Osservatorio. Aspetti farmacoeconomici del trattamento delle micosi sistemiche profonde in pazienti immunocompromessi: il ruolo di itraconazolo

Transcript

1 Osservatorio Vol. 96, N. 9, Settembre 2005 Pagg Aspetti farmacoeconomici del trattamento delle micosi sistemiche profonde in pazienti immunocompromessi: il ruolo di itraconazolo Giorgio L. Colombo, Luca Morlotti, Giulio Serra Riassunto. In letteratura dati recenti mostrano come sia in forte crescita l aumento del numero di infezioni dovute ad HIV, alla chemioterapia antineoplastica ed al trapianto di midollo osseo. Le infezioni micotiche sistemiche sono un importante causa di mortalità e morbilità nei pazienti immunocompromessi; la loro incidenza è in notevole aumento: si stima che circa il 50% dei neutropenici/trapiantati di midollo e circa il 5-20% dei trapiantati di organo sviluppino un infezione fungina. Attualmente la terapia standard del paziente con sospetta o presunta infezione fungina invasiva prevede l impiego di amfotericina B, fluconazolo, itraconazolo e, di recente, anche di caspofungina e voriconazolo. Lo sviluppo delle nuove formulazioni di amfotericina B e di itraconazolo in soluzione IV ha offerto nuove alternative terapeutiche e ha consentito di effettuare, in protocolli di impiego empirico, una comparazione dei costi per singolo trattamento. Itraconazolo IV risulta avere un favorevole rapporto costo-efficacia sia rispetto alla terapia convenzionale con amfotericina B, sia rispetto a quella con la liposomiale, quando utilizzato nel trattamento empirico di pazienti immunocompromessi con stato febbrile resistente agli antibiotici; ma ulteriori studi dovrebbero essere effettuati per confermare tali dati. La presenza di pochi studi, sia nazionali che internazionali, e la scarsità di dati sui costi delle micosi sistemiche profonde rendono difficile la quantificazione e la stima precisa dei costi per tali patologie. Parole chiave. Amfotericina B, caspofungina, farmacoeconomia, fluconazolo, itraconazolo, micosi sistemiche profonde, voriconazolo. Summary. Economic evaluation of the treatment of systemic fungal infections in neutropenic patients: the role of itraconazole. In recent years, the incidence of HIV infection, the intensity of chemotherapy regimens for cancer and the use of bone marrow transplantation have all increased. This results in an increase in the incidence of systemic fungal infections, which are associated high rates of morbidity and mortality in this immunosuppressed population; the incidence is growing: 50% for neutropenic/transplant bone marrow patients and 5-20% for organ transplant. Fluconazole, itraconazole, amphotericin-b and, in the recent years, caspofungin and voriconazole are the most frequently used antifungal agents. However, the newly developed formulations of itraconazole and lipid-associated formulations of amphotericin- B have provide new treatment options for systemic fungal infection and have prompted a number of comparisons of the treatment costs of empirical therapy. The IV formulation of itraconazole may be more cost effective than either conventional or liposomial formulations of amphotericin-b when used as empirical therapy for neutropenic patients with persistent fever despite broad spectrum antibiotic therapy, but further studies are required. The lack of studies, national and international, and the small amount of available data on the cost of systemic fungal infections mean that the costs saving from prophylactic and empirical use of antifungals are difficult to estimate. Key words. Amphotericin-B, caspofungin, fluconazole, itraconazole, pharmacoeconomics, systemic fungal infections, voriconazole. SAVE: Studi Analisi Valutazioni Economiche, Milano. Pervenuto il 19 maggio 2005.

2 G.L. Colombo, L. Morlotti, G. Serra: Farmacoeconomia del trattamento antifungino in p. immunocompromessi 417 Introduzione Il crescente bisogno di salute ed i vincoli dettati dalla spesa sanitaria impongono alle strutture ospedaliere una maggiore attenzione all organizzazione ed alla razionalizzazione della propria gestione economica. Infatti, quando si utilizza una risorsa si perde l opportunità di impiegarla in modalità alternative (e questo non soltanto in campo sanitario). Da un punto di vista economico, il valore di una risorsa è dato dal suo costo/opportunità, ovvero dal valore del suo impiego nella migliore delle alternative possibili 1. La farmacoeconomia (o valutazione economica del farmaco) è stata definita come la descrizione e l analisi dei costi e delle conseguenze del trattamento farmacologico nei confronti del sistema sanitario e della società 2. Lo scopo è quello di determinare e confrontare il valore economico di distinti programmi sanitari e trattamenti (di cui almeno uno degli interventi confrontati sia di natura farmacologica) in termini di risorse consumate, risultati generati e conseguenze del prodotto. La farmacoeconomia si pone, dunque, come strumento di supporto alle decisioni dei policy maker e degli operatori del settore, fornendo informazioni addizionali che permettono di rendere più razionale il processo decisionale. In letteratura, dati recenti mostrano come sia in forte crescita l aumento del numero di infezioni dovute ad HIV, alla chemioterapia antineoplastica ed al trapianto di midollo osseo. Le infezioni micotiche sistemiche sono un importante causa di mortalità e morbilità nei pazienti immunocompromessi; la loro incidenza è in forte crescita: si stima che circa il 50% dei pazienti neutropenici/trapiantati di midollo e circa il 5-20% dei trapiantati di organo solido sviluppino un infezione fungina 3. In effetti, su 8124 autopsie di un ospedale universitario europeo, l incidenza delle infezioni fungine è passata in 15 anni dal 2,2% (1978) al 7,3% (1992). Le infezioni micotiche sono risultate la causa o la concausa di morte nel 76% dei casi e solo nel 25% dei casi erano state clinicamente sospettate in vita. Pertanto, le micosi profonde risultano fra le principali cause di mortalità infettiva nosocomiale. Micosi invasive sono state riscontrate nel 68% delle autopsie di pazienti con anemia aplastica, nel 25% delle autopsie di pazienti con leucemia mieloide acuta e nel 17% di quelli con linfoma 4. Gli agenti eziologici più comuni sono Candida spp. e Aspergillus spp.; in entrambi i casi si registra un alta percentuale di mortalità. Candida spp. rappresenta infatti il quarto patogeno nosocomiale più frequentemente isolato dal sangue negli USA, con una mortalità che va dal 40% 5 al 60%, a seconda della specie coinvolta 6,7. La mortalità in corso di aspergillosi invasiva varia dal 50% ad oltre l 80%, con valori più elevati in alcune categorie di pazienti quali i trapiantati con cellule staminali ed i malati di HIV 8,9. Attualmente il trattamento standard per il paziente con sospetta o presunta infezione fungina invasiva prevede l impiego di amfotericina B, fluconazolo, itraconazolo 10 e, di recente, anche di caspofungina e voriconazolo. Lo sviluppo delle nuove formulazioni di amfotericina B e di itraconazolo in soluzione IV ha offerto nuove alternative terapeutiche. Infatti, la nuova formulazione dell itraconazolo IV consente di ottenere, in molte tipologie di pazienti a rischio di micosi sistemiche, come i trapiantati di midollo osseo, i pazienti neutropenici oncologici, i pazienti in terapia intensiva e quelli con infezioni da HIV, già dal secondo giorno di terapia endovenosa, concentrazioni efficaci di steady state. Per questo, con la somministrazione endovenosa non risulta necessario il monitoraggio dei livelli ematici di itraconazolo 11,12. Poiché nel trattamento empirico di pazienti immunocompromessi e con stato febbrile persistente l amfotericina B liposomiale e l itraconazolo IV hanno mostrato la stessa efficacia terapeutica rispetto alla terapia standard con amfotericina B convenzionale 13, è importante considerare i costi diretti e quelli strettamente correlati alla terapia quando si sceglie il trattamento più appropriato. Materiali e metodi Al fine di comprendere gli aspetti farmacoeconomici del trattamento delle micosi sistemiche profonde in pazienti immunocompromessi ed il ruolo dell itraconazolo in formulazione endovenosa, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura nazionale ed internazionale, clinica e farmacoeconomica. Sono stati così selezionati gli studi di costo di malattia e di costo-efficacia, condotti nel contesto dei diversi sistemi sanitari, pubblicati in lingua italiana o inglese, nel periodo Gli obiettivi primari dell indagine sono stati formulati per comprendere e delineare: 1. Determinazione del costo di malattia delle micosi sistemiche profonde. 2. Identificazione dei parametri farmacoeconomici nel trattamento empirico delle micosi sistemiche profonde. 3. Efficacia e tossicità delle differenti terapie antimicotiche in pazienti immunocompromessi e con persistente stato febbrile. 4. Analisi costo-efficacia delle diverse terapie. Risultati COSTO COMPLESSIVO DI MALATTIA L analisi dei costi complessivi di una particolare patologia in una determinata popolazione viene definita determinazione del costo di malattia (Cost of Illness = CoI). Secondo un approccio tradizionale e consolidato, i costi di una patologia possono essere classificati in tre categorie: costi diretti, indiretti e intangibili 14,15. I costi diretti sono principalmente costituiti dalle spese relative all attività di prevenzione, diagnosi e cura dei pazienti; i costi indiretti individuano il valore della perdita di produttività sul lavoro dovuta all assenza causata dalla malattia 14 ; i costi intangibili tentano di quantificare fattori soggettivi, come la qualità della vita, il tempo libero ed il dolore 16.

3 418 Recenti Progressi in Medicina, 96, 9, 2005 Le problematiche tecniche e le difficoltà oggettive di quantificare tali categorie di costi crescono, prevedibilmente, passando da quelli diretti a quelli intangibili. Gli studi di costo di malattia hanno come obiettivo la quantificazione del costo di una patologia o di un evento clinico e non prevedono, di conseguenza, il confronto di alternative 17. Pertanto la letteratura economica considera il costo di malattia parte della valutazione economica in senso allargato, in quanto non prevede il confronto di alternative, ma soltanto il calcolo dei vari costi delle patologie/eventi considerati. Nello studio americano di Rentz AM et al. 18 e di Goff DA et al. 19, è stato calcolato il costo di malattia per una infezione fungina quale la Candida, ma non sono stati considerati i costi indiretti ed intangibili associati alla morbilità ed alla mortalità. In un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) i costi diretti per un paziente affetto da Candida presunta (con persistente stato febbrile resistente agli antibiotici) sono stati superiori di $ ( ) rispetto a quelli per uno stesso paziente sottoposto a terapia antibiotica con esito positivo. Approssimativamente il 10% dei costi addizionali, pari a $ ( 3.150), è attribuibile direttamente all impiego di farmaci; il restante 90% al costo di ricovero. Tale studio è stato effettuato anche presso altri reparti ospedalieri non ICU, per la stessa tipologia di paziente. Si è rilevato un incremento dei costi diretti tra i $ ( ) e $ ( ): è stato confermato un costo per i farmaci a paziente pari al 10% del totale. L incremento dei costi diretti è dovuto ad una più lunga degenza ospedaliera per singolo paziente, degenza che in questo studio è stata determinata in circa 20 giorni, mentre secondo l Healthcare Cost and Utilization Project 20 risulta inferiore e si attesta mediamente su 13 giorni di degenza. I costi diretti dovuti alle infezioni micotiche sistemiche sono difficilmente individuabili sia per l oggettiva difficoltà di diagnosi precoce, sia per la loro variabilità a causa del diverso agente eziologico (Candida spp., Aspergillus spp., Criptococcus spp., micosi endemiche). La difficoltà di diagnosi precoce fa sì che nella maggioranza dei casi la terapia antimicotica sia prescritta secondo protocolli di impiego empirico, a fronte di fattori di rischio e sintomatologia aspecifica (febbre resistente agli antibiotici ad ampio spettro), e che solo in una percentuale contenuta di casi sia iniziata nell ambito di una diagnosi più precisa, ovvero dopo un evidenza clinico-strumentale di infezione fungina. Poiché l individuazione dei costi associati a tali patologie non è facilmente determinabile, l attenzione si sposta sul confronto e sulla comparazione dei costi delle differenti terapie antimicotiche con amfotericina B convenzionale, amfotericina B liposomiale ed itraconazolo IV. COSTO DELLE DIFFERENTI TERAPIE L analisi dei costi delle differenti terapie antimicotiche considera, al fine di effettuare una comparazione, i seguenti elementi: Costo diretto del 1 ciclo terapeutico. Costo del 2 ciclo terapeutico per i pazienti intolleranti alla terapia del 1 ciclo terapeutico e che pertanto richiedono un cambiamento del trattamento. Costi aggiuntivi dovuti ad eventuale tossicità del 1 ciclo terapeutico. Costi associati ad ulteriore prolungamento della degenza ospedaliera. Costo della terapia Come si evidenzia in tabella 1 (a pagina seguente), l amfotericina B convenzionale è il farmaco con il più basso costo/terapia ( 320,88) seguìto da itraconazolo IV ( 2.880). L amfotericina B liposomiale ed il complesso lipidico, voriconazolo IV e caspofungina, hanno un costo/terapia decisamente superiore. Le formulazioni lipidiche di amfotericina B presentano quindi tossicità decisamente minori, ma costi marcatamente superiori. Efficacia e tossicità L elevata tossicità renale e gli importanti effetti collaterali peri-infusionali limitano fortemente l uso dell amfotericina B convenzionale a favore dei composti in mezzo lipidico e liposomiale. Sebbene gli studi comparativi disponibili abbiano dimostrato una sostanziale equivalenza in termini di efficacia, i composti in mezzo lipidico e liposomiale sono risultati meglio tollerati in quanto gravati da fenomeni minori di tossicità 21. Da uno studio comparativo (tabella 2 a-b) 22, sull efficacia/tossicità in terapia empirica di amfotericina B nelle varie formulazioni lipidiche, itraconazolo, voriconazolo e fluconazolo, è emerso che l efficacia clinica valutata, rispettivamente, su 1028 pazienti in terapia con amfotericina B in formulazioni lipidiche è del 40% (418), e su 856 pazienti in terapia con gli azoli è del 43% (363). Nello studio clinico di confronto itraconazolo vs. amfotericina B convenzionale, l efficacia clinica di itraconazolo IV in empirico è risultata pari al 47% 23. La nuova formulazione di itraconazolo IV ha una tossicità renale attorno al 5%, inferiore a quella osservata nelle terapie con amfotericina B liposomiale (19% e 14%). Questo dato è molto importante se consideriamo che spesso il 1 ciclo terapeutico viene sospeso a causa della presenza di fenomeni di tossicità acuta: ciò comporta il cambiamento della terapia antimicotica, un prolungamento della degenza ospedaliera e l aumento dei costi per il monitoraggio del paziente.

4 G.L. Colombo, L. Morlotti, G. Serra: Farmacoeconomia del trattamento antifungino in p. immunocompromessi 419 Tabella 1. - Costo della terapia. Molecola Formulazione Classe Prezzo al Ex-Factory Dose Durata Costo Costo endovenosa pubblico terapia die terapia (gg) (1) Itraconazolo 1 fl 250 mg H 206,30 90,00 Dose di carico: 2 180,00 360, mg x 2/die per 2gg Terapia: 200 mg die 28 90, ,00 Totale 2.880,00 Amfotericina B 10 fl 50 mg C 3.262, ,00 Terapia: 3 mg/kg die da , ,00 liposomiale sett. a 3 mesi (210 mg die) Totale ,00 Amfotericina B 10 fl 100 mg H 1.575,52 709,00 Terapia: 5 mg/die per , ,80 in complesso per almeno14 gg fino a lipidico 28 mesi (350 mg die) Totale 7.940,80 Amfotericina B 1 fl 50 mg H 12,73 5,73 Terapia: 1 mg/kg die da 28 11,46 320,88 convenzionale 6-12 sett. o più (70 mg die) Totale 320,88 Voriconazolo 1 fl 200 mg H 20,5,56 124,55 Dose di carico: 1 622,75 622,75 6 mg/kg die ogni 12 h per 24 ore (840 mg die) Terapia: , ,20 4 mg/kg bid (560 mg die) Totale ,95 Caspofungina 1 fl 50 mg H 733,67 363,17 Dose di carico: 1 461,93 461,93 70 mg 1 giorno Terapia: 50 mg , ,76 per almeno 14 gg Totale ,69 (1) Per semplificazione: 4 settimane più dose di carico dove prevista. ANALISI COSTO-EFFICACIA DELLE DIVERSE TERAPIE Sono stati condotti due studi comparativi, rispettivamente negli USA 24 ed in Grecia 25, sul trattamento empirico di pazienti immunocompromessi trattati con itraconazolo, amfotericina B convenzionale ed amfotericina B liposomiale. Entrambi hanno dimostrato come l utilizzo in terapia empirica di itraconazolo nella nuova formulazione endovenosa consenta, data la minore tossicità, una riduzione dei costi diretti e indiretti per singolo paziente ed un costo-efficacia minore. Nello studio americano di Annemans L et al. 24 è stato dimostrato che il costo del trattamento in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, per tutte e tre le terapie considerate, è superiore rispetto a quello dei pazienti oncologici: in entrambi i casi, però, l itraconazolo IV è risultato il migliore in termini di costo-efficacia. Il costo per paziente immunocompromesso oncologico o trapiantato di midollo osseo, come mostrato in tabella 3 alla pagina seguente, trattato con itraconazolo IV, è stato di $ e $ , contro rispettivamente un costo per amfotericina B convenzionale di $ e $ ed un costo per amfotericina B liposomiale di $ e $ Ciò è dovuto principalmente all alto costo dell amfotericina B liposomiale, che incrementa il proprio costo-efficacia, mentre la terapia con amfotericina B convenzionale è risultata molto più costosa rispetto a quella con itraconazolo per l incremento dei costi dovuti ad una prolungata degenza ospedaliera e ad un 2 ciclo terapeutico con altra terapia antimicotica. Il rapporto incrementale costo-efficacia (ICER, inteso come il rapporto tra costi addizionali e numero di pazienti trattati con successo) per itraconazolo IV vs. amfotericina B liposomiale è risultato superiore per quest ultima ($ per paziente con assenza di febbre e senza grave tossicità), mentre l ICER per amfotericina B liposomiale vs. amfotericina B convenzionale è risultato favorevole per l amfotericina B liposomiale ($ per paziente con assenza di febbre e senza grave tossicità). Nello studio condotto in Grecia da Moeremans K et al. 25 l obiettivo principale era quello di effettuare un analisi comparativa sul costo-efficacia di itraconazolo (400 mg/die x 2 giorni seguìto da 200 mg/die) e le alternative terapeutiche più comuni quali amfotericina B convenzionale (0,95 mg/kg/die) ed amfotericina B liposomiale (2mg/kg/die) in pazienti immunocompromessi oncologici o soggetti a trapianto di midollo osseo con presunta micosi sistemica profonda e persistente stato febbrile resistente agli antibiotici (72h-96h), su un orizzonte temporale di 3 mesi.

5 420 Recenti Progressi in Medicina, 96, 9, 2005 Tabella 2a. - Efficacia e tossicità di formulazioni lipidiche di amfotericina B in terapia empirica di pazienti immunocompromessi con persistente stato febbbrile 1 Efficacia clinica Nefrotossicità Ipocaliemia Febbre e/o brividi ABCL 26/78 33% 33/78 42% 62/78 79% ABLD 49/98 50% 30/92 32% Amfotericina B Liposomiale 172/343 50% 64/343 19% 63/343 18% 23/343 7% Amfotericina B Liposomiale 68/195 41% 24/166 14% 36/166 Amfotericina B Liposomiale 129/422 31% 80/422 19% 131/422 31% 46/422 17% Totale 418/ % 231/ % 194/765 25% 147/ % ABCL = Amfotericina B dispersione colloidale ABLD = Amfotericina B in complesso lididico 1 Klastersky J. Empirical antifungal therapy. International Journal of Antimicrobial Agents 2004; 23: Tabella 2b. - Efficacia e tossicità di fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo in terapia empirica di pazienti immunocompromessi con persistente stato febbrile. Efficacia clinica Nefrotossicità Ipocaliemia Febbre e/o brividi Fluconazolo 42/56 75% 7/56 18% 1/56 2% 0/56 0% Fluconazolo 22/48 46% 3/52 6% 9/52 18% 2/52 4% Fluconazolo 107/158 68% 1/ % 5/158 3% 2/158 0,7% Itraconazolo 2 84/179 47% 10/192 5% 34/192 18% 19/192 10% Voriconazolo 108/415 26% 43/415 10% 68/415 16% 14/415 3% Voriconazolo 2/194 1% 6/194 0% 1/194 0,5% Totale 363/856 43% 66/1167 5% 127/ % 38/1065 3% 2 Boogaerts M, Winston DJ, et al. Itraconazolo Neutropenia Study Group. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. Ann Int Med 2001; 135: Tabella 3. - Pazienti immunocompromessi oncologici o soggetti a trapianto di midollo osseo in trattamento empirico. Molecola Dose media Costo/paziente $ Amfotericina B convenzionale 0,95 mg/kg/die Immunocompromessi Trapiantati midollo osseo Amfotericina B liposomiale 2 mg/kg/die Immunocompromessi Trapiantati midollo osseo Itraconazolo 200 mg/kg/die Immunocompromessi Trapiantati midollo osseo Fonte: Annemans L et al I dati clinici per il confronto fra la terapia con itraconazolo IV vs. amfotericina B convenzionale sono stati ottenuti da uno studio randomizzato di fase III su 384 pazienti. In questo studio, itraconazolo ha mostrato un efficacia del 47% vs. 38% di amfotericina B convenzionale nella terapia empirica di pazienti ematologici con febbre persistente alla terapia antibiotica ad ampio spettro. La tossicità renale è risulta del 5% nel gruppo itraconazolo vs. 24% del gruppo amfotericina B convenzionale; una percentuale minore di pazienti che assumevano itraconazolo ha interrotto la terapia (19% itraconazolo vs. 38% amfotericina B) ed anche i costi della premedicazione (anti-istaminici 3% vs. 36%, corticosteroidi 0,5% vs. 26%, analgesici 4% vs. 43%) sono risultati inferiori nel gruppo itraconazolo 23. Come illustrato in tabella 4 ed in figura 1, i costi per il 1 ciclo terapeutico variano sensibilmente: l amfotericina B convenzionale ha un costo di circa 17, decisamente inferiore rispetto a quello dell itraconazolo IV ( 702) e dell amfotericina B liposomiale ( 4.480).

6 G.L. Colombo, L. Morlotti, G. Serra: Farmacoeconomia del trattamento antifungino in p. immunocompromessi 421 Tabella 4. - Analisi dei costi per singola terapia (Euro). Amfotericina B Amfotericina B Itraconazolo IV convenzionale liposomiale 1 Ciclo terapeutico 17 0,2% ,5% 702 9,4% 2 Ciclo terapeutico % ,9% ,0% Monitoraggio terapeutico % ,3% ,7% Degenza ospedaliera % ,9% ,9% Altri farmaci 65 1% 59 0,5% 6 0,1% % % % Costo medio totale per paziente Figura 1. Analisi dei costi. 0 L utilizzo di itraconazolo IV riduce sensibilmente il bisogno di effettuare un cambiamento di terapia, data la bassa tossicità, diminuendo così il numero dei test diagnostici ed il costo della degenza ospedaliera, rispetto al trattamento con amfotericina B convenzionale e liposomiale 25. COSTI AGGIUNTIVI Amfotericina B convenzionale 2 Ciclo terapeutico 1 Ciclo terapeutico Amfotericina B liposomiale Degenza ospedaliera Monitoraggio terapeutico Qualora sia necessario un cambiamento di terapia per risposta non soddisfacente da parte del paziente o per fenomeni di tossicità acuta, il costo del 2 ciclo terapeutico è decisamente marcato per i paziente trattati in precedenza con amfotericina B convenzionale ( 5.159) rispetto a quelli trattati con itraconazolo IV ( 2.766) e con amfotericina B liposomiale ( 3.095). Oltre ai costi del 2 ciclo terapeutico, esistono costi addizionali per il monitoraggio terapeutico: in essi sono inclusi gli esami diagnostici di imaging, trattamento, intervento. Tali costi risultano rispettivamente di per i pazienti trattati con itraconazolo IV, di per quelli trattati con amfotericina B liposomiale e di per la terapia con amfotericina B convenzionale. Anche il confronto del costo della degenza ospedaliera è favorevole per i pazien- Itraconazolo IV ti trattati con itraconazolo IV ( 2.088) rispetto a quelli trattati con amfotericina Altri farmaci B liposomiale ( 2.135) e quelli in terapia con amfotericina B convenzionale ( 2.165). Risulta trascurabile invece il costo degli altri farmaci utilizzati durante la terapia antimicotica: anche in questo caso, comunque, la terapia con itraconazolo IV è, in assoluto, la meno costosa ( 6). La variabilità dei costi della singola terapia è dovuta principalmente al 2 ciclo terapeutico, alla degenza ospedaliera ed al monitoraggio terapeutico. Dall analisi condotta, tabella 5 a pagina seguente, risulta che l utilizzo dell itraconazolo IV nel 1 ciclo terapeutico riduce gli eventuali costi di uno switch al 2 ciclo terapeutico, rispettivamente del 12% vs. amfotericina B liposomiale e del 77% vs. amfotericina B convenzionale, così anche i costi della degenza ospedaliera (rispettivamente del 2% e del 4%) e del monitoraggio terapeutico (del 14% e del 18%). Nello studio di Moeremans K et al. 25, in sostanza, vengono confermati i risultati di Annemans.

7 422 Recenti Progressi in Medicina, 96, 9, 2005 Il costo del trattamento, per pazienti oncologici, con itraconazolo IV è pari a 7.485, contro con amfotericina B convenzionale e con amfotericina liposomiale. Per i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo si conferma che il trattamento con itraconazolo IV ha un costo di contro, rispettivamente, e delle altre terapie antimicotiche, rispettivamente amfotericina B convenzionale e liposomiale. Pertanto, nello studio considerato, itraconazolo IV è risultato cost-saving rispetto alle alternative terapeutiche quali amfotericina B convenzionale e liposomiale sia per i pazienti oncologici sia per quelli sottoposti a trapianto di midollo osseo. I risultati dell analisi costo-efficacia (tabella 6) mostrano come i costi addizionali e per singolo paziente rispondente alla terapia con amfotericina B liposomiale, rispetto a quella con itraconazolo IV, siano rispettivamente di per i pazienti oncologici e per i pazienti soggetti a trapianto di midollo osseo. Da tale analisi risulta che l alto costo dell amfotericina B liposomiale non è giustificato in proporzione ai benefici ottenuti. Conclusioni La presenza di pochi studi, sia nazionali che internazionali, e la scarsità di dati sui costi delle micosi sistemiche profonde rendono difficile la quantificazione e la stima dei costi per tali patologie. Inoltre, la difficoltà di diagnosi precoce delle infezioni fungine fa sì che, nella maggioranza dei casi, la terapia antimicotica sia prescritta secondo protocolli di impiego empirico, a fronte di fattori di rischio e sintomatologia aspecifica (febbre resistente agli antibiotici ad ampio spettro), e che solo in una percentuale contenuta di casi si possa fare un trattamento mirato, dopo evidenza clinico-strumentale di infezione micotica. Lo sviluppo delle nuove formulazioni lipidiche di amfotericina B e dell IV per itraconazolo hanno consentito di effettuare, in protocolli di impiego empirico, una comparazione dei costi per singolo trattamento. In pazienti immunocompromessi intolleranti al trattamento con amfotericina B convenzionale, la nuova formulazione liposomiale dell amfotericina B potrebbe essere costo-efficace ma, di fatto, risulta troppo costosa nella fase del 1 ciclo terapeutico. Itraconazolo IV risulta avere un costo-efficacia superiore sia rispetto alla terapia convenzionale con amfotericina B sia rispetto a quella con la liposomiale, quando utilizzato nel trattamento empirico di pazienti immunocompromessi con stato febbrile resistente agli antibiotici, ma ulteriori studi dovrebbero essere effettuati per confermare tali dati 13. Tabella 5. - Variazione costi itraconazolo IV vs. amfotericina B liposomiale e convenzionale. Itraconazolo IV vs. amfotericina B liposomiale Itraconazolo IV vs. amfotericina B convenzionale 2 Ciclo terapeutico 12% 77% Monitoraggio terapeutico 14% 18% Degenza Ospedaliera 2% 4% Tabella 6. - Analisi costo efficacia. Patologia Costi Incremento Efficacia Incremento Rapporto C/E costi (C) efficacia (E) incrementale Pazienti oncologici Itraconazolo IV ,479 Amfotericina B convenzionale ,375-0,104 Dominato* Amfotericina B liposomiale ,503 0, Trapiantati midollo osseo Itraconazolo IV ,479 Amfotericina B convenzionale ,375-0,104 Dominato* Amfotericina B liposomiale ,503 0, *Strategia più costosa e meno efficace

8 G.L. Colombo, L. Morlotti, G. Serra: Farmacoeconomia del trattamento antifungino in p. immunocompromessi 423 Nello specifico, dall analisi effettuata sugli studi di costo di malattia e di costo-efficacia nel trattamento delle micosi sistemiche profonde in pazienti immunocompromessi, è emerso che la variabilità dei costi è dovuta principalmente al 2 ciclo terapeutico qualora sia necessario lo switch, alla degenza ospedaliera ed al monitoraggio terapeutico. L utilizzo di itraconazolo IV nel 1 ciclo terapeutico, data la minor tossicità della molecola, riduce gli eventuali costi di uno switch al 2 ciclo terapeutico, della degenza ospedaliera e del monitoraggio terapeutico, rispetto sia alla terapia con amfotericina B liposomiale sia a quella con amfotericina B convenzionale. Vantaggio non ultimo, la disponibilità di formulazioni orali di itraconazolo (capsule, soluzione orale) - che, se assunte 2 volte al giorno dopo almeno una settimana di terapia endovenosa, consentono di mantenere i livelli terapeutici raggiunti nella fase IV - permette al clinico una certa flessibilità nella scelta della terapia. Con itraconazolo diversamente dalle amfotericine è possibile, qualora le condizioni del paziente lo permettano, continuare la terapia antimicotica in regime ambulatoriale 11, abbattendo ulteriormente i costi dell ospedalizzazione. Bibliografia 1. CRESA. La valutazione economica gestionale dei servizi sanitari. Metodi, strumenti, strategie, ricerca svolta per Formez. Organizzazione Sanitaria, gennaio-aprile 1995; Townsend RJ. Post marketing drug research and development. Drug Intell Clin Pharm 1987; 21: Denning DW, Evans EGV, Kibbelr CC, et al. Guidelines for the investigation of invasive fungal infection in haematological malignancy and solid organ transplantation. British Society for Medical Mycology. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: Groll AH, et al. Trends in post-mortem epidemiology of invasive fungal infections at a University Hospital. J Infect 1996; 33: Edmond MB, et al. Nosocomial bloodstream infections in United States Hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis 1999; 29: Wisplinghoff H, et al. Nosocomial bloodstream infections in US Hospitals: analysis of cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: Viscoli C, et al. Candidemia in cancer patient. A prospective, multicenter surveillance study by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999; 28: Lin SJ, et al. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32: Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 26: Meis JFGM, Verweij PE. Current management of fungal infection. Drugs 2001; 61 (suppl 1): Slain D, et al. Intravenous itraconazole. The Annals of Pharmacotherapy 2001; 35: Prentice HG et al. Oral and intravenous itraconazole for systemic fungal infections in neutropenic haematological patients : meeting report. Acta Haematol 1999; 101: Renilt van Gool. The cost of treating systemic fungal infections. Janssen Research Foundation, Beerse, Belgium Drummond FM, O Brien B, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the economic evaluation in Health Care Programmes. New York: Oxford Medical Publications, Sloan FA. Valuing health care. Cambridge: Cambridge University Press, Van Roijen L, Essink-Bot ML, Koopmanschap MA, Bonsel G, Rutten F. Labour and health status in economic evaluation of health care: the Health and Labour Questionnaire. Intern J Technology Assessment in Health Care 1996; 12: Jefferson T, Demicheli V, Mugford M. Elementary economic evaluation in Health Care. London: BMJ Publishing Group, Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cost of illness. Clin Infect Dis 1998; 27: Goff DA, Sierawsky SJ, Fass RJ. Cost analysis of candida infection among surgical intensive care unit patients. Clin Drug Invest 1996; 12: Healthcare Cost and Utilization Project. Nationwide inpatient sample, release 3. Washington: Department of Health and Human Services, US Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research, Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340: Klastersky J. Review: Empirical antifungal therapy. International Journal of Antimicrobial Agents 2004; 23: Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, et al. Itraconazole Neutropenia Study Group. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. Ann Int Med 2001; 135: Annemans L, Moeremans K, Milligan DW, et al. Economic evaluation of intravenous itraconazole in presumed systemic fungal infection [abstract no. 1867]. 39 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemiotherapy; Sept , 1999: San Francisco, USA. American Society for Microbiology, Washington, 1999: Moeremans K, Annemans L, Vandoros C, Liaropoulos L. Economic evaluation of intravenous itraconazole in presumed systemic fungal infections in neutropenic patients in Greece. HEDM, Health Economics and Disease Management, Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Giorgio L. Colombo SAVE: Studi Analisi Valutazioni Economiche Via Previati, Milano giorgio.colombo@savestudi.it