LE INFEZIONI FUNGINEE IN ICU: INDICI DI COLONIZZAZIONE VS PROFILASSI 2007

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1 Università degli Studi di Udine Facoltà di Medicina e Chirurgia LE INFEZIONI FUNGINEE IN ICU: INDICI DI COLONIZZAZIONE VS PROFILASSI 2007 Clinica di Anestesia e Rianimazione

2 CASO CLINICO 1 Z.R.: -54 anni -cirrosi HCV + HCC (3 noduli), Child A, MELD 9 -assunzione in età giovanile di sostanze stupefacenti -varici esofagee 1, ascite, splenomegalia 2/die -terapia: propranololo 80 mg ½ cp x

3 INTERVENTO Trapianto ortotopico di fegato -durata: 6 ore e 45 minuti -perdite ematiche: 2500 ml -emotrasfusioni: 1 UEC 600 ml PFC -bilancio fine intervento: ml -non infusione di amine -anastomosi coledoco-coledocica T-T -profilassi antibiotica: -ampicillina 2 g ogni 6 ore -cefotaxime 2 g ogni 8

4 IN TERAPIA INTENSIVA In 1ª 1 giornata: indici di colonizzazione In 4ª giornata: rialzo febbrile Rx torace addensamenti al terzo superiore del campo sinistro e a tutto il campo destro con concomitante versamento pleurico In 6 ª giornata: TAC torace addensamento parenchimale a vetro smerigliato Consulenza infettivologica: -levofloxacina 500 mg x 2/die Ampicillina 2 g ogni 6 ore e cefotaxime 2 g ogni 8 ore

5 CASO CLINICO 2 C.A.: -52 anni -cirrosi HBV, HCV, HDV, HIV, Child C, MELD 28 -ex tossicodipendente (18-34 anni) -scompenso ascitico nel giugno coagulopatia: esami preoperatori Hb=8.9 g/dl; plt=26.000/mm³; ; INR= 2.3; PTT=49.2" -terapia: lamivudina 150 mg x 2/die lasix 25 mg x 3/die canrenone 50 mg x 2/die

6 INTERVENTO Trapianto ortotopico di fegato -durata: 8 ore -perdite ematiche: >20 L -emotrasfusioni: 21 UEC 17 PFC 6800 ml recupero 2 aferesi piastriniche -bilancio fine intervento: ml -anastomosi coledoco-coledocica T-T -profilassi antibiotica: -ampicillina 16 g/24 ore per endocardite da streptococcus viridans del donatore

7 IN TERAPIA INTENSIVA Profilassi HBV: -Hepatect UI ev fino alla 7 ª giornata postoperatoria -lamivudina 100 mg SNG Ampicillina 2 g ogni 6 ore Cefotaxime 2 g ogni 8 ore Fluconazolo 400 mg come dose start, seguita da 200 mg/die

8 PROFILASSI ANTIBIOTICA IN OLTX -ampicillina 2 g ogni 6 ore per 48 ore giorni se disfunzione graft -cefotaxime 2 g ogni 8 ore per 48 ore per 5 Se allergia a beta-lattamici: -clindamicina 600 mg ogni 8 ore per 48 ore -gentamicina 5 mg/kg ogni 24 ore per 48 ore fluconazolo solo in presenza di specifici fattori

9 Blumberg HM et all. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients. The NEMIS study. Clin Infect Dis 2001; FATTORI DI RISCHIO PER CANDIDEMIA NEL PZ CHIRURGICO IN ICU -colonizzazione fungina -precedente chirurgia (RR=7.3) -CVC-catetere a triplo lume (RR=5.4) -IRA (RR=4.2) ed emodialisi -NPT (RR=3.6) -perforazione gastrointestinale -durata terapia antibiotica e steroidea -APACHE >18 -durata degenza in ICU

10 FATTORI DI RISCHIO PER CANDIDEMIA IN OLTX 1)terapia antibiotica nelle 4 settimane precedenti il trapianto 2)peritonite batterica spontanea pregressa 3)ritrapianto 4)insufficienza renale (Cr pl > 2.0 mg/dl) e necessità di supporto dialitico Pappas PG et all: Invasive fungal infections in liver transplant recipients: Am J Transplant 2006 Feb; 6(2):386-91

11 5) Colonization Index > 0.5 6)chirurgia vie biliari (anastomosi coledoco- digiunale e apertura del tratto gastrointestinale) 7)> 20 UEC trasfuse o perdite ematiche > 10 L 8)ricovero pretrapianto in ICU 9)Rigetto acuto nei giorni successivi Pappas PG et all: Invasive fungal infections in liver transplant recipients: Am J Transplant 2006 Feb; 6(2):386-91

12 Se presenza di 2 o più fattori di rischio: fluconazolo 400 mg come 1 ª dose fluconazolo 200 mg/die successivamente (posologia corretta secondo TDM in modo tale da raggiungere una MIC>8 ng/ml per C. albicans) Tempo medio di durata della terapia: 2 settimane Biancofiore G et all. Antifungal prophylaxis in liver transplants recipients: Transpl Int 2002; 15:

13 In ICU nei pazienti con meno di 2 fattori di rischio in 1ª giornata vengono eseguiti prelievi colturali in 3/5 siti da cui poi si ricava l indice di colonizzazione: -tampone nasale -tampone faringeo -urine -drenaggi -liquido di conservazione del graft (qualora disponibile)

14 COLONIZZAZIONE/INFEZIONE La colonizzazione da Candida spp. è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di una successiva infezione In ICU Candida spp. è la terza causa più comune di infezione sistemica dopo Staphylococcus coagulasi negativo e Staphylococcus aureus Wisplinghoff H et al: Nosocomial blodstream infections in US hospitals. Clin Infect Dis. 2004; 39: Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver transplantation. 2006; 12:

15 Dal 50% all 80% di pazienti critici sviluppa durante la degenza in ICU una colonizzazione unifocale da Candida spp. La mortalità associata alle infezioni funginee ospedaliere è compresa tra il 30% e il 75%. Eggiman Pet all. Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patients. Lancet Infect Dis 2003; 3:

16 L incidenza di infezioni funginee dopo OLTX è compresa tra il 7% ed il 42% e vede Candida spp. ed Aspergillus spp. come patogeni più frequenti La mortalità dopo OLTX risulta del 70 % per candidiasi invasiva e del % per aspergillosi invasiva Wisplinghoff H et al: Nosocomial blodstream infections in US hospitals. Clin Infect Dis. 2004; 39: Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver transplantation. 2006; 12:

17 Colonizzazione presenza di Candida spp. in siti colturali non significativi (orofaringe, urine..) -unifocale (1 focus) -multifocale( più focus o isolamento di 2 o più candida spp. diverse) Presenza di Candida spp. in 3 o più campioni prelevati dallo stesso sito o da siti differenti in almeno 2 giorni consecutivi. Pittet D et al: Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical pateients. Ann surg 1994, 220:

18 Infezione presenza di candidemia endoftalmite da candida isolamento in siti significativi (liquido pleurico..) peritonite da candida positività istologica Candidemia:-1 emocoltura + per Candida spp. e un reperto istologico di candidiasi invasiva o endoftalmite -2 emocolture + per lo stesso ceppo di Candida spp. ottenute da 2 differenti siti Pittet D et al: Candida colonization and subsequent infections in critically periferici ill surgical pateients. Ann surg 1994, 220:

19 La sola colonizzazione non è sufficiente a predire la successiva infezione: la prevalenza di infezione fungina (2%) è molto inferiore rispetto alla prevalenza di colonizzazione fungina (64%). Petri MG et al:epidemiology of invasive mycosis in ICU patients. Intensive Care Med 1997; 23:

20 Considerando il rischio di sviluppare resistenze, l insorgenza di effetti collaterali e i costi, la profilassi antifungina deve essere limitata ai pazienti in cui il grado di colonizzazione da Candida spp. predice un alto rischio di sviluppare in seguito una candidiasi invasiva. Charles PE et al: Candida spp. colonization significance in critically ill medical patients. Intensive Care Med Mar;31(3):

21 COLONIZATION INDEX (CI) Indici utilizzati per predire la diagnosi d infezione sistemica: Colonization index (CI) siti positivi/totale siti colturali Corrected colonization index (CCI) CI corretto per il grado di colonizzazione riscontrato in colture semiquantitative. E il prodotto di CI per il rapporto tra i siti con crescita consistente di Candida spp. e il totale dei siti positivi. CI>0.5 Pittet D et al: Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical pateients. Ann surg 1994, 220:

22 Considerando come valore soglia CCI>0.4 si rileva: dell incidenza di candidiasi acquisite in ICU in pazienti chirurgici (2.2% 0%) dell incidenza generale di candidiasi (7.2% 3.8%) Gli autori suggeriscono di non utilizzare il CI per stratificare il rischio di infezione, bensì il CCI perché dotato di Piarroux R et all. Assessment of preemptive treatment to prevent severe valore candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med 2004 Dec; 32 (12):

23 La colonizzazione all ingresso in ICU e la permanenza di un catetere urinario per più di 2 giorni consecutivi vengono considerati fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di colonizzazione severa (CI>0.5) CI aumenta di 0.1/settimana La prevalenza di candidiasi invasiva risulta bassa nei primi 5-7 giorni di permanenza in ICU; aumenta a partire dal 7 giorno con un picco al Charles PE et al: Candida spp. colonization significance in critically ill 21 giorno medical patients. Intensive Care Med Mar;31(3):

24 In presenza di fattori di rischio per infezione invasiva da Candida in un paziente stabile il CI deve essere valutato 2 volte/settimana con prelievi da: -ferite chirurgiche -siti d inserzione di cateteri -secrezioni orofaringee -drenaggi chirurgici -urina -tampone perineale Se CI>0.5 è raccomandato l inizio della terapia Charles preventiva PE et al: Candida dopo spp. colonization significance in critically ill medical patients. Intensive Care Med Mar;31(3):

25 CANDIDA SCORE Ulteriore nuovo sistema per differenziare la colonizzazione da Candida spp. dall infezione in pazienti critici non neutropenici in ICU e decidere circa l uso di una precoce terapia antifungina Viene calcolato sulla base dei dati contenuti nell EPCAN database prendendo in considerazione il valore predittivo di infezione di fattori di rischio quali: -colonizzazione multifocale da candida Cristobal -motivo L. A bedside chirurgico scoring system di ammissione for early antifungal in treatment ICU in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care -sintomi Med 2006 Vol.34, clinici No.3 di sepsi severa

26 La presenza di CVC non è considerato un indicatore predittivo significativo d infezione Candida score>2.5 comporta un RR=7.75 di presenza di infezione fungina e permette di selezionare i pazienti che possono trarre beneficio dalla terapia precoce antifungina Cristobal L. A bedside scoring system for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006 Vol.34, No.3

27 C. ALBICANS IgM/IgG ANTICORPI 74.3 % pazienti in ICU colonizzati da Candida spp. 27 % presentano CI>0.5 Differenza statisticamente significativa nella positività delle IgM ma non delle IgG Il follow-up dei pazienti in ICU considerando il CI e la presenza di IgM anti C. albicans può essere utile per prevenire le infezioni invasive Eren A. Evaluation da candida. of the relatioship between C. albicans colonization indeces and presenceof specific antibodies in nonneutropenic ICU patients. Mikrobivol Bul Apr;41(2):253-9.

28 Pazienti con evidenza di colonizzazione da Candida hanno una permanenza in ICU protratta di 6.2 giorni e un ospedalizzazione di 8.6 giorni Pazienti con infezione da Candida hanno una permanenza in ICU protratta di 12.7 giorni e un ospedalizzazione di 15.5 giorni In termini di costi la presenza di colonizzazione ed infezione da Candida comporta un costo addizionale di EUR e EUR rispettivamente. Olaechea PM et all. Economic impact of Candida colonization and Candida infection in the critically ill patient. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:

29 PROFILASSI ANTIFUNGINA Significativo effetto su morbilità e mortalità attribuibile all infezione fungina, ma non sulla mortalità generale. Riduzione infezioni funginee ( RR=69.2%) Riduzione infezioni invasive ( RR=69.4%) Riduzione infezioni superficiali ( RR=72.7%) Riduzione mortalità attribuibile a infezioni funginee ( RR=71.6%) Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver transplantation. 2006; 12:

30 Nei pazienti sottoposti a OLTX il tasso di infezione da Candida varia dall 1.3% al 15% tra coloro che ricevono la profilassi antifungina al 23% tra coloro che non la ricevono. Winston DJ et all. Prophylactic fluconazole in liver transplant recipients. Ann Intern Med 1999; 131:

31 Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver transplantation. 2006; 12:

32 AGENTI ANTIFUNGINEI Fluckiger U. et all. Treatment options of invasive fungal infections in adults. Swiss Med WKL 2006; 136:

33 La probabilità di sviluppare un infezione fungina che richieda una terapia sistemica risulta significativamente minore nei pazienti trattati con profilassi entro i primi gioni dall ingresso in ICU L effetto benefico della profilassi antifungina è associato in maniera predominante con la riduzione dell infezione e della mortalità attribuibili a Candida albicans Sharpe MD et all. Efficacy and safety of itraconazole prophylaxis for fungal infections after orthotopic liver transplantation. Transplantation 2003;76: Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver

34 Fluconazolo sembra essere l agente ideale per la profilassi. Previene anche le infezioni profonde in trapiantati di midollo osseo e le infezioni superficiali in pazienti con leucemia I pazienti riceventi la profilassi antifungina con fluconazolo presentano una più alta incidenza di infezioni sostenute da altre specie di Candida, resistenti alla terapia con azoli, in particolar modo C. glabrata (26% vs 14%) ed un più alto tasso di mortalità dovuta ad Aspergillus spp. Rocco Tr. Effects of fluconazole administration in critically ill patients. Arch Surg 2000;135:

35 DATI STUDIO OLTX Sono stati analizzati in maniera prospettica i dati degli interventi di OLTX eseguiti nel periodo gennaio dicembre pazienti In 1ª giornata indici di colonizzazione da: -4 drenaggi -tampone nasale -Kehr -tampone faringeo -liquido pleurico -BAL

36 Dalla 2 ª giornata indici di colonizzazione anche da punta catetere e feci Media emotrasfusioni effettuate intraoperatoriamente: ml UEC ml PFC ml recupero sangue Positività per colonizzazione fungina in 1ª giornata -tampone nasale 2 (C. albicans) -tampone faringeo 8 (C. albicans) -broncoaspirato 4 (C. albicans)

37 Positività per colonizzazione fungina in occasione di riscontro di FUO: -tampone nasale 1 (C. albicans) -tampone faringeo 1 (C. glabrata) -broncoaspirato 1 (C. albicans) -feci 1 (C. glabrata) -urine 1 (C. albicans) 2 profilassi con fluconazolo 400 mg 200 mg/die entrambi >5.000 ml UEC intraoperatoriamente

38 FINE