Advisory board, speakers bureau, research grants, support for sponsored meetings Advisory board, speakers bureau Advisory board, speakers bureau Advisory board Advisory board, speakers bureau Advisory board, speakers bureau Consulting fee, speakers bureau Advisory board Advisory boards, speakers bureau and economical support for meeting organization Speakers' Bureau

25 24 Estensore/Revisore Savino Bruno Nicola Caporaso Aziende Farmaceutiche/ Diagnostiche AbbVie, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD AbbVie, MSD AbbVie, Bayer, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD, Roche AbbVie, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, MSD Gilead Sciences, Roche Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD, Janssen Cilag, Roche Relazione Advisory boards Speakers bureau Economical support for meeting organization Advisory boards Research grants Speaker Paolo Caraceni Nessuna Nessuna Massimo Colombo Antonio Craxì Giovanni Battista Gaeta Massimo Levrero Alessandra Mangia Massimo Puoti Giovanni Raimondo Mario Rizzetto Mariagrazia Rumi MSD, Roche, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences Merck, Roche, Novartis, Bayer, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Tibotec, Vertex, Janssen Cilag, Achillion, Lundbeck, Abbott, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, GenSpera, AbbVie Tibotec, Roche, Novartis Farma, Bayer, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Vertex AbbVie,Achillion, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,Inframed, Janssen Cilag, MSD, Novartis Farma, Roche, Vertex Janssen Cilag, MSD, AbbVie, Gilead Sciences, Bristol Myers Squibb Bristol Myers Squibb Gilead Sciences MSD Janssen Cilag Roche AbbVie, Bristol Myers Squibb Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Roche AbbVie, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Janssen Cilag, MSD, Novartis Farma, Gilead Sciences, Roche AbbVie, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Roche AbbVie, Bristol Myers Squibb, Janssen Cilag, MSD Janssen Cilag, Roche Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD, Roche AbbVie, MSD, Roche Grant and research support Advisory committees Speaking and teaching Advisory boards, consultancy, lecture fees, clinical trials advisor ship and participation over the last two years Speaker and/or Advisor Speaker, Meeting support Advisory, Speaker, Meeting support Speaker, Meeting support Advisory, Speaker, Meeting support Speaker, Meeting support Speaker / Advisory / Research founding Advisory Boards, Docente in corsi per personaleinterno, Grant per ricerca, Speaker in own events Advisory boards/speaker bureau Advisory Board Advisory Board Speaker fees Travel grant

26 25 Estensore/Revisore Gloria Taliani Aziende Farmaceutiche/ Diagnostiche AbbVie, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD, Novartis Farma, Roche Relazione Speaking, Teaching, Advisory Board Erica Villa ND ND Anna Linda Zignego Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, MSD, Roche Economical support for meeting organization, advisory boards, consulting fees, participation to mono-sponsor meetings