Natura dei virus. la natura dei virus. piccole dimensioni organizzazione strutturale sub-cellulare (organizzazioni biologiche =entità biologiche)

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1 Natura dei virus pluricellulari uni/pluricellulari unicellulari Artropodi Elminti Funghi Protozoi Batteri EUCARIOTI PROCARIOTI Virus Viroidi Prioni entità sub-cellulari (proteine + acido nucleico) RNA Proteine la natura dei virus I virus sono generalmente più piccoli dei batteri piccole dimensioni organizzazione strutturale sub-cellulare (organizzazioni biologiche =entità biologiche) parassitismo endocellulare obbligato, sono incapaci di riprodursi in maniera autonoma (parassitismo a livello genetico) particolare meccanismo di moltiplicazione parvovirus: picornavirus: poxvirus: paramixovirus: nm X nm nm nm nm nm nm X nm nm Virus nudi Virus con envelope Struttura dei virus animali genoma: DNA o RNA (mai entrambi) capside: involucro proteico (+/- fibre) nuclecapside: genoma + capside Struttura di natura proteica Capside Formata dalla ripetizione di un limitato numero di subunità proteiche (protomeri) limite imposto dalle dimensioni ridotte dei genomi virali Capsidi icosaedrici, capsidi elicoidali (core) genoma + proteine associate Capside icosaedrico Capside icosaedrico Capside elicoidale Capside elicoidale pericapside = peplos = envelope peplomeri spicole glicoproteiche alcuni enzimi non forniti dalla cellula alcune molecole di provenienza cellulare Funzione protettiva Riconoscimento delle cellule bersaglio Proprietà antigene

2 Pericapside = peplos = envelope di natura lipoproteica virus animali a simmetria elicoidale, alcuni virus a forma cubica Parte lipidica deriva da membrane della cellula ospite Parte proteica è codificata dal genoma virale Peplomeri: strutture glicoproteiche a forma di bastoncello (proprietà antigene, riconoscimento delle cellula bersaglio) tegumento Morfologia dei virus animali Proteina matrice Virus a DNA un unica molecola (5-300kb) ds DNA circolare ss DNA circolare ds DNA lineare (-) - (+) parzialmente dsdna ss DNA lineare Virus a RNA una molecola o un numero costante di segmenti di dimensioni definite (7-30kb) due molecole RNA (+) lineare ss RNA (+) lineare ss RNA (-) lineare ss RNA (-) lineare, segmentato ds RNA (-) lineare, segmentato in base ai caratteri epidemiologici (modalità di trasmissione) e patogenetici (tropismo tissutale ) virus enterici virus respiratori virus a trasmissione sessuale arbovirus (arthropod borne) virus oncogeni.. Classificazione a seconda dell organismo parassitato virus batterici (batteriofagi) virus vegetali virus animali virus dei vertebrati virus degli invertebrati virus degli insetti Classificazione tassonomica attuale schema universale in base ai criteri fisico chimici e biologici International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) proprietà del virione morfologia (forma, dimensioni, simmetria, presenza o no dell envelope ) caratteristiche fisiche (resistenza: termica, ai solventi, alle radiazioni, al ph ) genoma (tipo e conformazione dell acido nucleico ) proteine (numero, dimensioni) organizzazione e replicazione del genoma (organizzazione, strategia di replicazione ) proprietà antigeniche proprietà biologiche (host range, patogenicità, tropismo tissutale, modalità di trasmissione ) Classificazione, nomenclatura Ordine (suffisso virales) Mononegavirales Famiglia (suffisso viridae) Paramyxoviridae Sottofamiglia (suffisso -virinae) Pneumovirinae (suffisso -virus) neumovirus Specie (nomi comuni) Virus respiratorio sinciziale umano Ceppo Esempio: struttura tassonomica della famiglia Variante Parvoviridae Famiglia Sottofamiglia Sottofamiglia Parvoviridae Parvovirinae Parvovirus Erythrovirus Dependovirus Densovirinae Densovirus Iteravirus Contravirus

3 Fasi del ciclo produttivo adsorbimento penetrazione scapsidazione = spoliazione = uncoating sintesi proteica, replicazione genoma montaggio (assemblaggio) maturazione liberazione cellula sensibile (suscettibile) può essere infettata da un determinato virus; è provvista di idonei recettori cellula permissiva consente un ciclo di replicazione virale completo (infezione produttiva) con la produzione di progenie Adsorbimento, penetrazione, uncoting Viral Attachment Protein VAP = antirecettore Recettore cellulare specifico Recettore secondario = corecettore proteine, glicoproteine, glicolipidi della membrana cellulare con funzioni fisiologiche importanti nella vita della cellula Virus Epstein Barr Herpes simplex HIV Virus della rabbia Rhinovuirs recettori/corecettori recettore per componente del fattore C3 del complemento recettore per fattore di crescita dei fibroblasti antigene CD4 recettore per acetilcolina molecola di adesione 1 (ICAM-1) Recettori/corecettori Alcuni virus complessi possono utilizzare più di un tipo di recettore alternativo: virus Herpes Simplex 1 (HSV1) Virus strutturalmente simili possono utilizzare recettori differenti Virus strutturalmente differenti possono utilizzare il medesimo recettore:adenovirus 2 e 5, Coxackie B La natura, il numero, la distribuzione dei recettori cellulari sono i maggiori fattori che determinano lo spettro d ospite (host range) e il tropismo tissutale di un virus La sensibilità di una cellula nei confronti di un particolare virus è definita e limitata dalla presenza di idonei recettori Viral Attachment Protein VAP = antirecettore strutture di superficie del virione virus nudi: proteine del capside (fibre, rientranze) virus con envelope glicoproteine dell envelope

4 Virus nudi: traslocazione attraverso la membrana Adenovirus Virus nudi: endocitosi Picornavirus Penetrazione dei virus con envelope La fusione è promossa da proteine fusogene presenti nell envelope virale Alcuni virus possono utilizzare enzimi cellulari per la replicazione dei loro genomi e per la trascrizione dei loro geni, altri devono codificare i propri enzimi che sono assenti nella cellula ospite L attivazione delle proteine di fusione avviene in seguito all interazione con il recettore cellulare (fusione ph indipendente) L attivazione delle proteine di fusione avviene in seguito all abbassamento del ph all interno dell endosoma (fusione ph dipendente) CITOPLASMA Traduzione (=sintesi proteica) NUCLEO Trascrizione (sintesi mrna) Replicazione del genoma (DNA) nella cellula animale virus: enzimi associati al virione La RNA polimerasi RNA dipendente assente La RNA polimerasi DNA dipendente presente nel nucleo esempi di alcuni enzimi, associati ai virioni, necessari per l espressione del genoma virale Nelle cellule umane sono assenti la RNA pol RNA dip la DNA pol RNA dip ds DNA herpesvirus - ds DNA poxvirus RNA pol. DNA dipendente ds DNA hepadnavirus DNA pol. RNA dipendente ss RNA (+) picornavirus - ss RNA (-) paramixovirus RNA pol. RNA dipendente ss RNA (+) retrovirus DNA pol. RNA dipendente

5 Liberazione del virus dalla cellula Assemblaggio di solito virus a RNA nel citoplasma virus a DNA nel nucleo Maturazione formazione di particelle virali infettanti durante l assemblaggio durante la fuoriuscita del virione nell ambiente esterno Liberazione Lisi cellulare gemmazione dalla membrana plasmatica Tipi di rapporti virus - cellula CELLULE PERMISSIVE (ciclo produttivo) Il virus si moltiplica (viene prodotta la progenie virale) Cellula muore Tipi di rapporti virus - cellula CELLULE SUSCETTIBILI MA NON PERMISSIVE OPPURE VIRUS DIFETTIVO Il virus non si moltiplica (mancata produzione della progenie virale) Infezione abortiva Vengono espresse alcune proteine precoci Cellula sopravvive, muore o va incontro alla trasformazione neoplastica Infezione latente Il genoma virale rimane integrato nel genoma della cellula infetta o persiste come un episoma, possibile riattivazione virale l espressione o meno di alcune proteine precoci Cellula sopravive o va incontro alla trasformazione neoplastica Rapporti virus organismo ospite Azione patogena dei virus capacità di determinare malattia (caratteristiche del virus, meccanismi difensivi dell ospite) Penetrazione Vie di penetrazione Infezione Superamento delle difese locali Danno Intensa replicazione, superamento dei meccanismi difensivi)

6 Ogni contatto con un virus comporta l infezione? L infezione virale comporta inevitabilmente malattia? difese antivirali aspecifiche preesistenti all infezione barriere anatomiche dell organismo (cute, mucose), inibitori aspecifici, fagocitosi, cellule provviste di attività citocida naturale (NK) contribuiscono ad impedire o a limitare l infezione. Importanti nelle fasi iniziali attivate dalla replicazione virale febbre, infiammazione, interferone difese antivirali specifiche umorali (anticorpi) cellulari (linfociti T citotossici) più efficaci nelle fasi più tardive, eliminano il virus dall organismo L interferone: una famiglia di molecole INFEZIONE DELLA CELLULA Interferone α: leucociti (linfociti, cellule dendritiche, monociti circolanti) Interferone β: fibroblasti, cellule epiteliali Interferone γ: linfociti TH CD4+ attivati Proteine cellulari indotte da vari stimoli tra cui l infezione virale La loro azione non è specifica per il virus inducente Dotate di specificità di specie Non possiedono attività antivirale diretta inducono nelle cellule uno stato antivirale IFN-indotto SINTESI DELL INTERFERONE NeLLE CELLULE INFETTATE legame dell IFN ai recettori di membrana delle cellule non infettate con l induzione di Stato antivirale (stato antivirale IFN-indotto) INFEZIONE Inibizione della sintesi proteica Infezione localizzata Infezione di una superficie del corpo (cute,mucosa). Può estendersi per contiguità ma rimane localizzata alla superficie Breve periodo di incubazione Penetrazione attraverso le mucose del tratto respiratorio (influenza, morbillo, rhinovirus, ) tratto gastrointestinale (rotavirus, poliovirus, epatite A, ) tratto urogenitale (HSV 2, papillomavirus, ) congiuntiva (enterovirus, ) Replicazione (lesione +/-) Diffusione locale Imissione del virus nell ambiente esterno Infezione disseminata Dal sito primario dell infezione l agente può penetrare nei tessuti profondi e attraverso circolo sanguigno raggiungere tessuti e organi interni disseminazione a distanza Lungo periodo di incubazione Imissione del virus nell ambiente esterno Penetrazione attraverso le mucose Replicazione primaria Disseminazione a distanza Replicazone secondaria INCUBAZIONE LUNGA Imissione del virus nell ambiente esterno

7 Infezione localizzata Infezione di una superficie del corpo (cute, mucosa) Può estendersi per contiguità ma rimane localizzata alla superficie Breve periodo di incubazione Infezione disseminata Dal sito primario dell infezione l agente può penetrare nei tessuti profondi e attraverso circolo sanguigno raggiungere tessuti e organi interni disseminazione a distanza penetrazione Senza coinvolgimento delle mucose abrasioni cutanee (papillomavirus ) morsicatura di vertebrati ( virus della rabbia ) punture di artropodi (virus della febbre gialla, virus Dengue ) interventi medico-chirurgici (HIV, epatite B, epatite C ) Transplacentare (CMV, HSV, HIV, ) Lungo periodo di incubazione patogenesi delle malattie virali le malattie virali sono l espressione dei danni strutturali e/o funzionali che il virus provoca, direttamente o indirettamente, ai tessuti danno diretto: provocato dalla replicazione virale danno indiretto: su base immunopatologica Danni diretti da virus modificazioni istopatologiche necrosi dei neuroni motori paralisi flaccide da virus della poliomielite necrosi dell epitelio nasale rhinovirus modificazioni funzionali alterazioni funzionali dei recettori per acetilcolina virus della rabbia trasformazione tumorale virus oncogeni. danni indiretti Decorso delle infezioni virali Su base immunopatologica deposizione di immunocomplessi circolanti (capillari della cute, articolazioni infiammazione (rash, artralgie...) infiammazione locale provocata da molecole virus-codificate o da sostanze liberate dalle cellule lese (raffreddore) innesco di processi autoimmuni gli anticorpi verso gli antigeni virali reagiscono con gli antigeni self (sclerosi multipla, artrite reumatoide ) eccessiva risposta T citotossica massiccia distruzione di cellule infettate da virus (epatite B cronica...) infezioni subcliniche: infezioni senza malattia infezioni acute: breve durata, si risolvono dopo la risposta immune infezioni persistenti: si mantengono anche in presenza della risposta specifica dell ospite - infezioni latenti Criteri: - infezioni croniche durata dell infezione - infezioni lente moltiplicazione o meno dell agente di infezione presenza o meno della sintomatologia clinica produzione o no della progenie virale

8 Acute Infections Persistent Infections Short duration Host normally develops long-lasting immunity Nester et al (2007) Microbiology: A Human Perspective, 5th ed., McGraw-Hill, New York, NY, p. 342 Nester et al (2007) Microbiology: A Human Perspective, 5th ed., McGraw-Hill, New York, NY, p. 348