Piante Medicinali: Efficacia e Sicurezza

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1 Piante Medicinali: Efficacia e Sicurezza Dott.ssa Eugenia Gallo Servizio di Farmacovigilanza della Regione Toscana Area Vasta Centro Firenze Arezzo

2 RICORSO ALLA FITOTERAPIA Italia 4,8 % Toscana 5,6 % Fonte: Istituto Superiore di Sanità Fonte: ISS/ISTAT 27 Condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari

3 Caratteristiche degli utilizzatori di prodotti naturali I maggiori utilizzatori sono le donne elevate condizioni sociali elevato titolo di studio L area geografica(centro-nord) uso motivato da problemi transitori di natura lieve. A livello individuale tendenza culturale associata a stili di vita e comportamenti salutari.

4 PERCHÉ IL FITOTERAPICO? Prodotti ritenuti meno tossici Come alternativa alla medicina convenzionale: per gli effetti avversi di terapie croniche perché allergici al farmaco Come complemento di altre terapie Disponibilità sul mercato Fascino della pubblicità Bisogno umano di sentirsi confortato dal contatto con la natura

5 Disturbi della menopausa Patologia reumatica (artrite reumatoide, artrosi, ) Sindromi ansioso-depressive Allergie apparato respiratorio Ipertensione arteriosa Colon irritabile Dermatiti (atopica, seborroica) Cefalea Ipercolesterolemia PER QUALI PROBLEMI? Altri: epatite, insonnia, coliti infiammatorie, infez. resp., uro-gen.,bronchite cr, acne, emorroidi, psoriasi, dist.mestruali... >> PAZIENTI ONCOLOGICI

6 Pianta officinale Cosmetici Omeopatici Coloranti Liquori... Farmaci emisintesi Alimenti Specialità Med SOP Medicinali officinali Integratori Prodotti erboristici * Medicinali Vegetali tradizionali Specialità Medicinali Medicinali magistrali Direttiva 24/24/CE GU UE * F. Firenzuoli. Ann. Ist. Sup. Sanità, 25

7 Pianta medicinale contenitore di sostanze chimiche Flavonoidi Tannini Saponine Alcaloidi Polisaccaridi Terpeni Fenoli Resine Mucillagini Vitamine Minerali Acqua

8 PIANTA MEDICINALE (a Atropina

9 PIANTA MEDICINALE (b Acido acetil-salicilico

10 PIANTA MEDICINALE (c FITOTERAPICI Fitocomplesso di Centella asiatica Infuso Polvere Tintura Frazione dei triterpeni

11 OPPIO Tintura di oppio morfina Codeina tebaina papaverina eroina difenossilato loperamide

12 Droga vegetale Frutti (antociani e flavonoidi) endotelio protettori antiossidanti Foglie (polifenoli) Antinfiammatori Semi (acidi grassi polinsaturi ) antiallergici antiossidanti Gemme (gibberelline e auxine) prive di riscontri scientifici. Ribes Nigrum Il profilo dei costituenti chimici non è uniforme in tutta la pianta. Essi si concentrano in un determinato organo: radice, foglie, seme ecc.

13 Marrubio NOME BOTANICO Marrubium vulgare, Marrubio Lycopus europaeus, Marrubio d acqua Vinca Vinca minor, Pervinca Vinca rosea, sin. Catharanthus roseus, Vinca Ginseng Panax ginseng, G. coreano Withania somnifera, G.indiano Eleuterococcus senticosus, G. siberiano Panax quinquefolius, G. americano Salvia Salvia sclarea Salvia officinalis Salvia divinorum Salvia miltiorrhiza

14 Variabilità dei costituenti Specie botanica Chemiotipo chimici Parte anatomica vegetale (semi, fiori, corteccia, foglia, radice, ) Coltivazione, clima, latitudine Tecnica estrattiva Raccolta, conservazione A b u n d a n c e T i m e - - > A b u n d a n c e p - c y m e n e T I C : E S S E N 1 7. D 9. 1 l i n a l o l p - c y m e n e T I C : E S S E N 1 8. D t h y m o l l i n a l o l T i m e - - >

15 LE FORME DEL PRODOTTO NATURALE Frazioni omologa Tinture madri Estrazione alcolica succhi Co 2 supercritica Droga fresca spremitura Oli essenziali Polvere micronizzata Droga secca distillazione polverizzazione Acque aromatiche alcolati frantumazione Estraz.con solventi Estraz.alcol. polveri tisane Macerati glicerici enoliti oleoliti Tinture estratti Da una stessa droga vegetale è possibile ottenere preparazioni molto diverse tra loro ( bioequivalenza per composizione sia quantitativa che qualitativa(problema

16 Citrus aurantium var. amara Olio essenziali (fiori) antimicrobico (foglie) antiinfiammatorio ( maturo Infuso scorza (frutto tisana digestiva aromatizzante, correttore del sapore Estratto di scorza (frutto immaturo)sinefrina Possibili interazioni con farmaci simpaticomimetici, yohimbina,tiroxina,ecc.

17 Fattori di variabilità delle droghe vegetali

18 ... quindi, sempre : 1. NOME BOTANICO 2. PARTE DELLA PIANTA 3. TIPO DI ESTRATTO

19 EFFETTO SINERGICO AZIONI MOLTEPLICI I VANTAGGI DEL FITOTERAPICO RIDOTTA TOSSICITA MIGLIORE BIODISPONIBILITA

20 1. Minore tossicità Pro-farmaci Salicina Saligenina Acido salicilico

21 2. Maggior biodisponibilità I carotenoidi e i flavonoidi della Rosa Canina amplificano e prolungano l attività antiossidante dell acido ascorbico I flavonoidi della Belladonna favoriscono l assorbimento della atropina

22 3. Molteplici attività Aglio Antiaggregante piastrinico Ipocolesterolemizzante Calcio-antagonista Antiradicali liberi

23 4. Effetto sinergico Interazioni farmacodinamiche positive tra costituenti chimici della pianta,responsabili dell effetto farmacologico ipericina, psuedoipericina flavonoidi iperforina, adiperforina procianidine Attività antidepressiva

24 La fitoterapia è la disciplina medica che consente l uso di piante medicinali e derivati a scopo preventivo e curativo, in relazione ai costituenti chimici presenti. Non segue filosofie o metodologie diagnostiche o terapeutiche diverse da quelle della medicina scientifica. Firenzuoli F., Gori L. Fitoterapia basata sull evidenza Progr. Med. 9, 11, 628, 1999

25 Fitocomplesso La fitoterapia è caratterizzata dall'impiego di fitoterapici ( piante medicinali e derivati) in cui il fitocomplesso (insieme di pricipi attivi estratti dalla pianta) è responsabile dell'azione farmacologica. La peculiarità dell'attività del fitoterapico sta nell'azione di squadra esercitata dalle diverse molecole presenti.

26 RUOLO DELLA FITOTERAPIA Medicina preventiva echinacea purpurea, uncaria tomentosa, astragalus membranaceus Terapia complementare oli essenziali balsamici nelle bronchiti croniche insieme alla terapia specifica Terapia medica specifica boswellia serrata nell asma bronchiale, nell artrite reumatoide, glycine max nelle turbe della menopausa, hypericum perforatum nella depressione

27 Fitoterapia: Non si tratta di una medicina alternativa alla medicina ufficiale, perché, a differenza della tradizione popolare, utilizza le piante secondo le evidenze scientifiche. L'efficacia della terapia con farmaci vegetali può e deve essere dimostrata secondo le regole della medicina (Evidence-Based Medicine).

28 Calapai, 27

29 Osservazione-sperimentazione su gruppi di pazienti (studi epidemiologici).1 Studi non controllati Osservazioni condotte su gruppi di pazienti per valutare l effetto di un trattamento senza il confronto con un gruppo di controllo..2 Studi controllati non randomizzati e/o non in doppio cieco Prevedono l inclusione di un gruppo di controllo non trattato o trattato con farmaco di riferimento per la stessa patologia..3 Studi controllati randomizzati e in doppio cieco (RTC) Sono gli unici che possono definirsi rigorosamente sperimentali.

30 Revisioni sistematiche Rassegne bibliografiche Raccolte bibliografiche sull argomento che analizzano criticamente i risultati dei diversi studi clinici senza avvalersi di tecniche statistiche. Metanalisi Analizza un certo numero di studi clinici sullo stesso argomento applicando metodi statistici; genera un dato conclusivo sull efficacia di un trattamento.

31 I livelli di prova rappresentano il grado di validità degli studi condotti sull argomento. Definiscono la probabilità, desunta dal disegno e dalla conduzione dello studio, che le conoscenze che da esso scaturiscono siano valide e prive di errori sistematici

32 La forza delle raccomandazioni deriva dai livelli di prova disponibili e quindi dalla validità delle prove di efficacia. Rappresenta la probabilità che l applicazione della raccomandazione nella pratica assistenziale determini un miglioramento dello stato di salute della popolazione a cui la raccomandazione è rivolta.

33 Efficacia delle piante medicinali Efficacia certa Efficacia probabile o incerta Efficacia ancora da valutare

34 Prove di efficacia Aesculus hippocastanum Ginkgo biloba Hypericum perforatum Allium sativum Mentha piperita Serenoa repens Isoflavoni di soia Panax Ginseng Zingiber officinale Valeriana officinalis Boswellia serrata Camellia sinensis... insufficienza venosa claudicatio intermittens, Alzheimer depressione lieve e media iperlipidemia, ipertensione irritable bowel syndrome ipertrofia prostatica sindrome climaterica tonico, immunostimulante nausea da cinetosi insonnia artrite prevenzione cardiovascolare

35 Prove di efficacia Echinacea spp immunostimolante Vaccinium spp prevenzione infezioni urinarie Melaleuca alternifolia antifungineo Silybum marianum insufficienza epatica harpagophytum procumbens antinfiammatorio Passiflora incarnata ansiolitico Vitex agnus cactus sindrome premestruale Tanacetum partenium emicrania Zingiber officinalis prevenzione nausea e vomito

36 Linde, K. et al. BMJ 1996;313:

37 Le revisioni della letteratura in Fitoterapia Acute treatment of moderate to severe depression with hypericum extract: randomised controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine L estratto secco di iperico (9-18 mg/die) è risultato parimenti efficace e meglio tollerato della paroxetina (2-4 mg/die) nella depressione moderatagrave Szegedi et al., BMJ, 25

38 Fitoterapia e scompenso cardiaco Biancospino (Crataegus spp.) AUTHORS' CONCLUSIONS: These results suggest that there is a significant benefit in symptom control and physiologic outcomes from hawthorn extract as an adjunctive treatment for chronic heart failure. The Cochrane Library 29, Issue 3

39

40 Metana-analisi Efficacia ipotensiva dell Aglio

41 Meta-analisi efficacia del succo di Mirtillo nella prevenzione delle infezioni recidivanti delle vie urinarie

42 Fitoterapia e circolazione arteriosa periferica Ginkgo biloba The Cochrane Library 29, Issue 3

43 FARMACOVIGILANZA Valutazione del rischio e monitoraggio della incidenza di effetti indesiderati potenzialmente associati al trattamento farmacologico FITOVIGILANZA Valutazione del rischio e monitoraggio della incidenza di effetti indesiderati potenzialmente associati all uso di erbe medicinali

44 Fitosorveglianza CNESPS, ISS ss.it

45 DATABASE FITOVIGILANZA TOSCANO Il Centro Regionale Toscano Area Vasta Centro ha recentemente implementato un SISTEMA DI SORVEGLIANZA dedicato al monitoraggio e alla sicurezza dei PRODOTTI NATURALI Alimenti Integratori Prodotti erboristici Oli essenziali Galenici officinali/magistrali Medicina omeopatica 11 segnalazioni Le più comuni ADRs riportate sono reazioni cutanee e gastrointestinali 3% di ADRs hanno richiesto il ricovero ospedaliero Qualche evento avverso è stato classificato come grave

46 RISCHI DEL NATURALE Fattori relativi alla pianta Fattori relativi al prodotto Variabilità nei principi attivi Sostanze tossiche Contaminanti Presenza di contaminanti Sofisticazioni Tecnologia inadeguata Fattori relativi all attività del prodotto sul paziente Allergie Effetti indesiderati Interazioni farmacologiche Controindicazioni Condizioni cliniche particolari

47 TOSSICITA INTRINSECA SOSTANZE VELENOSE Alcaloidi(aconitina,stricnina ) eterosidi(eterosidi cardiaci) Proteine vegetali(ricina rivestimento esterno del seme) La fallina caratteristica di alcuni funghi tossici SOSTANZE AD ATTIVITA' FARMACOLOGICA NOTA AMINE SIMPATICO MIMETICHE presenti in -Ephedra (efedrina)-sida cordifolia (efedrina)-nel frutto immaturo di Citrum arantium (sinefrina) AMFETAMINO SIMILI (Katha Edulis) CAFFEINA (in molte piante) STATINE-Riso rosso fermentato (lovastina) piante notoriamente considerate innocue, ma che all'evidenza hanno dimostrato di contenere sostanze tossiche o potenzialmente tossiche : Kava Kava ( Piper methisticum), Aristolochia ( Aristolochia spp) Piante contenenti alcaloidi pirrolizidinici : Farfara (Tussilago farfara) Borragine(Borrago officinalis) -Consolida (Simphytum officinalie L.): Piante contenenti diterpeni neoclerodanici(teucvina, teucvidina, teujna,teucrina) Teucrium-Scutellaria-Ajuga

48 PIANTE ALLERGIZZANTI PROPOLI, AGLIO, ECHINACEA, TANACETUM PARTHENIUM, CAMOMILLA Piante contenenti SALICILATI : Salix spp, Betulla alba, Gaultheria, Spirea Ulmaria,... piante contenenti LATTONI SESQUITERPENICI FOTOSENSIBILIZZAZIONI Alcune piante risultano fotosensibilizzanti per la presenza di furocumarine (psorolene, angelicina ecc.) formano prodotti tossici per la pelle in presenza di radiazioni UV/VIS. Le furocumarine sono principalmente diffuse fra le piante appartenenti alla famiglia delle Ombrellifere: Pimpinella, Ruta, Prezzemolo, Iperico, Angelica, Amni majus, Bergamotto,Psoralea,... Oli essenziali Se usati puri o in modo inappropriato possono risultare anche a bassissime dosi irritanti, caustici e se ingeriti neurotossici.

49 TOSSICITA INTRINSECA ( Purpureus Riso rosso fermentato (Monascus Indicazione: ipercolesterolemia Pazienti: F, 43; M 49; F 53; M 6 Evento: aumento CPK Dose: 3-6 mesi Gravità: non grave Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile Monascidin ( mevinolin monacolin I (lovastatin, monacolin II(β-hydroxy acid) monascin, starch fatty acids Phitosterols isoflavones Monacolin K Meccanismo ipotizzato - letteratura Monocolina K, un agente che ha la stessa struttura ed attività della lovastatina. Come le statine riduce i livelli di colesterolo attraverso la diretta inibizione dell HMG-CoA (3- idrossi-3metil-glutaril coenzima A ) reduttasi ed il meccanismo patologico che conduce al danno muscolare potrebbe essere lo stesso associato alla miotossicità da statine. Prasad GVR et al. Transplantation 22; Smith DJ et al Red rice-induced Myopath South Med J 23)

50 Serenoa Repens Indicazione: prostatite paziente: M, 58 Evento: epatite Dose: 9mg/die E.S. per 7 giorni Gravità: ospedalizzazione Esito: risoluzione completa Imputabilità: possibile TOSSICITA INTRINSECA Meccanismo ipotizzato - letteratura Serenoa contiene steroidi con attività antiandrogenica ed estrogenica. Sebbene gli effetti collaterali siano rari l analisi della letteratura ha rilevato un caso di probabile epatite acuta e pancreatite indotta da serenoa (Jbrin et al.) e nel 1977 Hamid et al hanno riportato un caso di epatite colestatica persistente dopo l assunzione da parte di un paziente di un prodotto a base di serenoa repens. Esiste quindi la possibilità che la serenoa possa provocare epatotossicità attraverso le sue proprietà estrogeniche e antiandrogeniche. Epatiti fulminanti sono state riportate con farmaci antiandrogenici come flutamide e ciproterone acetato (Dunkoff 1992)

51 Cimicifuga Racemosa Indicazione: menopausa Paziente: F, 38 Evento: epatite Dose: non specificata per 18 mesi Gravità: ospedalizzazione Esito: epatite persistente TOSSICITA INTRINSECA Causalità: probabile Meccanismo ipotizzato - letteratura I catecoli e fenoli, possono essere trasformati in metaboliti intermedi di tipo chinonico, ben documentati per la loro potenziale tossicità epatica (dimostrato in vitro; Johonson e von Braumer 23). I diterpenoidi, sembrano in grado di causare danno epatico in modelli animali, attraverso metaboliti reattivi o meccanismi autoimmuni (Stedman 22).I glicosidi triterpenici sono inibitori della crescita delle cellule tumorali umane attraverso l'arresto del ciclo cellulare in G1 (Eimbond 24). Questo meccanismo potrebbe anche portare ad apoptosi degli epatociti. Pertanto, anche se il grado di tossicità epatica di C. racemosa, sembra, clinicamente poco rilevante, essa può diventare importante in pazienti con fattori predisponenti, l'evento potrebbe anche essere legato alle varianti genetiche degli enzimi epatici che metabolizzano i composti attivi della pianta. Questo evento potrebbe quindi essere classificabile come un evento negativo idiosincrasico.

52 Rischi relativi al paziente INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Interazioni farmaco erbe Interazioni Farmacodinamiche Interazioni Farmacocinetiche Induzione enzimatica Inibizione enzimatica Glicoproteina P Interazioni farmacologiche tra sostanze vegetali, farmaci di sintesi stessi possono avvenire: a livello del sito recettoriale o per modulazione di un sistema fisiologico (Farmacodinamica) in qualunque fase di trasferimento di una sostanza all'interno dell'organismo ( Farmacocinetica)

53 Interazioni farmacodinamiche influenzano soprattutto la risposta al farmaco Effetti agonisti _ Sinefrina, + tiroxina _ Antiaggreganti + anticoagulanti _ Cortisone + liquirizia _ Farmaci serotoninergici + iperico _ Statine + riso rosso fermentato Effetti antagonisti _ Liquirizia + diuretici _ anticoagulanti orali + vitamina k _ Sedativi + neurostimolante _ farmaci colinergici+ Belladonna _ Tamoxifene + isoflavoni _ Kava + levodopa _ Ipotensivi + liquirizia

54 Interazioni farmacocinetiche: influenzano soprattutto la biodisponibilità del farmaco

55 P - glicoproteina Attività della PGP -Iperico -Aglio -Progesterone -Desametazone -Prazosina -Vinblastina Attività della PGP -Pompelmo -Flavonoidi -Piperina -Furanocumarine -Silimarina -Polifenoli EGCG -Terpeni -Amitriptilina -Diltiazem -Ciclosporina -Lovastatina -Eritromicina

56 Induzione enzimatica IPERICO (Hypericum perforatum) Il principale meccanismo d interazione riguarda l INDUZIONE DEL CYP3A4. warfarin Induzione CYP2C9: Efficacia antitumorali Induzione enzimatica: livelli ematici immunosoppressori IPERICO Induzione CYP3A4: Livelli ematici antivirali Induzione CYP3A4: Livelli ematici Ormoni sessuali digossina Induzione enzimatica: AUC, Cmax antidepressivi Inibizione ricaptazione serotonina: SINDROME SEROTONINERGICA Induzione CYP3A4 e espressione glic. P : livelli ematici

57 Induttore enzimatico

58 Inibizione enzimatica SUCCO DI POMPELMO Flavonoidi e derivati cumarinici sono i responsabili delle interazioni con i farmaci. concyp3a4 dell inibizioneèd interazionemeccanismoil conseguente inibizione del metabolismo dei farmaci. calcio antagonisti AUC, Cmax, nessun effetto su t½ Succo di pompelmo benzodiazepine AUC, Cmax, nessun effetto su t½ Potenziamento effetti BDZ derivati ormoni steroidei saquinavir biodisponibilità AUC ciclosporina livelli ematici metilxantine clearance caffeina AUC antistaminici livelli ematici: torsioni di punta livelli ematici metaboliti antidepressivi triciclici livelli ematici

59 Un caso di epatite fulminante Sex Età Diagnosi Prodotto Indicazioni Gravità F 45 Epatite a necrosi massiva. Insufficienza epatica terminale Top Line Advandra Z: l-fenilananina, l-carnitina, cromo, Garcinia Cambogia, Gymnema Silvestris, Fagiolo Baccello, Citrus Aurantium; Kalo rapido notte: arginina, glutamina, ornitina, collagene idrolizzato, laluronato di sodio, piruvato di magnesio, estratti vegetali di arancio amaro, magnolia, betulla, bamboo, aromatizzato all ananas Sovrappeso appetito eccessivo Decesso + Montelukast da 5 anni

60 Tè verde - Acenocumarolo Paziente: F, 45 Prodotto: Termojetics a base di tè verde Indicazione: dimagrante Evento: riduzione INR (1.4) Tempo di insorgenza: 16 giorni Gravità: non grave INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile Letteratura La possibilità di interazioni farmacologiche tra tè verde e anticoagulanti orali è descritta in letteratura. Due casi di riduzione dell INR dopo concomitante assunzione di tè verde e warfarin (Taylor,1999; Al-Aieshy F, Josephson F, 28). Meccanismo ipotizzato E noto che i prodotti a base di tè verde possono contenere una significativa quantità di vitamina K. Il contenuto di vitamina K antagonizza l attività del farmaco e ne riduce l efficacia (Cheng, 27).

61 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Ginseng-Acenocumarolo Paziente: F, 81 Prodotto erboristico a base di ginseng rosso Indicazione: astenia e vertigini Evento: riduzione INR (,99) Gravità: non grave Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile Letteratura La possibilità di interazioni farmacologiche tra Panax ginseng e warfarin è descritta in letteratura. 2 case reports riportano riduzione dell INR con 1 caso di trombosi (Rosado,23; Janetzky K., Morreale AP, 1997). Meccanismo ipotizzato E stato ipotizzata una interazione farmacocinetica, legata alla capacità di alcuni ginsenosidi di indurre il CYP2C9 (Yaun CS, 24).

62 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Arnica-Warfarin Paziente: F,42; Paziente: F, 77 Prodotto: Arnica cpr Heel ; Arnica crema Heel Indicazione: mialgia Evento: aumento INR; INR 1,6 Gravità: non grave 1 caso; ospedalizzazione 2 caso Esito: risoluzione completa dopo la sospensione del prodotto; risoluzione completa dopo la somministrazione di Konakion Imputabilità: probabile meccanismo ipotizzato: interazione di tipo farmacodinamico legata alla presenza delle cumarine

63 GRAVIDANZA-ALLATTAMENTO Le sostanze vegetali maggiormente rischiose sono gli oli essenziali (presenti anche nella propoli) e gli alcaloidi. Il rischio è di -malformazioni - aborto (in particolare se il loro uso avviene durante il primo trimestre) per aumento della contrattilità uterina o per azione tossica diretta su feto o embrione. Durante l'allattamento piante molto amare possono alterare il sapore del latte (Genziana, China, Lichene islandico...). Salicilati e lattoni sequiterpenici sono responsabili di reazioni allergiche nel neonato. Tra i rimedi per far aumentare la produzione di latte, la tradizione popolare consiglia la Galega officinalis, responsabilie di insufficenza respiratoria fino a morte, in pecore e bovini che l'avevano ingerita.

64 ERBE IN GRAVIDANZA Campione: 15 donne 48% delle donne in gravidanza dichiara di aver assunto almeno un prodotto naturale precedentemente e anche durante la gravidanza in corso 59,1% non è stato capace di identificare correttamente il prodotto che stava assumendo 52% considera i prodotti naturali più sicuri dei farmaci convenzionali durante la gravidanza 62,7% ritiene che i prodotti naturali e i farmaci convenzionali siano egualmente efficaci

65 Sideromap MA321 prodotto ayurvedico (17 componenti) Indicazione: prevenzione dell anemia da Paziente: F, 42 Evento: aborti ripetuti (3) Imputabilità: possibile gravidanza Piper longum

66 PERIODO PERIOPERATORIO Complicazioni a livello chirurgico e interazioni con l anestesia L anestesista può non essere a conoscenza dei prodotti utilizzati dai pazienti. Solo una piccola percentuale di pazienti dichiara all anestesista cosa sta assumendo Scarsa consapevolezza Scarsa percezione del rischio

67 PROLUNGAMENTO DEI TEMPI DI RISVEGLIO Valeriana Valeriana officinalis L. Kava kava Piper Methysticum Potenziamento dell effetto sedativo degli anestetici Sindrome d astinenza acuta benzodiazepino-simile Necessità di aumentare la dose dell anestetico per uso prolungato Potenziamento dell effetto sedativo degli anestetici Dipendenza, tolleranza, astinenza Affinità per i recettori centrali e periferici delle benzodiazepine e dei barbiturici Potenziamento della neurotrasmissione inibitoria dell Acido gamma amminobutirrico

68 DISTURBI DELLA COAGULAZIONE Aglio Allium Sativum L. Ginkgo Ginkgo Biloba L. Può aumentare il rischio di emorragie, specialmente quando associato a farmaci che inibiscono l aggregazione piastrinica Può aumentare il rischio di emorragie, soprattutto quando associato ad altri farmaci che inibiscono l aggregazione piastrinica Possibile interferenza con la biosintesi delle PG tramite inibizione della COX1 ed interazione diretta con i recettori del fibrinogeno. Inibizione del PAF o fattore attivante le piastrine con effetto antiaggregante

69 ADULTERAZIONE Presenza di farmaci di sintesi - Campioni di MTC sono risultati adulterati con caffeina, idroclorotiazide, paracetamolo, prednisone (Huang et al, 1997; Koh and Woo Keane et al, BMJ 1999; Drug Safety 2). - Presenza di alprazolam, indometacina e dietilstilbestrolo nel prodotto erboristico PC Spes (The Medical Letter 21, 22) - Presenza di inibitori sintetici della fosfodiesterasi 5 in prodotti erboristici commercializzati per la disfunzione erettile (Fleshner et al, J Urol 25)

70 ADULTERAZIONE Prodotto naturale innovativo. Un prodotto contenente una combinazione di tre erbe,venduto da una compagnia italiana con l indicazione mal di testa, dolori articolari, dolori mestruali I componenti dichiarati per ciascuna compressa erano: Tanacetum parthenium,5% in partenolidi 12 mg (totale partenolidi per compressa,6 mg), Vitex Agnus castus,5% in agnusidi 8 mg (totale agnusidi per compressa,4 mg), Harpagophytum procumbens 2 mg (no reference to arpagosidi). Il prodotto contiene inoltre magnesio, vitamina E e vitamina B6. Vannacci et al BJCP, 28

71 Nimesulide

72 ADULTERAZIONE Integratore alimentare a base di Olivo, Biancospino, Fumaria e Borsa del Pastore Due casi di ipotensione e bradicardia documentati, più altri aneddotici

73 m/ z Relative Abundance Relative Abundance m/ z ADULTERAZIONE Integratore alimentare a base di Olivo, Biancospino, Fumaria e Borsa del Pastore Reserpina

74 REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA MODALITA D IMPIEGO Anche la POSOLOGIA e la DURATA DEL TRATTAMENTO possono essere responsabili di effetti collaterali: LIQUIRIZIA: alte dosi per brevi periodi o basse dosi per lunghi periodi possono essere responsabili di ipopotassemia, ipertensione arteriosa e rabdomiolisi. LASSATIVI ANTRACHINONICI (Senna, Cascara, Frangola,...): l'uso prolungato provoca danni irreparabili alla mucosa del tratto intestinale, squilibri idroelettrici, interazioni farmacologiche.

75 ( glabra Liquirizia(Glycyrrhizia Indicazione: non specificata Paziente: M, 3 Evento: rabdomiolisi Dose: 3-4 gr/die 1 mese Gravità: ospedalizzazione Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile Meccanismo ipotizzato - letteratura L acido glicirizzico blocca la reduttasi epatica che catabolizza i corticosteroidi, stimolando inoltre direttamente la produzione degli ormoni surrenalici. Per queste ragioni, l assunzione di derivati di liquirizia è stata associata ad effetti avversi quali ipopotassiemia, ritenzione di sodio, ipertensione arteriosa e miopatia fino alla rabdomiolisi. Sono stati in particolare descritti 77 casi di lesioni muscolari da ingestione acuta o cronica di liquirizia di cui 7 in Italia (Firenzuoli F. et al Rhabdomyolysis due to licorice ingestion Recenti Prog Med. 22)

76 ( D Merluzzovis (olio di fegato di merluzzovitamina Indicazione: Trattamento osteoporosi ; dermatite atopica Pazienti: F, 34; M 4; M 57; Evento: Ipervitaminosi D, Ipercalcemia, Insufficienza renale acuta da nefrocalcinosi Dose: 6 cps/die (11 mesi); 7-9 cps/die(5 mesi); 3 cps/die( 11 mesi) Gravità: ospedalizzazione Esito: risoluzione completa Imputabilità: certa MANCANZA DI STANDARDIZZAZIONE Time 5 (min) Punto 3 curva di calibrazione Cromatogramma dello ione m/z Analisi HPLC-MS del campione relativo al caso n Punto 3 curva di calibrazione Cromatogramma dello ione m/z Time 5 (min) Merluzzovis Cromatogramma dello ione m/z Merluzzovis Cromatogramma dello ione m/z

77 MANCANZA DI STANDARDIZZAZIONE Lotti incriminati: 1.37 mg/capsula; 1.28 mg/capsula; 1.27 mg/capsula; Altri lotti esaminati: 1.6 μg/capsula;1.47 μg/capsula Il produttore riporta un contenuto di 1.5 μg per capsula (7.5 μg per 5 capsule) Il contenuto di Vitamina D3 per 5 capsule di prodotto risulta essere di 6,6 mg, cioè 88 volte superiore a quanto dichiarato 264. IU /die Meccanismo ipotizzato L assunzione di Vitamina D in dosi tre ordini di grandezza superiori alla RDA per alcuni mesi si è dimostrata in grado di causare grave ipervitaminosi D, soppressione del PTH, ipercalcemia, nefrocalcinosi e insufficienza renale acuta e subacuta.

78 Auto medicazione Le piante medicinali possono causare intossicazione se vengono utilizzate in modo incongruo: Lupini (8 casi ) : usati come ipoglicemizzante sindrome anticolinergica Aloe(12 casi): gravi sintomi gastrointestinali Ranuncolo (2 casi ): dermatiti, bolle cutanee Ficus carica (diversi casi) ustioni 1-2

79 Intossicazioni da erbe tossiche: scambio di piante simili Borago Officinale Mandragora Autumnale N

80 Intossicazioni da erbe tossiche: scambio di piante simili Allium Ursinum N N Convallaria Colchicum Majalis Autumnale

81 Medicina Popolare Camedrio (Teucrium chamaedris) amaro-tonico aperitivo-digestivo antiastenico lipolitico 1992 Lancet, Annals of Internal Medicine Depurativo Indicato nella piccola insufficienza epatica Le evidenze scientifiche 8 casi di epatite in soggetti che assumevano Camedrio in tisane o cps a scopo dimagrante 1993: descritti 29 casi di epatopatia tossica (acuta, cronica e cirrosi), mentre il Ministero della Sanità francese fa ritirare tutti i prodotti a base di Camedrio

82 ( camedrys Camedrio(Teucrium Indicazione: depurativo per il fegato Pazienti: F, 65; M 66 Evento: F, SGOT 147 UI/l, SGPT 34 UI/l YGT 15; M, SGOT 155 UI/l, SGPT 28UI/l YGT 18 L'ecografia epatica: steatosi epatica, epatomegalia Dose: decotto per 3-6 mesi Gravità: non grave Esito: risoluzione completa Imputabilità: probabile Meccanismo ipotizzato - letteratura PREPARAZIONI DOMESTICHE Il meccanismo di epatotossicità sembra legato all'attivazione metabolica, CYP3A4- mediata, di alcuni diterpenoidi furano-neoclerodanici,ad esempio la teucrina A, che vengono epossidati dando origine a metaboliti secondari elettrofili altamente tossici.(lekehal Hepatology 1996) Costituenti chimici Glucosidi iridoidi, flavonoidici e triterpenici, teucrioside. Tannini Olio essenziale (cariofillene) Diterpeni neo-clerodanici teucrine A-G, teucamedrine A-c, teugina, diidroteugina, teflina, isoteuflina, epiteucrina

83 Informazioni a Rischio Erbe in internet Informazioni corrette nel 15 % dei siti Italiani Firenzuoli F. Erbe in Internet: informazioni a rischio.recenti Progressi in Medicina, 26; 97, 4,

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85 Informazioni aziendali a rischio Prodotto commerciale Composizione di una cps Posologia Indicazioni Super Aloe ESI Aloe vera foglie estratto concentrato (2:1) 1mg 1-3 tavolette/die fino a 3 mg Infiammazioni gastrointestinali, eupeptico, colagogo. Depurativo generale Compresse Aloe ferox Aloe ferox polvere al 57,6% 28 mg. Da pianta selvatica 1-2 cps/die fino a 84 mg di Aloe feroxpolvere Avvertenze: nessuna Nessuna disparità quantitativa dei composti in commercio Descrizione qualitativa sommaria Aloe vera Matt&Diet Aloe vera ES (2:1) 5 mg 1 cps/die, 5mg Avvertenze:nessuna Aloe vera Equilibria Aloe vera ES 4mg 3 cps/die fino a 12mg Avvertenze: nessuna Aloe vera acemannano Manapol Winter Diverse posologie Aloe vera polvere titolato minimo 3% in acemannano 4mg 1-4 cps/die di Aloe vera plv tit. 3% in acemannano fino a 16mg al giorno. Avvertenze: nessuna Indicazioni Proprietà rigeneranti, toniche e depurative Proprietà immunostimolanti e antiinfiammatorie Immunomodulante, apparato gastrointestinale, stomaco, Candida albicans, intolleranze alimentari, difese organiche, anticorpi 85

86 Informazioni a rischio RIMEDI CASALINGHI Ricetta di Padre Romano Zago mezzo Kg di miele 4-5ml di grappa,wisky o cognac 35gr di foglie di Aloe Rimuovere le spine, frullare tutti gli elementi insieme Prevenzione contro il cancro: 1 cucchiaio a digiuno Guarigione del cancro: assumere il preparato per 1 gg, pausa 1 gg e ripetere l operazione Ricetta di Suor Irma Pasquita Francisca Polpa di Aloe 2g di aglio 2 cucchiai di farina di patate ad ogni pasto Guarigione AIDS 86

87 FITOVIGILANZA PERCHE? I prodotti naturali sono promossi al pubblico come egualmente o più efficaci e meno tossici dei farmaci convenzionali. L uso dei fitoterapici è oggi diffuso in ampi strati della popolazione sia a scopo terapeutico che a scopo salutistico Molti di questi prodotti vengono acquistati attraverso i comuni canali di vendita (erboristerie, farmacie) che dovrebbero rappresentare una garanzia per il paziente Stimolare il legislatore e gli organi deputati al controllo a migliorare la sicurezza d uso di questi prodotti

88 Master in Fitoterapia clinica Anno Accademico anni medici, farmacisti, odontoiatri, veterinari, biologi, infermieri, ostetriche, tecnici erboristi

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