EMILIA CASELLI Curriculum Vitae

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1 EMILIA CASELLI Curriculum Vitae FORMAZIONE 1990 Diploma di Maturità Scientifica, Liceo Scientifico Formiggini - Sassuolo con votazione 60/ Laurea in Chimica conseguita presso l Università di Modena con votazione 110/ Mobilità Progetto Erasmus presso la University of Strathclyde - Glasgow (Agosto 94-Giugno 95) 1995 Bachelor of Science in Pure and Applied Chemistry, University of Strathclyde Glasgow- third class Honours Dottorato di Ricerca in Scienze Chimiche, Università di Modena e Reggio Emilia Titolo della Tesi: Progettazione e sintesi di inibitori di β-lattamasi Doctoral Fellow alla Northwestern University di Chicago, (13 mesi) presso il laboratorio del Prof Brian Shoichet. ATTIVITA ACCADEMICA E PROFESSIONALE 2001 Contrattista di Ricerca (CoCoCo, durata 12 mesi) presso il Dipartimento di Chimica dell Università di Modena e Reggio Emilia. Titolo della Ricerca: Sintesi di potenziali inibitori di β-lattamasi Cultore della Materia A.A. 2000/01 per il settore scientifico disciplinare CHIM/06 (Chimica Organica) presso la Facoltà di Farmacia dell Università di Modena e Reggio Emilia Docente del Corso di Sostegno di Esercitazioni alla Chimica Organica I per gli studenti di Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, A.A. 2000/01, 2001/02, ore annuali Assegnista di Ricerca (durata effettiva 24 mesi) presso il Dipartimento di Chimica dell Università di Modena e Reggio Emilia. Titolo del Progetto: Progettazione e sintesi stereoselettiva di acidi boronici inibitori di β-lattamasi Contrattista di Ricerca (CoCoCo, durata effettiva 33 mesi) presso il Dipartimento di Chimica dell Università di Modena e Reggio Emilia. Titolo dei progetti: Sintesi stereoselettiva di inibitori di β-lattamasi e Struttura, funzione e inibizione della β-

2 lattamasi SHV Cultore della Materia A.A. 2005/2006, 2006/2007, 2007/2008, 2008/2009 per il settore scientifico disciplinare CHIM/06 (Chimica Organica) presso la Facoltà di Farmacia dell Università di Modena e Reggio Emilia Docente del Corso di Sostegno di Esercitazioni alla Chimica Organica I presso la Facoltà di Farmacia per gli A.A. 2008/2009 e 2009/2010, ore annuali Assegnista di Ricerca (24 mesi) presso il Dipartimento di Chimica dell Università di Modena e Reggio Emilia. Titolo del progetto: Design e sintesi stereoselettiva di inibitori di β-lattamasi Cultore della Materia A.A.2009/2010, 2010/2011 per il settore scientifico disciplinare CHIM/06 (Chimica Organica) Cofondatrice e Direttore della Ricerca dello Spin Off accademico "TheraBor Pharmaceuticals" dedicato allo sviluppo di una piattaforma tecnologica di prodotti farmacologicamente attivi contenenti il Boro Assegnista di Ricerca (durata effettiva 12 mesi) presso il Dipartimento di Scienze della Vita dell Università di Modena e Reggio Emilia. Titolo del progetto: Design e sintesi stereoselettiva di inibitori di β-lattamasi Cultore della Materia A.A. 2013/2014 per il settore scientifico disciplinare CHIM/06 (Chimica Organica) Contrattista di Ricerca (CoCoCo, durata 12 mesi) presso il Dipartimento di Scienze della Vita dell Università di Modena e Reggio Emilia. Titolo del Progetto: Challenges in β-lactamase Mediated Resistance 2014 Abilitazione Scientifica Nazionale a professore di seconda fascia, Settore Concorsuale 03/C1-Chimica Organica Abilitazione Scientifica Nazionale a professore di seconda fascia, Settore Concorsuale 03/D1-Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, Tossicologiche e Nutraceutiche PERIODI DI CONGEDO Congedo obbligatorio di maternità (Dal 11/11/2002 al 21/04/2003, periodo complessivo 5 mesi) Congedo obbligatorio di maternità più periodo di sospensione non retribuita (dal 01/02/2004 al 05/03/2005, periodo complessivo 13 mesi)

3 2007 Congedo obbligatorio di maternità più periodo di sospensione non retribuita (dal 01/03/2007 al 10/12/2007, periodo complessivo 9 mesi) Congedo obbligatorio di maternità più periodo di sospensione non retribuita (dal 24/09/2011 al 23/05/2012, periodo complessivo 8 mesi) ATTIVITÀ SCIENTIFICA La iniziale area di interesse della mia attività di ricerca ha riguardato la sintesi asimmetrica di composti biologicamente attivi, anche attraverso processi biocatalitici. Ho quindi acquisito competenze nell ambito della sintesi stereoselettiva e delle tecniche di determinazione strutturale dei composti (spettroscopia NMR, spettrometria di massa e IR). Un primo ambito applicativo in cui ho potuto sfruttare queste competenze ha riguardato la sintesi di nuove classi di acidi boronici quali inibitori di β-lattamasi, che mi ha permesso di acquisire familiarità con la chimica del boro e dei suoi derivati, così come con lo studio della cinetiche enzimatiche mediante spettrofotometria e nello studio dell attività batterica mediante saggi cellulari. Allo stesso tempo ho messo a punto applicazioni di acidi boronici quali agenti derivatizzanti per la determinazione via NMR della composizione enantiomerica di 1,2-dioli. Successivamente i miei interessi si sono rivolti alla sintesi di anelli eterociclici attraverso reazioni pericicliche. In tale ambito mi sono occupata della sintesi di imidazoli attraverso reazione di elettrociclizzazione e, più recentemente, della sintesi di triazoli recanti il gruppo boronico mediante cicloaddizioni. Quest ultima classe di composti sono attualmente il centro della mia ricerca grazie al promettente profilo di attività biologica dimostrato. In particolare quattro sono i principali argomenti sviluppati: Sintesi biocatalica di composti stericamente attivi. All interno di questo ambito, mi sono occupata della sintesi stereoselettiva di aspartati β- sostituiti da reazione di apertura di aziridine carbossilate otticamente attive, preparate per risoluzione enzimatica catalizzata da lipasi (JOC, 1997) e della risoluzione enzimatica di 2- idrossimetilaziridine (J Chem Soc, Perkin Trans, 2002) Progettazione e Sintesi di acidi acilamminoalcanboronici Le conoscenze acquisite nel campo della chimica organica, mi hanno permesso di avviare un progetto di ricerca in collaborazione con il Prof Shoichet della Northwestern University durante il mio dottorato

4 di ricerca. Tale progetto ha riguardato la sintesi di acidi boronici quali inibitori reversibili di β-lattamasi, enzimi batterici che rappresentano la maggior causa di resistenza agli antibiotici β-lattamici. Poiché gli acidi boronici si comportano come analoghi dello stato di transizione del complesso enzima-substrato, la progettazione ha riguardato in un primo momento l inserimento in alfa al boro delle catene acilammidiche tipiche degli antibiotici β-lattamici. Questa nuova classe di acidi boronici sono stati utilizzati come sonde molecolari per lo studio del meccanismo di reazione delle β-lattamasi (tramite anche a studi di cristallizzazione ai Raggi X dei complessi enzima-substrato), nonché per analisi dell apporto energetico al legame substrato-enzima di gruppi tipici degli antibiotici.(chem Biol, 2001) L approccio biomimetico inibitore-substrato è stato ulteriormente ottimizzato, mediante l inserimento stereoselettivo sul carbonio in alfa al boro di un gruppo meta-carbossifenile che mima il gruppo carbossitiazolidinico tipico delle cefalosporine. Per la sintesi di questi composti ho utilizzato e ottimizzato la reazione di omologazione di Matteson che inserisce stereoselettivamente un carbonio alogenato in alfa all atomo di boro.(biochem, 2001, JACS, 2003) Tali composti si sono rivelati ottimi inibitori delle β-lattamasi (con attività nel campo nanomolare), tanto da attirare l attenzione della comunità scientifica verso l uso di queste molecole come possibili nuovi farmaci in combinazione con antibiotici β-lattamici. A partire dal 2008 una fruttuosa collaborazione con il microbiologo di fama internazionale Prof Robert Bonomo (Case Western University, Cleveland), ha approfondito questo aspetto.(biochem, 2009,; Biochem, 2010; Prot Sci, 2011) Un progetto parallelo, nato dalla sintesi di queste nuove classi di acidi boronici ha portato all ottenimento di agenti derivatizzanti chirali (CDA) per la determinazione enantiomerica di 1,2 dioli tramite formazione di esteri ciclici con acidi boronici. Questa affascinante area di ricerca mi ha permesso di mettere a punto un metodo affidabile per determinare la composizione enantiomerica di 1,2-dioli.(Org Lett. 2003; Tet Asymm. 2005) Progettazione e Sintesi di acidi boronici attivi verso ceppi resistenti Grazie al coinvolgimento del Prof Bonomo ho poi indirizzato i miei sforzi all ottenimento di acidi boronici ottimizzati per l attività verso ceppi clinici resistenti, quali quelli che esprimono le β-lattamasi ad ampio spettro di tipo SHV (J Med Chem, 2013), ADC-7 (Biochem, 2014), nonché verso ceppi resistenti del Mycobacterium tubercolosis (ACS Infec Dis, 2015). Inoltre ho rivolto la mia attenzione al processo di lead optimization in ambito farmaceutico. Una prima scelta in tale direzione è stata quella della sostituzione del gruppo ammidico con

5 il gruppo solfonammidico. Tale studio di SAR (structure activity relationship) è risultato sorprendente e grazie a ulteriori indagini in silico condotte presso il laboratorio del Prof Shoichet (UCSF) è stato possibile dimostrare la capacità di questa nuova classe di inibitori di ripristinare l attività degli antibiotici in vivo con saggi sui topi (J Med Chem, 2010; PNAS, 2012) Progettazione e Sintesi di composti triazolici contenenti il gruppo boronico Sempre nell ambito della possibilità di ottenere nuove classi di acidi boronici con migliori proprietà farmacologiche e con metodi di sintesi più flessibili, mi sono recentemente interessata alla click chemistry. Ho infatti utilizzato la reazione di cicloaddizione azidealchino catalizzata dal Rame I (CuCAAC) per ottenere due nuove classi di acidi boronici: gli α-triazolilmetanboronici, acidi metanboronici recanti in alfa al boro un anello triazolico, e gli α-amido-β-triazoliletanboronici, acidi etanboronici recanti sul carbonio alfa il gruppo ammidico e sul carbonio beta l anello triazolico. L estrema versatilità di tale reazione, e le ottime proprietà delle molecole ottenute, aprono diversi campi di applicazione ancora ampiamente inesplorati.(eur J Org Chem, 2015; J Med Chem, 2015)