PATOGENESI VIRALE. Fattori non-virali che modificano la patogenesi:

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1 PATOGENESI VIRALE PATOGENICITÀ pathos dolore: capacità di causare malattia Fattori non-virali che modificano la patogenesi: 1. Età 2. Stato metabolico 3. Compromissione del sistema immunitario 4. Nell ospite: recettori -> presenza o assenza temperatura -> vie aeree superiori ph -> nello stomaco

2 PATOGENESI DELLE INFEZIONI VIRALI Equilibrio tra capacità invasiva dell agente infettante e difese dell ospite Virione forma inerte dei virus, l attività del virus si esplica nel momento dell interazione virus-cellula La penetrazione del virus nella cellula genera una nuova entità: la cellula infetta La virulenza o la mancanza di essa per ciascun tipo di virus può essere determinata da piccole mutazioni nel genoma.

3 PATOGENESI DELLE INFEZIONI VIRALI MALATTIE VIRALI Replicazione virale Risposta ospite a. Febbre b. Infiammazione c. Emicrania d. Eruzioni cutanee Maggior parte dei sintomi Cellule del sistema immune rilasciano sostanze chimiche quali interferoni e interleuchine Strategia Hit and run

4 MECCANISMI di PATOGENICITÀ dei VIRUS L'azione patogena dei virus, cioè la capacità di determinare in vivo malattia, viene valutata considerando due eventi: 1. la realizzazione della infezione e 2. la produzione e l estrinsecazione delle lesioni. Gli eventi sono condizionati in larga misura non solo dal virus, ma anche dalle caratteristiche e dalle modalità dirisposta dell'ospite.

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6 CARATTERISTICHE PATOGENE DEI VIRUS INFETTIVITA : capacità di penetrare e replicarsi in un certo tessuto (tropismo) PATOGENICITA : capacità di arrecare danno e malattia VIRULENZA: forza e aggressività con cui viene indotta la malattia INVASIVITA : efficacia con cui un certo tessuto o organo bersaglio viene colpito

7 DIFESE DELL ORGANISMO CONTRO LE INFEZIONI VIRALI 1. Barriere naturali anatomiche; 2. Barriere chimiche dell epidermide e delle mucose; 3. Variabilità recettoriale (CCR5 e AIDS); 4. Difese aspecifiche umorali (infiammazione, complemento, Interferone); 5. Difese aspecifiche cellulari (Cellule natural killer e macrofagi); 6. Difese specifiche umorali (Anticorpi); 7. Difese specifiche cellulari (Linfociti citotossici)

8 IMPORTANTI EVENTI NELLA PATOGENESI Ingresso del virus nell ospite Replicazione nella sede di primo impianto che può coincidere o meno con il sito di ingresso Superamento delle difese locali (ad. es. linfociti, macrofagi, IFN) Diffusione dalla sede di impianto Disseminazione agli organi bersaglio Eliminazione del virus dall organismo

9 TAPPE COMUNI A QUASI TUTTE LE INFEZIONI VIRALI

10 I TAPPA: INGRESSO DEL VIRUS NELL ORGANISMO OSPITE I virus possono penetrare principalmente per via respiratoria (rinovirus); per via gastrointestinale (HAV); per via genitale (HCV, HIV, HBV, etc); per via parenterale (attraverso insetti ematofagi o per inoculazione di sangue o emoderivati); per via cutanea (virus delle verruche e del mollusco contagioso) trapianti d organo, soprattutto midollo osseo e rene (Citomegalovirus, Epstein-Barr virus)

11 INGRESSO DEL VIRUS La via d ingresso condiziona le modalità di trasmissione e le caratteristiche epidemiologiche dell infezione Via respiratoria (molto comune) scarsamente influenzata dalle condizioni economico sociali, può subire influenze ambientali e stagionali Via gastrointestinale (molto comune) influenzata dalle condizioni economico sociali: alimenti contaminati, scarsa bonifica ambientale Via genitale (meno comune, ma frequente) grado di promiscuità sessuale; interessa soggetti adulti Lesioni della cute provocate da insetti e animali (può subire influenze ambientali e stagionali) Strumenti medico-chirurgici, trasfusioni di sangue e prodotti derivati da sangue, trapianti d organo (soprattutto midollo osseo e rene) interessa particolarmente individui a rischio: operatori, politrasfusi, tossicodipendenti

12 Trasmissione aerea La transmissione avviene per: Aerosol (influenza) Contatto diretto (rhinovirus) Numerose difese meccaniche (cellule ciliate, secrezioni mucose) e difese specifiche IgA secretorie Macrofagi alveolari

13 ESEMPI DI VIRUS CHE ENTRANO ATTRAVERSO LE MUCOSE

14 la neuraminidasi (NA) del virus influenzale distrugge lo strato di muco Le infezioni delle vie aeree

15 TRASMISSIONE ORO-FECALE I virus che penetrano per questa via devono essere resistenti a condizioni ambientali estreme (ph acido dello stomaco) L epitelio intestinale è ricoperto di villi che rappresentano una barriera molto efficiente ma gli adenovirus, rotavirus ed enterovirus replicano in questa sede Esempi di patogeni alimentari Adenovirus Rotavirus

16 II TAPPA: DIFFUSIONE DEL VIRUS NELL ORGANISMO OSPITE I virioni prodotti possono continuare a diffondersi nella stessa sede di impianto estendendo l infezione nell ambito del medesimo organo o apparato (rinovirus, Influenza A); diffondere per via ematica attraverso i vasi linfatici (HCV, HBV); diffondere per via nervosa, utilizzando i nervi periferici per raggiungere il SNC (Rabdovirus, Herpesvirus)

17 DIFFUSIONE DEL VIRUS IN UN INFEZIONE LOCALIZZATA

18 INFEZIONI LOCALIZZATE Infezioni circoscritte ai tessuti del sito di ingresso o a quelli ad esso contigui Infezioni dell epitelio superficiale: cute, congiuntiva e mucose del tratto respiratorio, gastrointestinale e genitale Es. Rinovirus, l infezione non va oltre le cavità nasali CARATTERISTICHE replicazione primaria in cellule permissive dislocate in corrispondenza o vicino al sito di ingresso. Grossa estensione Malattia

19 Esempi di virus che causano rash cutaneo (esantema)

20 Esempi di virus che causano rash nelle mucose della bocca (enantema)

21 DIFFUSIONE A DISTANZA Si verifica in tutte le infezioni sistemiche. Presuppone il drenaggio per via linfatica dei virioni e la loro immissione in circolo. Per alcuni virus la disseminazione per via ematica può proseguire anche e dopo la produzione di anticorpi neutralizzanti, infatti i virioni possono essere veicolati all interno di cellule (monociti o linfociti attivati). INFEZIONI GENERALIZZATE Ingresso epiteliale/mucose e limitata replicazione Migrazione ai linfonodi alcuni vengono distrutti dai macrofagi, altri passano nel circolo sanguigno. viremia primaria prodromi della malattia e febbre

22 INFEZIONI GENERALIZZATE Dal sangue il virus accede al sistema reticolo-endoteliale di organi come fegato, milza, midollo osseo in cui esso può replicare. Produzione enorme di virus viremia secondaria. Dal circolo sanguigno il virus raggiunge il suo organo bersaglio determinando l insorgenza della malattia.

23 I evento: Ingresso Possibile replicazione nella mucose di primo impianto ad una prima viremia segue una seconda viremia, sostenuta dalla nuova localizzazione virale che perdura fino alla definitiva attivazione delle risposte immunitarie dell ospite. II evento: disseminazione primaria e fugace viremia III evento: Infezione organi interni Possibile massiva replicazione IV evento: disseminazione secondaria fase viremica più lunga V evento: Infezione organi bersaglio

24 DIFFUSIONE DEL VIRUS IN UN INFEZIONE DISSEMINATA LA DIFFUSIONE VIRALE PUÒ AVVENIRE PER VIE DIFFERENTI: 1) LINFATICA 2) EMATICA 3) NEURONALE

25 DIFFUSIONE VIRALE ATTRAVERSO LA VIA NERVOSA rabdovirus herpes virus virus poliomielitici

26 ORGANI BERSAGLIO Il coinvolgimento d'organo, in corso di infezioni sia localizzate che disseminate, può dipendere dalle modalità e capacità di penetrazione del virus. certamente è condizionato dal TROPISMO VIRALE

27 III TAPPA: ELIMINAZIONE DEL VIRUS DALL ORGANISMO OSPITE Assicura al virus la sua permanenza nella sua particolare sfera ecologica e ne determina le modalità di trasmissione Coinvolge via respiratoria (Rinovirus, Influenza Apparato digerente (HAV, Poliovirus) Via ematica (HCV, HIV, etc) Secrezioni genitali (Herpes simplex II, Papovavirus, HIV, etc) Più vie in momenti diversi dell infezione (Enterovirus) Cellule germinali (Retrovirus in topi portatori).

28 PRINCIPALI VIE DI TRASMISSIONE VIE DI ENTRATAE DI USCITA DEL VIRUS NELL OSPITE

29 UNA MALATTIA DA VIRUS E : l espressione di danni strutturali e/o funzionali che il virus direttamente o indirettamente provoca ai tessuti interessati e agli organi bersaglio EFFETTO CITOPATICO (Adenovirus, Paramixovirus, Herpessimplex ); FORMAZIONE DI INCLUSIONI NUCLEARI E/O CITOPLASMATICI (Rabdovirus, Poxvirus, Herpes-simplex ); BLOCCO DEI PROCESSI CELLULARI; APOPTOSI o Morte cellulare programmata; PERDITA DEL CONTROLLO NELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE

30 EFFETTI DEL VIRUS SULLE CELLULE CELLULA INFETTA Moltiplicazione virale Alterazione stato fisiologico cambiamenti della morfologia cellulare, alterazioni metaboliche, genetiche e regolatorie. L infezione determina 2 eventi distinti morte trasformazione

31 EFFETTO CITOPATICO CPE Alterazioni morfologiche che avvengono sia nell ospite sia in colture cellulari in vitro L effetto citopatico può essere rappresentato da : arrotondamento delle cellule con successiva lisi formazione di sincizi (cell. giganti multinucleate) formazione di inclusi nucleari o citoplasmatici Molti virus hanno la capacità di inibire la sintesi delle macromolecole cellulari (shut-off) NO RIPARAZIONE DANNI

32 DANNI CELLULARI FORMA ALTERATA Cellule aderenti assumono forma arrotondata e le estroflessioni cellulari utili per adesione e mobilità vengono ritratte all interno della cellula stessa DISTACCO DAL SUBSTRATO Stadio successivo all alterazione della forma. Causato da degradazione parziale o totale del citoscheletro

33 CPE il danno cellulare è progressivo

34 INCLUSIONI CELLULARI Accumulo di materiale neoprodotto che spinge alla periferia, il materiale cellulare circostante ESEMPI: corpi del Negri -> virus della rabbia; corpi di Guarnieri -> Poxvirus del gruppo vaiolo-vaccino; corpi di Torres -> virus della febbre gialla

35 SINCIZI In alcuni casi si osserva fusione tra le cellule con formazione di sincizi (frecce). proteine virali ad attività fusogena ph-indipendente (es: paramyxovirus)

36 SINCIZI

37 ALCUNI DEI PIU COMUNI EFFETTI CITOPATICI CITOPLASMATICI Degenerazione balloniforme vacuolizzazione poichilocitosi Degenerazione spongiforme NUCLEARI picnosi aggregazioni Marginazione cromatinica cellule giganti A. Effetto della replicazione dell Herpes Simplex in cellule di rene di scimmia B. Effetto della replicazione di citomegalovirus in fibroblasti embrionali umani C. Effetto della replicazione del virus respiratorio sinciziale in una linea cellulare di carcinoma laringeo umano D.E. F. Controlli

38 BLOCCO DEI PROCESSI CELLULARI INIBIZIONE DELLA SINTESI DI MACROMOLECOLE CELLULARI i poliovirus sono responsabili dell inattivazione di una proteina cellulare (cap-binding protein), necessaria per la traduzione dei messaggeri cellulari, ma non di quelli virali; il virus influenzale possiede un enzima virus-specifico che determina il trasferimento di residui guaninici metilati e di alcuni nucleotidi terminali dall'estremità 5' degli mrna cellulari virali, inibendo i messaggeri cellulari ma non quelli virali MODIFICAZIONE DELLE MEMBRANA CITOPLASMATICA l aumentato influsso di sodio può agire favorendo le traduzioni virali a scapito di quelle cellulari (polio)

39 APOPTOSI: MORTE CELLULARE PROGRAMMATA fenomeno codificato da geni specifici Proteine di Adenovirus e Papovavirus inattivano la funzione antiapoptotica di p53 p53 induce l arresto del ciclo cellulare o l apoptosi attraverso l attivazione trascrizionale di specifici geni

40 Principali virus animali in grado di inibire l espressione di proteine direttamente coinvolte nel processo apoptotico e bersagli relativi

41 Principali virus animali in grado di favorire l espressione di proteine direttamente coinvolte nel processo apoptotico e bersagli relativi L apoptosi può rappresentare un processo facilitante il rilascio del virus, (non dotati di involucro)

42 DANNI INDIRETTI: Sono dipendenti dal coinvolgimento del sistema immunitario dell ospite e comprendono: INTERFERONE E LINFOCHINE (febbre, rinorrea, cefalea, malessere); IMMUNOCOMPLESSI, ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO, IPERSENSIBILITA RITARDATA (risposte infiammatorie locali e danno cellulare); INFIAMMAZIONE INDOTTA DALLA RISPOSTA CELLULO- MEDIATA (danni tissutali); ACCUMULO DI IMMUNOCOMPLESSI NEL SANGUE E NEL RENE (glomerulonefrite).

43 IL VIRUS E IN GRADO DI ELUDERE LE DIFESE DELL OSPITE TRAMITE: ESCAPE MUTANTS favoriti dalla estesa variabilità genetica tipica di molti virus ad RNA (HIV, HCV) ; RIDUZIONE DEI LIVELLI DI HLA DI CLASSE I sulla superficie cellulare (HSV I); INIBIZIONE DEL PROCESSING ANTIGENICO(ADENOVIRUS); INIBIZIONE DELLE CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, AD ES. IL-2; PROMOZIONE SINTESI DI CITOCHINE CHE STIMOLANO LA RISPOSTA TH 2 (EBV); SINTESI DI UN OMOLOGO DELLA IL-10, che stimola le risposte TH2.

44 PROGRESSIONE DELLA MALATTIA INFEZIONE: il virus penetra nell ospite e inizia a replicarsi; INCUBAZIONE: il periodo di latenza che trascorre tra il contagio di una malattia infettiva e il suo manifestarsi; FASE PRODROMICA: periodo di incubazione in cui possono manifestarsi sintomi non specifici FASE ACUTA: picco della malattia e dei sintomi FASE DI DECLINO: diminuzione dei sintomi e risoluzione dell infezione CONVALESCENZA: fase di recupero dell organismo

45 PERIODO DI INCUBAZIONE 4 gruppi breve: in media meno di una settimana, infezioni localizzate (es. arbovirus). medio: il periodo è di circa 7-21 giorni; infezioni generalizzate con schema classico. lungo: il periodo è di settimane o mesi. Per es. 2-6 settimane per l epatite A e 6-20 settimane per l epatite B. molto lungo: viene misurato in anni; in queste malattie sono coinvolti i virus lenti

46 PERIODO DI INCUBAZIONE & TEMPO DI GENERAZIONE IL PERIODO DI INCUBAZIONE è l intervallo che intercorre tra l acquisizione di infezione e la comparsa di malattia IL TEMPO DI GENERAZIONE è l intervallo che intercorre tra l acquisizione di infezione e la trasmissione di infezione ad un altro individuo