NE M PP New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives

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1 NE M PP New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives Pubblicazione di informazione scientifica oncologica a cura di EDIZIONE Online N 6 APRILE 2018 Direttore Responsabile Giancarlo Martignoni Comitato di Redazione Antonio Ghidini Fausto Petrelli AIFA - La Sperimentazione Clinica dei Medicinali in Italia -16 Rapporto nazionale Anno 2017 Sperimentazioni Promotore no Profit La ricerca clinica indipendente: chimera o realtà? Roberto Labianca JCO-Clinical Cancer Advances 2018 Shorter chemotherapy for colon cancer is safe and lowers the chance of nerve damage Commento Critico Alberto Sobrero Carcinoma del pancreas - La malattia localmente avanzata. Quale prima linea? Stefano Cascinu

2 AIFA-La Sperimentazione Clinica dei Medicinali in Italia - 16 Rapporto nazionale Anno 2017 Sperimentazioni Promotore no Profit La Ricerca Clinica Indipendente: chimera o realtà? Roberto Labianca Presidente GISCAD Se c è qualcuno che in questo Paese ha sempre creduto nella ricerca clinica indipendente, quel qualcuno siamo certamente noi di GISCAD. Da quando siamo nati (riunione costitutiva presso Ospedale San Carlo Borromeo di Milano, 4 luglio 1990) abbiamo concepito, realizzato e pubblicato una serie consistente di studi basati sul pragmatismo, sul buonsenso clinico e sulla curiosità scientifica che hanno consentito di affinare la pratica terapeutica quotidiana e non raramente di modificare gli standard di trattamento nella realtà di ogni giorno. Ci siamo riusciti innanzitutto grazie al talento scientifico dei nostri membri e allo spirito di collaborazione di tanti valenti clinici sparsi su tutto il territorio nazionale, ma anche grazie alla concreta possibilità di accedere a fondi di ricerca messi a bando da Istituzioni quali AIFA, Ministero, CNR. In altre occasioni siamo stati in grado di generare degli investigator initiated trials che hanno trovato la fattiva approvazione (leggi: finanziamento) di aziende farmaceutiche illuminate, anche se il cammino è stato spesso difficile e tortuoso, con non pochi rifiuti, naturalmente sempre imputati alle malefiche case madri. Se vogliamo leggere in positivo la storia, non possiamo ignorare che proprio in queste settimane abbiamo realizzato la nostra impresa della vita con le varie pubblicazioni inerenti allo studio TOSCA e alla collaborazione planetaria IDEA: ma questa è un altra storia sulla quale ritorneremo molto presto con la realizzazione di un numero speciale di MOPP. Ma allora, com è che dopo l entusiasmo quasi da stadio che hanno scatenato in noi i risultati e la pubblicazione degli studi di cui sopra oggi pare subentrare una sottile malinconia? Probabilmente, almeno per quanto mi riguarda, ciò è dovuto alla fatica boia che questo grandioso risultato è costato a tanti di noi (e qui non posso e non voglio dimenticare la dolorosa scomparsa di Irene Floriani, che tanto si era spesa per lo studio, oltre che la incredibile coincidenza della morte di Dan Sargent e di altri 2 validissimi statistici impegnati nei corrispettivi francese e giapponese di TOSCA). E poi, non sono purtroppo mancati alcuni malevoli commenti allo studio, o meglio alle sue implicazioni per la pratica clinica. In questo panorama a dir poco fluido si è inserita la pubblicazione, a fine 2017, del rapporto AIFA sulle sperimentazioni cliniche. I risultati dell anno scorso paiono cautamente ottimistici, grazie al riscontro di un incremento degli studi clinici nazionali rispetto al panorama europeo (con le ricerche in ambito oncologico sempre saldamente al primo posto), al mantenimento da parte della ricerca indipendente di circa un quarto del numero complessivo delle sperimentazioni e alla riproposizione da parte di AIFA di bandi di ricerca a favore della iniziativa accademica, anche se con fondi limitati e con scarse implicazioni nel settore oncologico.

3 Però, però : vi è davvero una forte volontà del Sistema Sanitario Nazionale di promuovere anche e soprattutto una ricerca disegnata dai clinici, attenta alla qualità dell assistenza e rivolta costantemente e tempestivamente a migliorare la pratica clinica quotidiana? Mi permetto di dubitarne e credo che GISCAD, insieme agli altri gruppi cooperativi che compongono la costellazione FICOG, debba spingere AIOM e Fondazione AIOM ad organizzare tutti insieme una attenta ricognizione della situazione della ricerca in oncologia in Italia. Personalmente credo che siano più che maturi i tempi di convocare una sorta di stati generali sul tema e mi sento anche di avanzare alcune proposte di tematiche: La ricerca registrativa di big pharma nel nostro Paese La ricerca accademica I large-scale clinical trials Le sperimentazioni intelligenti e agili (speso ideate da giovani oncologi), talvolta a rischio di spregiudicatezza regolatoria Esempi virtuosi di collaborazione intergruppo (TOSCA, FATA ) Accreditamento dei centri di ricerca Le nuove professionalità su cui si basa la ricerca clinica (data manager, infermiere di ricerca ) I cambiamenti nel quadro regolatorio, sia a livello nazionale che europeo Il contesto europeo e quello mondiale (in particolare, statunitense) Il ruolo del paziente come soggetto attivo I comitati etici. In questo modo non mancheremo di focalizzare bene i problemi e di condividere possibili auspicabili soluzioni. Per chi come noi continua a credere nel valore scientifico ed etico della ricerca clinica indipendente non è davvero poco. Roberto Labianca - Presidente GISCAD

4 JCO CLINICAL CANCER ADVANCES 2018: COMMENTO CRITICO Shorter chemotherapy for colon cancer is safe and lowers the chance of nerve damage Alberto Sobrero Direttore Oncologia Medica - Ospedale San Martino di Genova. La chemioterapia adiuvante del carcinoma del colon resecato radicalmente è uno dei problemi che si pongono più frequentemente all oncologo medico per la frequenza della malattia. Lo stadio I, cioè T1 o T2 con linfonodi negativi, non costituisce un problema decisionale in quanto non è indicato alcun trattamento postchirurgico, data l ottima prognosi di questa condizione (> 95% di guarigione). Lo stadio II pone invece un grande problema decisionale per il medico ed il paziente in quanto, a fronte di una prognosi buona (intorno al 80% di probabilità di guarigione, il beneficio della chemioterapia è limitato al 5% circa nei pazienti ad alto rischio all interno dello stadio II. Quindi i problemi qui sono due. Primo: distinguere il paziente ad alto da quello a basso rischio; Secondo: decidere se fare o no la chemioterapia adiuvante nell alto rischio (nei pazienti a basso rischio stadio II la chemioterapia adiuvante non è indicata). Nello stadio III il beneficio della terapia con FOLFOX o CAPOX è stimabile intorno al 20%. Questo beneficio rappresenta l aumento percentuale di probabilità di guarire oltre alle chances già date dall intervento chirurgico radicale (circa 50%). È ovvio che la decisione qui non è difficile. La terapia adiuvante è fortemente indicata. Nello stadio IV R0 le probabilità di recidiva sono intorno al 90%. Proprio per questo non è stato possibile condurre trials randomizzati contro controllo in queste condizioni sufficientemente ampi da permettere una stima del beneficio del FOLFOX o CAPOX. Tra gli avanzamenti del 2018 ci sono importantissime novità in questo campo. Dopo dieci anni di studi infatti è stata affinata la terapia adiuvante dello stadio III. Questo miglioramento non deriva dalla dimostrata maggiore efficacia di un certo regime rispetto alla terapia standard, ma dalla riduzione della tossicità dei regimi standard attraverso una durata minore del periodo di trattamento adiuvante da sei mesi a soli tre mesi. La dimostrazione si fonda sui risultati dell analisi combinata di 6 trials condotti su pazienti in 18 nazioni nel mondo: IDEA (International Duration Evaluation Adjuvant therapy colon cancer). I risultati sono molto chiari. La riduzione di tossicità è stata molto rilevante: da 2 a 6 volte meno neurotossicità (il problema maggiore del FOLFOX o CAPOX), e riduzioni del 20-30% delle altre tossicità. A fronte di questo beneficio, l efficacia della terapia standard di 6 mesi è risultata molto simile a quella dei soli 3 mesi. In termini di DFS a tre anni la differenza è stata dello 0.9% a favore dei sei mesi. È chiaro quindi che il 95% del beneficio è stato mantenuto (meno dell 1% di perdita sul totale del 20% di guadagno rispetto a non fare la chemioterapia adiuvante).

5 Figura 1. Il messaggio sembra quindi essere molto lineare, semplice e immediatamente applicabile alla pratica clinica senza tante discussioni. Ma come molto spesso succede nella ricerca clinica, non è proprio così. Infatti le analisi per sottogruppi, che riguardano i diversi gruppi di rischio all interno dello stadio III ed il tipo di regime usato, hanno prodotto sorprese rilevanti per l adattamento di questi risultati alla pratica clinica. La differenza che sembra non esserci quasi nella popolazione generale dei pazienti allo stadio III è risultata rilevante negli stadi III alto rischio e nei pazienti che hanno ricevuto FOLFOX. Nei pazienti che hanno ricevuto CAPOX ed in quelli a basso rischio (il 65% dei pazienti allo stadio III) non c è stata differenza. Figura 2.

6 Figura 3. Le differenze riscontrate negli alti rischi e nei pazienti che hanno ricevuto FOLFOX per soli tre mesi rispetto ai 6 mesi sono comunque molto modeste (intorno al 2-3 %), tuttavia queste differenze hanno generato moltissima discussione per 2 motivi. Primo: differenze anche minime, in questo setting rappresentano chances di guarigione in più o in meno; quindi sono misurate con l endpoint più rilevante in medicina; ed è stato dimostrato che i pazienti preferiscono fare chemioterapia anche tossica per benefici di quest ordine. Secondo: è importante arrivare a conclusioni pratiche sulla base di questi dati, perchè in futuro non ci saranno più studi migliori di questo, su questo quesito preciso. È quanto di meglio possiamo avere oggi. Dopo molte discussioni la conclusione e le raccomandazioni sono le seguenti per lo stadio III. 1 - pazienti a basso rischio, quindi T 1,2,3, N1 dovrebbero fare 3 mesi di CAPOX 2 - pazienti ad alto rischio, quindi T4 o N2 possono fare 3 mesi di CAPOX Se il paziente giudica rilevante il 2-3% di possibile perdita di beneficio (90% di beneficio della chemioterapia viene comunque mantenuto dai tre mesi), allora si può estendere la durata del CAPOX (o del FOLFOX) fino a 6 mesi, sempre che la tossicità lo consenta.

7 Carcinoma del pancreas Malattia localmente avanzata: quale prima linea? Giulia Orsi, Maria Laura Riggi, Chiara Santini, Giuseppe Pugliese, Andrea Spallanzani, Kalliopi Andrikou, Stefano Cascinu Dipartimento di Oncologia e Ematologia Università di Modena e Reggio Emilia L adenocarcinoma duttale del pancreas rimane una delle neoplasie a maggiore letalità, con tassi di sopravvivenza a 5 anni inferiori al 10% (1). Inoltre, l incidenza di questa malattia è in costante aumento, al punto tale che si stima che arriverà a collocarsi al secondo posto tra le cause più comuni di morte per tumore entro il 2030 (2). I migliori risultati di sopravvivenza vengono raggiunti con una chirurgia radicale (R0) seguita da chemioterapia adiuvante, con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 20% se viene impiegata la sola gemcitabina (3) e del 29% se invece viene utilizzata la combinazione di gemcitabina e capecitabina, come recentemente dimostrato dallo studio ESPAC-4 (4). Purtroppo, solo il 15-20% dei pazienti presenta una malattia resecabile alla diagnosi, mentre la maggior parte dei pazienti è caratterizzato da un quadro di malattia avanzata (5, 6). Circa il 30% di questi pazienti si presenta con malattia localmente avanzata non resecabile (LAPC), definita come avente un interfaccia tumore-vasi arteriosi >180 o con la presenza di un coinvolgimento o occlusione della vena mesenterica superiore o della vena porta tale da precludere la ricostruzione del vaso e in assenza di metastasi a distanza (7). Nelle forme localmente avanzate una chirurgia upfront non è proponibile. Le opzioni terapeutiche rimangono pertanto la chemioterapia e la chemio-radioterapia. La chemio-radioterapia, come primo approccio, al momento è la scelta terapeutica più comune negli Stati Uniti, mentre in Europa è generalmente una opzione possibile per i pazienti che non sono progrediti dopo 3-4 mesi di chemioterapia. Uno degli argomenti maggiormente dibattuti riguarda il regime ottimale di chemioterapia. Infatti gli studi di confronto fra combinazioni e monoterapia con gemcitabina hanno riguardato solo pazienti con malattia metastatica. Chemioterapia di prima linea nel LAPC La gemcitabina è stata considerata il farmaco cardine nel trattamento di prima linea del carcinoma pancreatico avanzato per diversi decenni (8). Negli ultimi anni però si è assistito ad un cambiamento sostanziale e significativo degli standard terapeutici di prima linea nella malattia metastatica. Ciò è stata la conseguenza dei risultati di due studi randomizzati. Nello studio PRODIGE il regime FOLFIRINOX ha permesso di triplicare il tasso di risposte obiettive rispetto alla sola gemcitabina (31.6% vs 9.4%; p<0.001).), che si è tradotto in un miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana (11.1 vs 6.8 mesi; HR 0.57; 95% CI, ; p<0.001), endpoint primario dello studio (9). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la combinazione di gemcitabina e nab-paclitaxel, seppure con un miglioramento meno evidente della

8 sopravvivenza mediana in termini assoluti e relativi (8.5 vs 6.7 mesi; HR 0.72; 95% CI ; p<0.001) (10). I positivi risultati di questi due studi di fase III hanno portato nella pratica clinica ad un rapido passaggio di questi regimi anche nelle forme localmente avanzate non resecabili. Tuttavia, è necessario ricordare che questi due trials includevano solo ed esclusivamente pazienti con malattia metastatica. Ad oggi non esistono infatti trials randomizzati prospettici che abbiano portato a risultati significativi nel trattamento chemioterapico di LAPC. I dati attualmente disponibili derivano principalmente da meta-analisi e pooled analyses di studi che includevano gruppi eterogenei di pazienti con malattie da localmente avanzate resecabili a non resecabili fino a malattia metastatica. Da queste analisi si evince un vantaggio con la chemioterapia rispetto alla sola terapia di supporto e in alcuni casi un miglioramento della sopravvivenza con regimi di combinazione a base di gemcitabina (es. gemcitabina-oxaliplatino, etc.) (11-15). Per quanto riguarda invece il FOLFIRINOX, attualmente si dispongono soltanto di dati limitati, derivati unicamente da studi non randomizzati e per lo più retrospettivi. Una meta-analisi pubblicata su Lancet Oncology nel 2016 ha selezionato 13 studi, di cui 11 studi di coorte retrospettivi, riguardanti il trattamento di 689 pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato e metastatico con FOLFIRINOX (16). Nei 355 (52%) pazienti affetti da forme localmente avanzate non resecabili la OS mediana era di 24.2 mesi (95% CI mesi) e la PFS di 15.0 mesi (95% CI mesi) (16), risultati che, se confermati da studi randomizzati e prospettici, risulterebbero significativamente migliori rispetto a quelli riportati con la sola gemcitabina (9-13 mesi) (17,18). Non dobbiamo fare altro che attendere allora i risultati dello studio di fase III randomizzato PRODIGE 29-NEOPAN, che confronta FOLFIRINOX con gemcitabina come terapia di I linea in pazienti affetti da LAPC (NCT ). Dati più consistenti sono invece disponibili sulla sicurezza ed efficacia di gemcitabina e nabpaclitaxel nel trattamento di I linea del LAPC, soprattutto alla luce della recente presentazione dei risultati aggiornati dello studio LAPACT all ASCO GI 2018 (19). In questo studio multicentrico di fase II a braccio singolo sono stati arruolati 107 pazienti con LAPC, che venivano sottoposti a sei cicli con gemcitabina e nab-paclitaxel, al termine dei quali, in caso di mancata progressione, era prevista una seconda fase di trattamento a scelta dello sperimentatore (prosecuzione della chemioterapia, chemio-radioterapia o chirurgia). Dei 46 pazienti (43%) che hanno proseguito con la seconda fase dello studio, 13 hanno continuato il trattamento chemioterapico, 17 sono stati sottoposti a chemio-radioterapia e 16 a resezione chirurgica (R0, n = 7; R1, n = 9). Lo studio è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario con un tempo mediano al fallimento terapeutico (TTF) pari a 8,6 mesi (TTF prefissato pari a 6,6 mesi). L ORR è risultato del 32% e la OS a 12 mesi pari al 72%. Il profilo di tossicità è risultato accettabile e in linea con quanto riportato nel setting metastatico. I risultati di questo studio sono quindi incoraggianti, anche se andranno necessariamente confermati da trials di fase III. Interessante sarà vedere se i risultati dello studio LAPACT verranno confermati da quelli dello studio GAP del gruppo GISCAD, attualmente in fase di chiusura (NCT ). Altri studi clinici in corso nel setting del LAPC sono riportati in Tabella 1.

9 Tabella 1. Studi clinici in corso per il trattamento chemioterapico di I linea del LAPC ClinicalTrials.gov Identifier NCT NCT NCT Tipologia Descrizione Endpoints NA OncoSil + FOLFIRINOX o Gemcitabina/Nab-paclitaxel NA OncoSil + Gemcitabina +/- Nab Paclitaxel. Fase II, randomizzato Gemcitabina + Nab- Paclitaxel +/- Tocilizumab Sicurezza e tollerabilità; PFS; LPFS; OS Sicurezza e tollerabilità; LPFS; PFS; OS OS a sei mesi; PFS; PS da tre a sei mesi; OS NCT NCT NCT Fase II, randomizzato Fase I Fase II Gemcitabina/Nab-Paclitaxel +/- sig12d-loder Gemcitabine + Nab Paclitaxel + Metformina cloridrato + Integratori alimentari V3-P giornaliera per tre mesi NA= non applicabile; PFS = progression-free-survival; OS= overall survival. PFS Conformità, tossicità e tollerabilità; PFS; OS; Tasso di risposta Effetto sulla crescita tumorale (valori di Ca 19.9); Sicurezza; Effetto sulla glicemia e sulla bilirubinemia Ruolo della radioterapia nel trattamento del LAPC I dati relativi al ruolo della radioterapia (RT) nel trattamento del LAPC sono assai controversi, lasciando aperti molti punti interrogativi soprattutto sul timing rispetto alla chemioterapia (chemio- RT upfront vs successiva alla chemioterapia di induzione) e sul miglior tipo di chemioterapia radiosensibilizzante con cui associarla (gemcitabina vs fluoropirimidine). Per quanto riguarda la chemio-rt upfront, il trial di fase III FFCD/SSRO ha randomizzato 119 pazienti con LAPC a ricevere o RT (60 Gy) concomitante a chemioterapia con 5FU e cisplatino o sola chemioterapia con gemcitabina, dimostrando un vantaggio di sopravvivenza (OS) significativo per il braccio con sola gemcitabina (13.0 mesi vs 8.6 mesi, p=0.03) (17). Questo dato è giustificabile con la maggiore tossicità registrata nel braccio di combinazione, in gran parte legato all elevata dose di radioterapia. Al contrario, lo studio di fase III ECOG 4201 ha randomizzato 74 pazienti affetti da forme localmente avanzate non resecabili in due bracci, di cui uno con RT (50.4 Gy) + gemcitabina seguito da mantenimento con gemcitabina e l altro con sola gemcitabina: in questo caso il vantaggio di sopravvivenza è stato riportato con la combinazione chemio-rt (11.1 mesi vs 9.2 mesi, p = 0.034) (18). La ridotta numerosità campionaria, dovuta alla chiusura precoce dello studio per scarso arruolamento, non permette tuttavia di trarre conclusioni definitive. Considerando l elevata tossicità del trattamento chemio-radiante upfront, che in alcuni casi può arrivare a precludere la successiva prosecuzione della chemioterapia, e tenendo conto che in più del 50% dei casi di LAPC la malattia

10 presenta già micro-metastasi occulte ab initio, che spesso si rendono evidenti entro 3-4 mesi, sono stati condotti studi che prevedevano una prima fase di chemioterapia di induzione seguita da una eventuale fase di chemio-radioterapia in caso di risposta/o stabilità di malattia. Tuttavia, lo studio LAP-07, unico trial randomizzato di fase III in questo setting, che ha confrontato la chemio-rt (con capecitabina) con la prosecuzione della terapia sistemica in pazienti con LAPC non in progressione dopo 4 mesi di terapia a base di gemcitabina ± erlotinib, non è stato in grado di dimostrare un beneficio significativo in sopravvivenza dall aggiunta della RT, benché abbia portato ad una riduzione del tasso di progressione locale (20). Risultato opposto è invece derivato dalle analisi retrospettive dei gruppi GERCOR e dell MD Anderson, che hanno entrambe documentato un vantaggio di sopravvivenza globale superiore a 3 mesi con il trattamento chemio-radiante dopo una prima fase di chemioterapia di induzione della durata di almeno 3 mesi (21,22). Anche per quanto concerne il tipo di chemioterapia da associare alla radioterapia (gemcitabina o 5- FU/capecitabina) le evidenze sono limitate. L unico dato prospettico deriva dallo studio randomizzato di fase II SCALOP, in cui 74 pazienti con malattia stabile o in risposta dopo tre mesi di chemioterapia con gemcitabina + capecitabina sono stati randomizzati a ricevere RT (50.4 Gy) in associazione a capecitabina (830 mg/m2 BID) o a gemcitabina (300 mg/m2 settimanale) (23). Un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), endpoint primario dello studio, non è stato dimostrato. Un trend verso un beneficio in sopravvivenza globale è stato invece osservato nel braccio con capecitabina + RT, anche se dall analisi aggiornata non è risultato statisticamente significativo (17.6 mesi vs 14.6 mesi di gemcitabina + RT, con HR 0.68, p=0.185) (24). La tossicità, sia ematologica che non-ematologica, è risultata globalmente inferiore nel braccio con capecitabina (23). Pur con tutti i limiti delle evidenze disponibili, nei pazienti con LAPC e buon PS (ECOG 0-1) si può comunque ritenere ragionevole un approccio combinato di radioterapia + chemioterapia con capecitabina dopo un iniziale trattamento chemioterapico di induzione di almeno 4/6 mesi, a seguito del quale non venga documentata una progressione di malattia (7,25). Inoltre, in pazienti con ECOG PS 2, non candidabili a mono-chemioterapia, può essere comunque indicato un trattamento radioterapico palliativo esclusivo per il controllo dei sintomi locali (dolore, sanguinamento) (25). Studi prospettici attualmente in corso hanno l obiettivo di rispondere ai quesiti tuttora aperti sul ruolo della RT in associazione a chemioterapia o immunoterapia in questo setting (Tabella 2).

11 Tabella 2. Studi clinici in corso per il trattamento con radioterapia + immuno- o chemioterapia concomitante nel LAPC. ClinicalTrials.gov Identifier NCT NCT NCT Tipologia Descrizione Endpoints Fase I Fase I Fase III, randomizzato RT ad alte dosi (69.75 Gy) + Gemcitabina- Capecitabina RT ad alte dosi + chemioterapia RT (28 x 1.8 Gy) + Gemcitabina o FOLFIRINOX vs Gemcitabina (3 cicli di induzione) o FOLFIRINOX (6 cicli) Tossicità acuta e tardiva della RT; Risposta biochimicoradiologica; PFS Tossicità GI da RT (G3-G4) a 3 e 9 mesi; PFS-RFS-TTR-OS PFS; Tossicità acute o tardiva; Tasso di progressione locale o di metastatizzazione a distanza; QoL NCT Fase II SBRT +/- Durvalumab +/- Tremelimumab Sicurezza; PFS; OS; OS a 6 mesi NCT Fase I Cyberknife + Gemcitabina /Nab- Paclitaxel MTD; PFS; Risposta tumorale (RECIST 1.1); QoL RT= radioterapia; PFS = progression-free-survival; RFS= relapse-free survival; TTR= time-torecurrence; OS= overall survival; QoL= Quality of life; SBRT= Stereotactic Body Radiation Therapy; MTD= maximum tolerated dose. Ruolo delle terapie ablative locali nel LAPC Nell ambito dei trattamenti locali per il LAPC, oltre alla RT, vi è un attenzione crescente nei confronti di tecniche ablative, che utilizzano energia termica (es. termoablazione a radiofrequenze- RFA), microonde o impulsi elettrici (elettroporazione). Attualmente, i dati dei vari studi sono sicuramente troppo immaturi e non significativi, ma che probabilmente in un prossimo futuro possano far parte del panorama terapeutico del LAPC. In conclusione, al di fuori dell arruolamento in trials clinici che risulta primariamente raccomandato e preferibile, la strategia terapeutica dovrebbe prevedere una chemioterapia iniziale con gemcitabina da sola per 4-6 mesi, seguita nei pazienti che non progrediscono da una eventuale chemio-rt con capecitabina (25,26). Bisogna infatti ricordare che l unica esperienza che abbiamo di confronto tra gemcitabina in monoterapia e in combinazione con oxaliplatino è stata negativa non dimostrando alcun vantaggio per l intensificazione. In realtà, pochi si attengono a tali linee guide, sostenuti probabilmente dai risultati apparentemente incoraggianti in questo setting di pazienti. Ovviamente, siamo in attesa dei risultati dei due studi randomizzati con FOLFIRINOX o gemcitabina-nabpaclitaxel, che potranno dare una risposta definitiva a questo rilevante quesito.

12 BIBLIOGRAFIA 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin. 2017;67(1): Rahib L, Smith BD, Aizenberg R et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014; 74(11): Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A. et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA. 2013; 310(14): Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2017; 389(10073): O Kane GM, Knox JJ. Locally advanced pancreatic cancer: An emerging entity. Curr Probl Cancer pii: S (17)30106-X. doi: /j.currproblcancer Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med. 2010; 362(17): NCCN Guidelines. Pancreatic Adenocarcinoma. Version Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as firstline therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol; 15(6): Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19): Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013; 369(18): Sultana A, Smith CT, Cunningham D et al. Meta analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25: Heinemann V, Labianca R, Hinke A et al. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol 2007; 18: Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabinebased combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008; 8: Xie DR, Yang Q, Chen DL et al. Gemcitabine based cytotoxic doublets chemotherapy for advanced pancreatic cancer: updated subgroup meta-analyses of overall survival. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25: Suker M, Beumer BR, Sadot E et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol (6): Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the FFCD/SFRO study. Ann Oncol. 2008; 19(9): Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2011;29(31): Hammel P, Lacy J, Portales F et al. Phase II LAPACT trial of nab-paclitaxel (nab-p) plus gemcitabine (G) for patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 204). 20. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016; 315(17): Huguet F, André T, Hammel P et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol. 2007;25(3): Krishnan S, Rana V, Janjan NA et al. Induction chemotherapy selects patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer for optimal benefit from consolidative chemoradiation therapy. Cancer. 2007;110 (1): Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14(4): Hurt CN, Falk S, Crosby T et al. Long-term results and recurrence patterns from SCALOP: a phase II randomised trial of gemcitabine- or capecitabine-based chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2017;116 (10): Linee Guida AIOM. Carcinoma del Pancreas Esocrino. Edizione Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. ESMO Guidelines Committee. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v56-68.

13 sta facendo qualcosa di grande. Innovazione. Passione. Coraggio. É grazie a questi valori che siamo diventati leader mondiali nelle cure ematologiche e oncologiche, e oggi affrontiamo nuove sfide nelle malattie infiammatorie immunomediate. Per questo investiamo il 40% del fatturato in ricerca e sviluppo. Per questo in Italia sosteniamo 69 progetti di ricerca, 18 dei quali dedicati a malattie rare. Un lavoro minuzioso, infinito. Che coinvolge ognuno di noi. E raggiunge milioni di pazienti. celgene.it