ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE IVEMEND 115 mg polvere per soluzione per infusione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascun flaconcino contiene fosaprepitant dimeglumina equivalente a 115 mg di fosaprepitant. Dopo ricostituzione e diluizione 1 ml di soluzione contiene 1 mg di fosaprepitant (vedere paragrafo 6.6). Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere per soluzione per infusione. Polvere amorfa, di colore bianco-biancastro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi, associati alla chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino. Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. IVEMEND viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2). 4.2 Posologia e modo di somministrazione IVEMEND è un profarmaco liofilizzato di aprepitant, contenente polisorbato 80 (PS80) per somministrazione endovenosa. Aprepitant è disponibile in capsule per somministrazione orale. Posologia IVEMEND (115 mg) può essere somministrato in sostituzione di aprepitant (125 mg) prima della chemioterapia, soltanto al giorno 1 del regime chemioterapico che induce nausea e vomito (CINV) in una infusione somministrata in 15 minuti (vedere paragrafo 6.6). Il regime di 3 giorni per la CINV include: al Giorno 1 o IVEMEND (115 mg) 30 minuti prima del trattamento chemioterapico o aprepitant (125 mg) un'ora prima del trattamento chemioterapico; ai Giorni 2 e 3 aprepitant (80 mg); in aggiunta ad un corticosteroide e ad un antagonista 5-HT 3. Il seguente schema posologico viene raccomandato, sulla base degli studi clinici con aprepitant per la prevenzione di nausea e vomito associati con la chemioterapia oncologica emetogena: Regime chemioterapico altamente emetogeno 2

3 Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 IVEMEND 115 mg no no no endovena Aprepitant no 80 mg per 80 mg per no via orale via orale Desametasone 12 mg per via orale 8 mg per via orale 8 mg per via orale 8 mg per via orale Ondansetron 32 mg no no no endovena In studi clinici: Aprepitant è stato somministrato per via orale 1 ora prima del trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni 2 e 3. Desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al Giorno 1 ed al mattino nei giorni dal 2 al 4. Il dosaggio del desametasone è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche. Ondansetron è stato somministrato per via endovenosa 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1. Regime chemioterapico moderatamente emetogeno Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 IVEMEND 115 mg no no endovena Aprepitant no 80 mg per via orale 80 mg per via orale Desametasone 12 mg per no no via orale Ondansetron 8mg x 2 per no no via orale In studi clinici: Aprepitant è stato somministrato per via orale 1 ora prima del trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni 2 e 3. Desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1. Il dosaggio del desametasone è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche. Una capsula da 8 mg di ondansetron è stata somministrata dai 30 ai 60 minuti prima del trattamento chemioterapico e una capsula da 8 mg è stata somministrata 8 ore dopo la prima dose al giorno 1. Informazioni generali I dati di efficacia sull associazione con altri corticosteroidi ed antagonisti della 5-HT 3 sono limitati. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione concomitante con i corticosteroidi, vedere paragrafo 4.5. Fare riferimento alle schede tecniche dei farmaci antiemetici somministrati in concomitanza. Anziani Non è richiesto aggiustamento del dosaggio per gli anziani. Compromissione della funzione renale Non è necessario l aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale o per i pazienti con patologia renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Alterazione della funzione epatica Non è necessario aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica lieve. Vi sono dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica moderata e non vi è nessun dato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). 3

4 Bambini e adolescenti L'uso di IVEMEND non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni in quanto i dati su sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione IVEMEND deve essere somministrato per via endovenosa e non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata nell'arco di 15 minuti utilizzando preferibilmente una infusione endovenosa in corso (vedere paragrafo 6.6). Non somministrare IVEMEND in bolo o in soluzione non diluita. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, aprepitant, o al polisorbato 80 o uno qualsiasi degli altri eccipienti. Somministrazione concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Vi sono dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica moderata e nessun dato nei pazienti con insufficienza epatica grave. In questi pazienti, IVEMEND deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2). IVEMEND e aprepitant per via orale devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza farmaci per via orale che vengono metabolizzati principalmente attraverso l isoenzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di irinotecan deve essere valutata con particolare cautela, in quanto l'associazione potrebbe causare un aumento della tossicità. La somministrazione concomitante di fosaprepitant con alcaloidi ergot-derivati, substrati del CYP3A4, può dare luogo a concentrazioni plasmatiche elevate di questi medicinali. Si consiglia, pertanto, cautela in considerazione del rischio potenziale di tossicità legata alla ergot. La somministrazione concomitante di aprepitant per via orale con warfarin dà luogo ad una diminuzione del tempo di protrombina, riportato come International Normalized Ratio (INR). Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, l INR deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con aprepitant per via orale e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con fosaprepitant seguito da aprepitant per via orale per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.5). L efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante la somministrazione di aprepitant e nei 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento con fosaprepitant o aprepitant e per 2 mesi dopo la somministrazione dell ultima dose di aprepitant devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi o sostitutivi (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di fosaprepitant con i farmaci che inducono fortemente l attività del CYP3A4 (ad es.: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata in quanto l associazione dà luogo ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di fosaprepitant con l erba di S. Giovanni non è raccomandata. La somministrazione concomitante di fosaprepitant con i farmaci che inibiscono l attività del CYP3A4 (ad es.: ritonavir, ketoconazolo, claritromicina, telitromicina) devono essere valutate con cautela in quanto l associazione dà luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.5). 4

5 IVEMEND non deve essere iniettato in bolo, ma deve essere sempre diluito e somministrato in infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2). IVEMEND non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. A dosaggi più elevati è stata osservata lieve trombosi del sito di iniezione (vedere paragrafo 4.9). Se si verificano segni o sintomi di irritazione locale, l'iniezione o l'infusione deve essere interrotta e riavviata in un'altra vena. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Quando somministrato per via endovenosa fosaprepitant viene rapidamente convertito in aprepitant. E' verosimile che in seguito alla somministrazione di fosaprepitant si verifichino le interazioni farmacologiche con i farmaci che interagiscono con aprepitant per via orale. Le informazioni che seguono sono state ottenute da dati con aprepitant per via orale e da studi condotti con fosaprepitant e midazolam o diltiazem. Aprepitant è un substrato, un inibitore moderato, ed un induttore del CYP3A4. Aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con aprepitant per via orale vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, aprepitant causa una transitoria, moderata induzione del CYP2C9 ed un'induzione lieve e transitoria del CYP3A4 e della glucuronidazione. Effetti di aprepitant sulla farmacocinetica di altri farmaci Inibizione del CYP3A4 Come inibitore moderato del CYP3A4, aprepitant può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza per via orale. L AUC dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con fosaprepitant seguito da aprepitant per via orale; l effetto di aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa si pensa sia minore. Si consiglia cautela nel corso della somministrazione di fosaprepitant e dei substrati del CYP3A4. Fosaprepitant non deve essere utilizzato in concomitanza a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L inibizione del CYP3A4 da parte di aprepitant può determinare concentrazioni plasmatiche elevate di questi farmaci, causando potenziali reazioni gravi o pericolose per la vita. Induzione Come induttore moderato del CYP2C9 e induttore lieve del CYP3A4 e della glucuronidazione, aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche nelle due settimane successive all'inizio del ciclo di trattamento. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la fine del trattamento di 3 giorni con fosaprepitant seguito da aprepitant. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con aprepitant per via orale. L effetto viene mantenuto per alcuni giorni, in seguito diminuisce lentamente ed è clinicamente non significativo due settimane dopo la fine del trattamento con aprepitant per via orale. Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per via orale somministrato per 7 giorni. Mancano dati riguardanti gli effetti sul CYP2C8 ed il CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione durante questo intervallo temporale di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina od altri farmaci noti per essere metabolizzati dal CYP2C9. Fosaprepitant o aprepitant non sembrano interagire con il trasportatore della glicoproteina P, come dimostrato dalla mancanza di interazione tra aprepitant orale e digossina. Corticosteroidi: Desametasone: il dosaggio orale abituale di desametasone deve essere ridotto di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con fosaprepitant seguito da aprepitant. Il dosaggio di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). Aprepitant per via orale, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg in associazione con 20 mg di desametasone per via orale al Giorno 1, ed aprepitant per via orale somministrato al dosaggio di 80 mg/die in 5

6 associazione con 8 mg di desametasone per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5. Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone somministrata per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con il regime terapeutico fosaprepitant seguito da aprepitant. Aprepitant per via orale, in caso di somministrazione nel contesto di un regime terapeutico di 125 mg al Giorno 1 e di 80 mg/die nei Giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al Giorno 1 e di 2,5 volte al Giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza al Giorno 1 a dosi di 125 mg per via endovenosa e nei Giorni 2 e 3 a dosi di 40 mg per via orale. Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione in momenti successivi, entro le 2 settimane dopo l inizio della terapia con aprepitant per via orale, a causa dell effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. Si prevede che tale effetto possa risultare più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale. Agenti chemioterapici: negli studi di farmacocinetica, aprepitant per via orale, somministrato in regime di dosaggio di 125 mg/die al Giorno 1 e di 80 mg/die ai Giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato endovena al Giorno 1 o di vinorelbina somministrata endovena al Giorno 1 o al Giorno 8. Poiché l'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un'interazione con i farmaci chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (per es.: etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia cautela e può essere appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati questi farmaci (vedere paragrafo 4.4). Midazolam: gli effetti potenziali dell aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi farmaci con fosaprepitant in regime terapeutico di 3 giorni seguito da aprepitant. Fosaprepitant, somministrato ad un dosaggio di 100 mg nell'arco di 15 minuti con una dose singola da 2 mg di midazolam, ha aumentato l'auc del midazolam di 1,6 volte. Questo effetto non è stato considerato rilevante dal punto di vista clinico. Aprepitant per via orale ha aumentato l AUC del midazolam di 2,3 volte al Giorno 1 e di 3,3 volte al Giorno 5, quando una dose singola di midazolam 2 mg è stata somministrata contemporaneamente al Giorno 1 ed al Giorno 5 di un regime di terapia con aprepitant 125 mg al Giorno 1 e 80 mg/die nei Giorni dal 2 al 5. In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, aprepitant per via orale è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al Giorno 1 e di 80 mg/die ai Giorni 2 e 3, e midazolam 2 mg è stato somministrato per via endovenosa prima della somministrazione del regime terapeutico di 3 giorni con aprepitant per via orale ed ai Giorni 4, 8 e 15. Aprepitant per via orale ha aumentato l' AUC di midazolam del 25% al giorno 4 ed ha diminuito l' AUC di midazolam del 19% al Giorno 8 e del 4% al Giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa ed orale, aprepitant per via orale è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al Giorno 1 e di 80 mg ai Giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al Giorno 1, desametasone 12 mg al Giorno 1 e 8 mg ai Giorni 2-4. Questa associazione (aprepitant per via orale, ondansetron e desametasone) ha diminuito l AUC di midazolam per via orale del 16% al Giorno 6, del 9% al Giorno 8, del 7% al Giorno 15 e del 17% al Giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. Un quarto studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed aprepitant per via orale. Midazolam 2 mg per via endovenosa è stato somministrato 1 ora dopo la 6

7 somministrazione per via orale di una dose singola di aprepitant per via orale di 125 mg. L' AUC plasmatica del midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante. Diltiazem: nei pazienti con ipertensione lieve-moderata, l'infusione di 100 mg di fosaprepitant nell'arco di 15 minuti insieme alla somministrazione di diltiazem 120 mg 3 volte al giorno ha determinato un aumento dell' AUC di diltiazem di 1,4 volte ed una lieve ma clinicamente significativa riduzione della pressione arteriosa; non ha, tuttavia, comportato una variazione clinicamente significativa della frequenza cardiaca o dell'intervallo PR. Warfarin: nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con fosaprepitant o aprepitant e per le 2 settimane successive ad ogni ciclo di trattamento di 3 giorni per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Quando una dose singola da 125 mg di aprepitant per via orale è stata somministrata al Giorno 1 ed una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai Giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di aprepitant per via orale sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell S(-) warfarin determinate al Giorno 3; c è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con aprepitant per via orale. Tolbutamide: aprepitant per via orale, somministrato ad un dosaggio di 125 mg al Giorno 1 e di 80 mg/die ai Giorni 2 e 3, ha diminuito l AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al Giorno 4, del 28% al Giorno 8, e del 15% al Giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con aprepitant per via orale ed ai Giorni 4, 8 e 15. Contraccettivi orali: l efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta nel corso della somministrazione di aprepitant per via orale e nei 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento con fosaprepitant o aprepitant per via orale e per 2 mesi dopo la somministrazione dell ultima dose di aprepitant, devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi o sostitutivi. Aprepitant in monosomministrazione giornaliera in capsule da 100 mg per 14 giorni con un contraccettivo orale contenente 35 µg di etinilestradiolo ed 1 mg di noretindrone, ha diminuito l AUC di etinilestradiolo del 43% e ha diminuito l AUC del noretindrone dell 8%. In un altro studio, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate al Giorno 1 fino al giorno 21 con aprepitant per via orale, in un regime di 125 mg al Giorno 8 e 80 mg/die nei Giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone per via orale somministrato in dosi di 12 mg al Giorno 8 e 8 mg/die nei Giorni 9, 10 e 11. Durante i Giorni da 9 a 21, in questo studio, vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone. Antagonisti 5-HT 3 : in studi clinici di interazione, aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron). Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di aprepitant La somministrazione concomitante di fosaprepitant o aprepitant con farmaci inibitori dell attività del CYP3A4 (ad es.: ritonavir, ketoconazolo, claritromicina, telitromicina) deve essere affrontata con cautela, poiché l associazione dà luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant. La somministrazione concomitante di fosaprepitant o aprepitant con farmaci potenti induttori dell attività del CYP3A4 (ad es.: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant ed una possibile conseguente riduzione di efficacia del farmaco. La somministrazione concomitante di fosaprepitant con l erba di S.Giovanni non è raccomandata. 7

8 Ketoconazolo: con la somministrazione di una dose singola di aprepitant per via orale da 125 mg al Giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con 400 mg/die di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, l AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte. Diltiazem: l'infusione di 100 mg di fosaprepitant nell'arco di 15 minuti insieme alla somministrazione di diltiazem 120 mg 3 volte al giorno ha determinato un aumento dell'auc di aprepitant di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante. Rifampicina: con la somministrazione di una dose singola di aprepitant per via orale da 375 mg ai Giorni 9 e 14 di un ciclo di terapia con 600 mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l AUC di aprepitant è diminuita del 91% e l emivita terminale media è diminuita del 68%. 4.6 Gravidanza e allattamento Per fosaprepitant e aprepitant non sono disponibili dati clinici sulla esposizione durante la gravidanza. Il potenziale per la tossicità riproduttiva di fosaprepitant e aprepitant non è stato completamente caratterizzato, in quanto non sono stati raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell uomo. Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della regolazione delle neurochinine non sono noti. IVEMEND non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento sia dopo somministrazione endovenosa di fosaprepitant che dopo somministrazione orale di aprepitant. Non è noto se aprepitant viene escreto nel latte umano. Pertanto, l allattamento non è raccomandato durante la terapia con IVEMEND e aprepitant per via orale. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Comunque, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, deve essere tenuto in considerazione che dopo l'utilizzo di IVEMEND sono stati riportati capogiro e affaticamento (vedere paragrafo 4.8) 4.8 Effetti indesiderati Poiché fosaprepitant viene convertito in aprepitant, si prevede che con fosaprepitant si verifichino le reazioni avverse associate all'uso di aprepitant. Il profilo di sicurezza di aprepitant è stato valutato in circa persone. Varie formulazioni di fosaprepitant sono state somministrate ad un totale di 729 individui compresi 347 soggetti sani e 149 pazienti con CINV. In pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno reazioni avverse considerate dal ricercatore correlate all uso del farmaco sono state segnalate in circa il 17% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto a circa il 13% dei pazienti trattati con terapia standard. La terapia con aprepitant è stata interrotta a causa di reazioni avverse nello 0,6% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con la terapia standard. In uno studio clinico su pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno, le reazioni avverse cliniche sono state riportate in circa il 21% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto al 20% circa di pazienti trattati con terapia standard. La terapia con aprepitant è stata interrotta a causa di reazioni avverse nello 1,1% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con la terapia standard. Le reazioni avverse più comuni riportate con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto a quelli trattati con la terapia standard in corso di trattamento chemioterapico altamente emetogeno sono state: singhiozzo (4,6%), astenia/affaticamento (2,9%), aumento della ALT (2,8%), stipsi (2,2%), cefalea (2,2%), e anoressia (2,0%). La reazione avversa più comune riportata con 8

9 incidenza superiore in pazienti trattati con aprepitant rispetto a quelli trattati con la terapia standard in corso di trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno è stata l' affaticamento (2,5%). Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con aprepitant e ad una incidenza superiore rispetto a quella osservata nei pazienti in terapia standard: Le frequenze sono definite come: molto comuni ( 1/10); comuni ( 1/100 e <1/10); non comuni ( 1/1.000 e <1/100); rare ( 1/ e <1/1.000) e molto rare (<1/10.000) non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili) Esami diagnostici Comuni: aumento della ALT, aumento della AST. Non comuni: aumento della fosfatasi alcalina, iperglicemia, ematuria microscopica, iponatriemia, calo ponderale Patologie cardiache Non comuni: bradicardia. Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: anemia, neutropenia febbrile. Patologie del sistema nervoso Comuni: cefalea, capogiro. Non comuni: anormalità dell attività onirica, disturbi cognitivi. Patologie dell'occhio Non comuni: congiuntivite. Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comuni: tinnito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: singhiozzo. Non comuni: faringite, starnuto, tosse, scolo rinofaringeo, irritazione alla gola. Patologie gastrointestinali Comuni: stipsi, diarrea, dispepsia, eruttazione. Non comuni: nausea*, vomito* reflusso acido, disgeusia, disturbo epigastrico, stipsi grave, reflusso gastroesofageo, ulcera duodenale perforata, dolore addominale, bocca secca, enterocolite, flatulenza, stomatite. Patologie renali e urinarie Non comuni: poliuria, disuria, pollachiuria. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: eruzione cutanea, acne, fotosensibilità, iperidrosi, cute grassa, prurito, lesione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: crampi muscolari, mialgia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni: anoressia. Non comuni: aumento ponderale, polidipsia. Infezioni e infestazioni Non comuni: candidiasi, infezioni da stafilococco. 9

10 Patologie vascolari Non comuni: vampate/ vampate di calore. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: astenia/affaticamento. Non comuni: edema, disturbo toracico, letargia, sete. Disturbi psichiatrici Non comuni: disorientamento, euforia, ansia. *Nausea e vomito erano parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi al trattamento chemioterapico e sono stati riportati come reazioni avverse solo successivamente. I profili delle reazioni avverse nell estensione a Ciclo-Multiplo fino a 5 cicli addizionali di chemioterapia sono stati generalmente simili a quelli osservati al ciclo 1. E stato riportato un caso di sindrome di Stevens-Johnson come evento avverso serio in un paziente trattato con aprepitant in associazione a chemioterapia oncologica. Inoltre, indurimento del sito d'infusione e dolore al sito d'infusione sono state reazioni avverse comuni in uno studio di bioequivalenza nel quale 66 soggetti sono stati trattati con 115 mg di fosaprepitant endovena. Ulteriori reazioni avverse sono state osservate nei pazienti trattati con aprepitant (40 mg) per la nausea ed il vomito postoperatori ad un incidenza superiore a quella riportata con ondansetron: dolore addominale alto, anormalità del reperto auscultatorio dell addome, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi del sensorio, fastidio gastrico, acuità visiva ridotta, sibilo respiratorio. Sono state, inoltre, riportate due reazioni avverse gravi nel corso degli studi su nausea e vomito postoperatori (PONV) in pazienti che assumevano i dosaggi più elevati di aprepitant: un caso di stipsi, e un caso di subocclusione. E stato segnalato un caso di angioedema e orticaria come evento avverso grave in un paziente cui veniva somministrato aprepitant in uno studio non-cinv/non-ponv. 4.9 Sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio. In un paziente che ha ingerito mg di aprepitant sono stati riportati sonnolenza e cefalea. In soggetti sani, dosi singole fino a 200 mg di fosaprepitant sono state in genere ben tollerate. Tre soggetti su 33 che hanno ricevuto 200 mg di fosaprepitant hanno riportato trombosi lieve nel sito d'iniezione. In caso di sovradosaggio, il trattamento con fosaprepitant deve essere sospeso e devono essere adottate misure di supporto generale e monitoraggio. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, l emesi indotta farmacologicamente può non risultare efficace. Aprepitant non può essere rimosso con l emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche 10

11 Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici ed antinausea, codice ATC: [proposto: in valutazione]. Fosaprepitant è il profarmaco di aprepitant e quando somministrato per via endovenosa è rapidamente convertito in aprepitant (vedere paragrafo 5.2). Il contributo di fosaprepitant agli effetti antiemetici globali non è stato ben definito, ma non può essere escluso un contributo transitorio durante la fase iniziale Aprepitant è un antagonista della sostanza P umana, selettivo, ad alta affinità per i recettori NK 1 (neurochinina 1). L'effetto farmacologico di fosaprepitant viene attribuito ad aprepitant. In due studi randomizzati, in doppio cieco, su un totale di pazienti trattati con chemioterapia che includeva il cisplatino 70 mg/m 2, aprepitant in associazione con un trattamento con ondansetron/desametasone (vedere paragrafo 4.2) è stato confrontato con una terapia standard (placebo più ondansetron 32 mg endovena somministrato al Giorno 1 più desametasone 20 mg per via orale al Giorno 1 ed 8 mg per via orale due volte al giorno nei Giorni da 2 a 4). L efficacia è stata basata sulla valutazione della seguente misura composita: risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e nessun uso di terapia di soccorso) principalmente nel corso del ciclo 1. I risultati sono stati valutati per ciascuno studio individuale e per i due studi combinati. Un riassunto dei principali risultati degli studi sulla base dell analisi combinata è illustrato in tabella 1. Tabella 1 Percentuale di pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno e che hanno risposto al trattamento per gruppo e fase di trattamento - Ciclo 1 MISURE COMPOSITE DI VALUTAZIONE Aprepitant (N= 521) % Terapia Standard (N= 524) % Differenze* % (95% IC) Risposta completa (assenza di emesi o di terapia di salvataggio) Totale (0-120 ore) 0-24 ore ore 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1) MISURE DI VALUTAZIONE INDIVIDUALI Assenza di emesi (nessun episodio di emesi indipendentemente dall uso di terapia di salvataggio) Totale (0-120 ore) 0-24 ore ore 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Assenza di nausea significativa (VAS massima <25 mm su una scala di mm) Totale (0-120 ore) ore 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) * Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per sesso e chemioterapia concomitante precedentemente inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli logistici. Un paziente nel Regime Aprepitant aveva dati solo nella fase acuta ed è stato escluso dalle analisi globale e della fase ritardata; un paziente nel Regime Standard aveva dati solo nella fase ritardata ed è stato escluso dalle analisi globale e della fase acuta. 11

12 Nell analisi combinata, il periodo di tempo stimato per il primo episodio di emesi è illustrato dalla curva di Kaplan-Meier nella figura 1. Figura 1 Percentuale di pazienti in trattamento chemioterapico altamente emetogeno senza emesi nell intervallo di tempo considerato Ciclo 1 Percentuale di pazienti 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% Tempo (ore) Aprepitant (N=520) Terapia standard (N=523) Differenze di efficacia statisticamente significative sono state osservate anche in ciascuno dei 2 studi individuali. Nei medesimi 2 studi clinici, 851 pazienti hanno continuato nell estensione a Ciclo-Multiplo fino a 5 ulteriori cicli di chemioterapia. L efficacia della terapia con aprepitant è stata mantenuta durante tutti i cicli. In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su un totale di 866 pazienti (864 donne e 2 uomini) che ricevevano un trattamento chemioterapico con ciclofosfamide mg/m 2, o ciclofosfamide mg/m 2 e doxorubicina ( 60 mg/ m 2 ) o epirubicina ( 100 mg/m 2 ), aprepitant in associazione con ondansetron/desametasone (vedere paragrafo 4.2) è stato confrontato con la terapia standard (placebo più ondansetron 8 mg per via orale (2 volte il Giorno 1 e ogni 12 ore nei Giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per via orale il Giorno 1). L efficacia è stata valutata sulla base di una misura composita: risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e non utilizzo di terapia di salvataggio) principalmente durante il Ciclo 1. Una sintesi dei risultati chiave dello studio è mostrato nella tabella 2. 12

13 Tabella 2 Percentuale dei pazienti che hanno risposto al trattamento per gruppo e fase di trattamento -Ciclo 1 Trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno MISURE COMPOSITE DI VALUTAZIONE Aprepitant (N= 433) % Terapia Standard (N= 424) % Differenze* % (95% IC) Risposta completa (assenza di emesi o di terapia di salvataggio) Totale (0-120 ore) 0-24 ore ore 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0) MISURE DI VALUTAZIONE INDIVIDUALI Assenza di emesi (nessun episodio di emesi indipendentemente dall uso di terapia di salvataggio) Totale (0-120 ore) 0-24 ore ore 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 Assenza di nausea significativa (VAS massima <25 mm su una scala di mm) Totale (0-120 ore) 0-24 ore ore 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5) (-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3) * Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per categorie di età (< 55 anni, 55 anni) e gruppo di ricercatori, che sono stati inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli logistici. Un paziente nel Regime Aprepitant aveva dati solo nella fase acuta ed è stato escluso dalle analisi globale e della fase ritardata. Il tempo stimato al primo episodio di emesi nello studio è descritto dalla curva di Kaplan-Meier nella figura 2. 13

14 Figura 2 Percentuale di pazienti in trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno senza emesi nell intervallo di tempo considerato Ciclo 1 100% 90% Aprepitant (N=432) Terapia standard (N=424) Percentuale di pazienti 80% 70% 60% 50% 40% Tempo (ore) Nello stesso studio clinico, 744 pazienti hanno continuato l estensione a Ciclo-Multiplo fino a 3 ulteriori cicli di chemioterapia. L efficacia della terapia con aprepitant è stata mantenuta durante tutti i cicli. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, quando somministrato per via endovenosa viene rapidamente convertito in aprepitant. Le concentrazioni plasmatiche di fosaprepitant sono al di sotto dei livelli rilevabili entro 30 min dal completamento dell'infusione. Aprepitant dopo somministrazione di fosaprepitant L'AUC di aprepitant dopo 115 mg di fosaprepitant è stata equivalente all'auc di 125 mg di aprepitant per via orale, mentre la C max è stata 2,5 volte più elevata. In seguito ad una singola dose di fosaprepitant somministrata in infusione endovenosa nell'arco di 15 minuti a volontari sani, l AUC 0-24h media di aprepitant è stata 19,8 µg h/ml e la concentrazione massima media di aprepitant è stata 3,26 µg/ml. Le concentrazioni plasmatiche medie di aprepitant da 4 ore dopo la dose (inclusa la concentrazione a 24 ore dopo la dose) sono state simili per una dose da 125 mg di aprepitant per via orale e una dose da 115 mg di fosaprepitant per via endovenosa. Distribuzione Aprepitant è legato in larga misura con le proteine, con una media del 97%. Il volume geometrico medio apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vd ss ) è di circa 66 l nell uomo. Metabolismo Fosaprepitant veniva rapidamente convertito in aprepitant in incubazioni in vitro di preparazioni di tessuto epatico umano. Inoltre, fosaprepitant è stato rapidamente e quasi completamente convertito in aprepitant in preparazioni S9 di altri tessuti umani che includono rene, polmone ed ileo. Apparentemente, quindi, la conversione di fosaprepitant ad aprepitant può verificarsi in diversi tessuti. 14

15 Nell'uomo, fosaprepitant somministrato per via endovenosa è stato rapidamente convertito in aprepitant entro 30 minuti dalla fine dell'infusione. Aprepitant viene ampiamente metabolizzato. In giovani adulti sani, è ascrivibile ad aprepitant circa il 19% della radioattività presente nel plasma nel corso di 72 ore dopo una singola somministrazione endovenosa di una dose da 100 mg di profarmaco di [ 14 C]-aprepitant, indicando una sostanziale presenza di metaboliti nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant. Il metabolismo di aprepitant avviene in larga misura attraverso l ossidazione a livello dell anello morfolinico e delle sue catene laterali ed i metaboliti risultanti hanno offerto solo una debole evidenza di attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che aprepitant viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4 con potenziali contributi minori da parte del CYP1A2 e del CYP2C19. Tutti i metaboliti rilevati in urine, feci e plasma in seguito ad una dose endovenosa da 100 mg di [ 14 C]- fosaprepitant sono stati anche rilevati in seguito ad una dose orale di [ 14 C]-aprepitant. Con la conversione di 115 mg di fosaprepitant in aprepitant, da fosaprepitant vengono liberati 18,3 mg di fosfato. Eliminazione Aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti sono escreti nelle urine e, attraverso l escrezione biliare, nelle feci. Dopo una dose singola endovenosa da 100 mg di [ 14 C]- fosaprepitant a soggetti sani, il 57% della radioattività è stata rinvenuta nelle urine ed il 45% nelle feci. Nell'ambito del range di dosaggio terapeutico, aprepitant presenta una farmacocinetica non lineare. L emivita terminale di aprepitant dopo somministrazione orale è compresa approssimativamente tra 9 e 13 ore. Farmacocinetica in popolazioni speciali La farmacocinetica di fosaprepitant non è stata valutata in popolazioni speciali. Non sono previste differenze di rilevanza clinica nella farmacocinetica di aprepitant da ascrivere ad età o sesso. Pazienti pediatrici: fosaprepitant non è stato valutato nei pazienti al di sotto dei 18 anni. Insufficienza epatica: Fosaprepitant viene metabolizzato in diversi tessuti extraepatici; non si prevede, pertanto, che un'insufficienza epatica alteri la conversione di fosaprepitant in aprepitant. L insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6) non influenza la farmacocinetica di aprepitant in misura clinicamente rilevante. Per i pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Sulla base dei dati attualmente disponibili non è possibile trarre conclusioni sull effetto della insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 8) sulla farmacocinetica di aprepitant. Non vi sono dati clinici o di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). Insufficienza renale: è stata somministrata per via orale una dose singola di aprepitant da 240 mg a pazienti con insufficienza renale grave (CrCl<30 ml/min) ed ai pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedeva un trattamento emodialitico. In pazienti con insufficienza renale grave l AUC 0- di aprepitant totale (legato e non alle proteine) è diminuita del 21% e la C max è diminuita del 32% rispetto a soggetti sani. Nei pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi, l AUC 0- di aprepitant totale è diminuita del 42% e la C max è diminuita del 32%. A causa delle diminuzioni modeste nel legame proteico di aprepitant nei pazienti con patologia renale, l AUC dell' aprepitant non legato farmacologicamente attivo non è stata significativamente modificata nei pazienti con insufficienza renale rispetto alle persone sane. Il trattamento emodialitico condotto 4 o 48 ore dopo la somministrazione non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di aprepitant; meno dello 0,2% della dose è stato rinvenuto nel dializzato. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di IVEMEND per i pazienti con insufficienza renale o per i pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi. 15

16 Relazione fra concentrazione ed effetto Fosaprepitant è un profarmaco di aprepitant. Studi con la PET su uomini sani giovani dopo somministrazione di aprepitant per via orale, condotti utilizzando traccianti altamente specifici per i recettori NK 1, hanno mostrato che aprepitant penetra a livello dell encefalo ed occupa i recettori NK 1 in misura dipendente dalla dose e dalla concentrazione nel plasma. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di aprepitant raggiunte con il ciclo terapeutico di 3 giorni con aprepitant per via orale risultino in una occupazione dei recettori NK 1 cerebrali superiore al 95%. La relazione fra concentrazione ed effetto non è stata valutata dopo somministrazione di fosaprepitant. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici ottenuti con la somministrazione endovenosa di fosaprepitant e con la somministrazione orale di aprepitant rivelano assenza di rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità (inclusi test in vitro) e tossicità riproduttiva. Negli animali da laboratorio, fosaprepitant in formulazioni non commerciali ha causato tossicità vascolare ed emolisi a concentrazioni inferiori a 1 mg/ml ed oltre, a seconda della formulazione. In cellule umane del sangue lavate si è avuta evidenza di emolisi con le formulazioni non commerciali a concentrazioni di fosaprepitant di 2,3 mg/ml ed oltre, sebbene gli esami nel sangue umano intero fossero negativi. Non c'è stata evidenza di emolisi con la formulazione commerciale fino ad una concentrazione di fosaprepitant di 1 mg/ml nel sangue intero umano e negli eritrociti umani lavati. Il potenziale carcinogeno nei roditori è stato studiato solo con aprepitant somministrato per via orale. Si deve, tuttavia, notare che il valore degli studi di tossicità eseguiti su roditori, coniglio e scimmia compresi gli studi di tossicità riproduttiva, sono limitati poichè le esposizioni sistemiche a fosaprepitant ed aprepitant sono state solo simili o addirittura più basse rispetto alla esposizione teraputica nell'uomo. Negli studi di safety pharmacology e di tossicità con dosi ripetute fatti sui cani, il valore della C max di fosaprepitant e il valore di AUC di aprepitant sono stati 4-7 volte e volte, rispettivamente, maggiori rispetto ai valori clinici. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Disodio edetato (E-386) Polisorbato 80 (E-433) Lattosio anidro Sodio idrossido (E-524) (per aggiustamento del ph) e/o Acido cloridrico diluito (E-507) (per aggiustamento del ph) 6.2 Incompatibilità IVEMEND è incompatibile con qualsiasi soluzione contenente cationi bivalenti (ad es. Ca 2+, Mg 2+ ) incluse le soluzioni di Hartman e Ringer Lattato. Questo farmaco non deve essere mescolato con altri farmaci eccetto quelli citati nel paragrafo Periodo di validità 2 anni. Dopo ricostituzione e diluizione la stabilità dal punto di vista fisico-chimico durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 C. 16

17 Da un punto di visto microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell operatore e non dovrebbero di norma durare più di 24 ore a 2-8 C. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Per le condizionui di conservazione del farmaco ricostituito e diluito, vedere paragrafo Natura e contenuto del contenitore Flaconcini da 10 ml in vetro trasparente tipo I, con un tappo di gomma in clorobutile o bromobutile ed un sigillo di alluminio con capsula di chiusura a strappo in plastica blu. IVEMEND sarà disponibile in confezione di 1 flaconcino da 115 mg di fosaprepitant o 10 flaconcini da 115 mg di fosaprepitant. E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. IVEMEND deve essere ricostituito e successivamente diluito prima della somministrazione. Preparazione per somministrazione endovenosa: 1. Iniettare 5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) nel flaconcino. Assicurarsi che la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) sia aggiunta nel flaconcino lungo la parete del flaconcino allo scopo di prevenire la formazione di schiuma. Roteare il flaconcino delicatamente. Evitare di scuotere e di spruzzare la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) nel flaconcino. 2. Preparare una sacca di infusione riempita con 110 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (per esempio aggiungendo 10 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) ad una sacca da 100 ml di infusione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)) 3. Aspirare l'intero volume dal flaconcino e trasferirlo in una sacca per infusione contenente 110 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per ottenere un volume totale di 115 ml. Capovolgere delicatamente la sacca 2 3 volte. Il farmaco non deve essere ricostituito o mescolato con soluzioni per le quali la compatibilità fisica o chimica non sia stata stabilita (vedere paragrafo 6.2). L'aspetto della soluzione ricostituita è lo stesso di quello del diluente. Il prodotto medicinale deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Regno Unito 17

18 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): 18

19 ALLEGATO II A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 1

20 A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg BN Haarlem 2003 PC Haarlem Paesi Bassi - B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO - CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica. CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente - ALTRE CONDIZIONI Sistema di Farmacovigilanza Il titolare della Autorizzazione all' Immissione in Commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 3.0 presentata nel Modulo della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, sia in vigore e funzionante prima e durante la commercializzazione del medicinale. Piano di Gestione del Rischio (Risk Management plan, RMP) Il titolare della Autorizzazione all' Immissione in Commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di Farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.3 del Piano di Gestione del Rischio (RMP) presentato nel Modulo della Domanda di Autorizzazione all'immissione in Commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP concordato con il CHMP. In accordo con la linea guida del CHMP sui Sistemi di Gestione del Rischio per i medicinali per uso umano, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione della Relazione Periodica di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR) successiva. In aggiunta, un RMP aggiornato deve essere presentato: - Quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle attuali Specifiche di Sicurezza, sul Piano di Farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio - Entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (farmacovigilanza o minimizzazione del rischio) - Su richiesta dell'emea 2

21 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 3

22 A. ETICHETTATURA 4

23 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO ASTUCCIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE IVEMEND 115 mg polvere per soluzione per infusione Fosaprepitant dimeglumina 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni flaconcino contiene fosaprepitant dimeglumina equivalente a 115 mg di fosaprepitant. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Disodio edetato, polisorbato 80, lattosio anidro, NaOH e/o HCl diluito (per l'aggiustamento del ph). 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino da 115 mg di fosaprepitant 10 flaconcini da 115 mg di fosaprepitant 1mg/ml 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione. Solo per uso singolo. 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA SCAD 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Dopo ricostituzione e diluizione: 24 ore a 25 C. 5