Alberto Villani. LE INFEZIONI DA IMPORTAZIONE Organizzazione e prevenzione

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1 LE INFEZIONI DA IMPORTAZIONE Organizzazione e prevenzione Alberto Villani Unità Operativa Complessa di Pediatria Generale e Malattie Infettive Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS Roma Dipartimento Pediatria Universitaria Ospedaliera Direttore: Prof. Paolo Rossi Presidente Società Italiana di Pediatria alberto.villani@opbg.net presidenza@sip.it

2 Tuberculosis situation in the EU/EEA, 2016 Findings from the joint report Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe by ECDC and WHO Regional Office for Europe Stockholm, 24 March

3 Tuberculosis surveillance data, EU/EEA,

4 TB notifications, EU/EEA, TB cases notified in 30 EU/EEA countries Notification rate of 11.4 per population (range ) Cases per population < 5 5 to 9 10 to to Not reporting 4

5 TB cases TB cases/ Notified TB cases, EU/EEA, Continuous decline between 2007 and 2016: Number of TB cases decreased by 31% Notification rate decreased by 32% ,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2, Year of reporting 0,0 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 5

6 TB notification rate by sex and age group, EU/EEA, 2016 TB cases/ The highest notification rate was observed in the age group years (13.8 per ) Males were over-represented in all age groups > 14 years Female Male Age group Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 6

7 TB notification rate by age group, EU/EEA, TB cases/ Annual decrease by 2 4% in all age groups Year of reporting Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 7

8 TB in children under 15 years, EU/EEA, TB cases notified in children under 15 years 4.1% of all TB cases (range %) 3.0 per child population (range ) Cases per children < 1 1 to to to Not reporting Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 8

9 Confirmed TB cases*, EU/EEA, TB cases were notified as confirmed 71.0 % of all TB cases (range %) Proportion of confirmed cases < 60% 60 to 69% 70 to 79% 80% Not reporting * Confirmation by culture or by both sputum microscopy and Mycobacterium tuberculosis nucleic acid amplification test Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 9

10 TB in persons of foreign origin, EU/EEA, TB cases were notified in persons originating from other countries than the reporting country 32.7% of all TB cases (range %) Proportion of cases < 1% 1 to 9.9% 10 to 49.9% 50 to 74.9% 75% Not reporting 10

11 Extrapulmonary TB, EU/EEA, notified cases had extrapulmonary TB 22.8% of all TB cases (range %) Proportion of extrapulmonary TB cases 0 to 9.9% 10 to 19.9% 20 to 29.9% 30% Not reporting Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 11

12 Percentage TB cases in persons of foreign origin, EU/EEA, Cases/ The percentage of cases in persons of foreign origin increased from 21.0% in 2007 to 32.7% in 2016 Rate per total population was stable between 3.4 and Percentage of foreign cases Rate per of total population 10,0 8,0 10 6,0 4,0 2, Year of reporting 0,0 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 12

13 Multidrug-resistant TB (MDR TB), EU/EEA, MDR TB cases notified in 30 EU/EEA countries 3.7% of all TB cases (range %) Proportion of cases < 1% 1 to 1.9% 2 to 4.9% 5 to 9.9% 10% Not reporting Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 13

14 Proportion of multidrug-resistant TB (MDR TB), EU/EEA, 2016* MDR TB cases notified in 30 EU/EEA countries 3.7% of all TB cases (range %) Lithuania Estonia Latvia Romania Hungary Norway Spain Greece Luxembourg Sweden EU/EEA Austria Finland Bulgaria Germany Slovakia Italy Ireland Cyprus Netherlands France Czech Republic Denmark Portugal United Kingdom Belgium Poland *Croatia, Iceland, Malta and Slovenia reported zero MDR TB cases for Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data Percentage of MDR TB cases 14

15 No of cases Percentage MDR TB cases and percentages of all TB cases tested for drug resistance, EU/EEA, The total number of MDR TB cases decreased from in 2007 to in 2016 Proportion of MDR TB cases among all TB cases tested for drug resistance decreased from 5.2% in 2007 to 3.7% in , ,0 4, , ,0 1, Year of reporting 0,0 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 15

16 Extensively drug-resistant TB (XDR TB), EU/EEA, % of MDR TB cases with second line DST* results were extensively drug-resistant (range % and % for countries reporting more than five XDR TB cases) Proportion of MDR TB cases < 1% 1 to 9.9% 10 to 14.9% 15 to 24.9% 25% Not reporting * DST drug susceptibility test Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 16

17 Proportion of extensively drug-resistant TB (XDR TB), EU/EEA, XDR TB cases notified in 14 EU/EEA countries* 20.1% of all MDR TB cases (range %) Hungary Portugal Latvia Romania Estonia Lithuania Poland EU/EEA Sweden Finland United Kingdom Italy Austria France Germany Percentage of XDR TB cases *Croatia, Iceland, Malta and Slovenia reported zero MDR TB cases and Belgium, Bulgaria, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Ireland, Netherlands, Norway and Slovakia did not diagnose any XDR TB among MDR TB cases in

18 Pulmonary XDR TB cases and percentages of all tested, EU/EEA, * No of cases Percentage The total number of pulmonary XDR TB cases increased from 72 in 2009 to 185 in 2016 The proportion of pulmonary XDR TB cases among MDR TB increased from 10.7% in 2009 to 20.6% in Year of reporting 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 * Number of reporting countries increased from 12 in 2007 to 26 in 2016 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 18

19 TB/HIV co-infection, EU/EEA, HIV-positive TB cases were notified by 20 EU/EEA countries in % of TB cases with known HIV status were HIV-positive (range %*) Proportion of co-infected cases < 1% 1 to 9.9% 10 to 14.9% 15% Not reporting * Among countries reporting more than five HIV-positive TB cases Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 19

20 No of HIV positive TB cases Percentage among tested HIV-positive TB cases and percentages among all those tested, EU/EEA, * The total number of HIV-positive TB cases decreased from in 2007 to 895 in 2016 The proportion of HIV-positive TB cases among those tested decreased from 8.2% in 2009 to 4.5% in Year of reporting 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 * Number of countries reporting HIV status increased from 14 in 2007 to 20 in 2016 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 20

21 Treatment success, EU/EEA, % of all TB cases* had a successful treatment outcome after 12 months (range %) Proportion of treatment success < 60% 60 to 84.9% 85% Not reporting * Six EU/EEA countries did not report treatment outcome data 21

22 Treatment success as of 2016 in all TB cases notified in 2015, EU/EEA 71.5% of all TB cases had a successful treatment outcome after 12 months (range %) Iceland Norway Slovakia Netherlands Sweden Bulgaria Slovenia Romania Belgium United Kingdom Latvia Austria EU/EEA Portugal Hungary Estonia Czech Republic Lithuania Germany Cyprus Ireland Poland Denmark Finland Croatia Percentage of treatment success Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 22

23 No of cases Percentage Treatment success of all notified TB cases, , EU/EEA Proportion of successfully treated cases decreased from 75.5% in 2006 to 71.5% in 2015* Total number Total number of successfully treated cases Treatment success % % 80% % % 20% Year of reporting 0% * Number of countries reporting treatment outcome data increased from 22 in 2006 to 24 in 2015 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 23

24 DEFINIZIONI MDR-TB (multidrug resistant tubercolosis): resistente almeno a 1 farmaco tra isoniazide e rifampicina, i due più importanti farmaci di prima linea nel trattamento della tubercolosi. Può manifestarsi in caso di infezione con un batterio farmaco-resistente o può svilupparsi durante un trattamento non ottimale per durata o scelta dei famaci. L efficacia della cura delle forme resistenti è bassa: 50-70%. XDR-TB (extensively multidrug resistent tubercolosis): resistente a isoniazide e rifampicina così come a un fluoroquinolone più una farmaco iniettable antitbrcolare di seconda linea (amikacina, kanamicina, capreomicina).

25 DEFINIZIONI MDR-TB (multidrug resistant tubercolosis): resistente almeno a 1 farmaco tra isoniazide e rifampicina, i due più importanti farmaci di prima linea nel trattamento della tubercolosi. Può manifestarsi in caso di infezione con un batterio farmaco-resistente o può svilupparsi durante un trattamento non ottimale per durata o scelta dei famaci. L efficacia della cura delle forme resistenti è bassa: 50-70%.

26 DEFINIZIONI XDR-TB (extensively multidrug resistent tubercolosis): resistente a isoniazide e rifampicina così come a un fluoroquinolone più una farmaco iniettable antitubercolare di seconda linea (amikacina, kanamicina, capreomicina).

27 Treatment success as of 2016 for MDR TB cases reported in 2014*, EU/EEA 37.5% of all MDR TB cases notified in 2014 were successfully treated (range %) Sweden Norway Latvia Netherlands Austria Estonia Belgium Portugal United Kingdom Ireland Denmark Bulgaria Czech Republic Romania Slovakia Germany Lithuania Croatia EU/EEA * Cyprus, Iceland and Slovenia reported zero MDR TB cases in 2014 Percentage of treatment success Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 27

28 Treatment success as of 2016 in MDR TB cases notified in 2014*, EU/EEA 37.5% of all MDR TB cases notified in 2014 were successfully treated (range %) Proportion of treatment success < 40% 40 to 69.9% 70% Not reporting * Cyprus, Iceland and Slovenia reported zero MDR TB cases in 2014 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 28

29 Treatment outcomes of MDR TB cases notified in , EU/EEA, 2016 The treatment success rate has been stable between % 50% 40% 30% 20% 10% 0% Success Died Failed Defaulted or unknown Still on treatment MDR TB cohort 2011 MDR TB cohort 2012 MDR TB cohort 2013 MDR TB cohort 2014 Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 29

30 Treatment success in XDR TB cases, EU/EEA, % of the XDR TB cases notified in 2013 were treated successfully (range 0 100%)* United Kingdom Sweden Portugal Ireland Denmark Latvia Austria Estonia Lithuania Romania Poland Hungary Germany Bulgaria EU/EEA Percentage of treatment success * Belgium, Cyprus, Czech Republic, Netherlands, Slovenia and Slovakia reported zero XDR TB cases in Ten countries did not report second line drug susceptibility testing results or treatment outcome data for XDR TB cases. Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe data 30

31 Monitoring the implementation of the TB Action Plan for the WHO European Region, EU/EEA situation in 2016 ECDC Tuberculosis Programme European Centre for Disease Prevention and Control Stockholm, 24 March

32 Three areas of intervention with 26 indicators to assess countries performance in tackling TB* 1. Integrated patient-centred care and prevention 2. Bold policies and supportive system 3. Intensified research and innovation * 19 indicators out of 26 are analysed for

33 Summary by activity related to areas of intervention, EU/EEA, Integrated, patient-centred care and prevention Five activities with 20 indicators defined, nine targets met at EU/EEA level, seven targets not met, and one target not defined. 2. Bold policies and supportive system Five activities with five indicators defined, for four targets data were not available for EU/EEA countries, one target not met. 3. Intensified research and innovation One activity with one indicator defined and country level target not defined. 33

34 La diagnosi eziologica Sono purtroppo pochi i laboratori in grado di offrire diagnosi eziologiche, anche in patologie gravi come le meningiti o le sepsi. Ancora più rari sono i laboratori in grado di offrire la TIPIZZAZIONE dei germi (ad esempio del meningococco) C è sicuramente una sottostima dei reali dati relativi alle infezioni da meningococco. Attualmente è possibile avere diagnosi eziologiche in pochissimo tempo (poco più di un ora) e a bassissimi costi (poco più di 1 euro).

35 Il mondo microbiologico Fino al 1980 erano state validate e pubblicate specie batteriche. Negli ultimi 4 anni sono state descritte e pubblicate più nuove specie di quante ce ne fossero fino al Negli ultimi anni vengono descritte più di 500 nuove specie l anno.

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37 Dott. Guido Polisena Broncopneumologo

38 Storia naturale della TBC Schwander, Dheda. Am J Respir Crit Care Med Mar 15; 183(6) :

39 Farmaco Dosaggio Giornaliero (range di dosaggio) in mg/kg Raccomandato dalla WHO Prima Linea di Agenti orali: Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

40 Nuovi casi stimati di tubercolosi (tutte le forme) per abitanti per anno. Italia: tra 0-9,9.

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46 TBC e immigrazione Sviluppo di TBC nel migrante per: Riattivazione infezione tubercolare latente: - alta prevalenza di infezione tubercolare negli immigrati - emarginazione, povertà - stress - variazioni dietetiche - alcolismo, droga - HIV Nuova infezione esogena - alta prevalenza di forme tubercolari polmonari aperte in comunità - precarie condizioni di vita, povertà

47 Il punto su stranieri e TBC L Italia è e resta un Paese a bassa incidenza e negli ultimi anni, a fronte di una significativa immigrazione, l incidenza si è modificata in maniera minima. Fattori determinanti per la malattia tubercolare sono la povertà e il disagio sociale. Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione dei pazienti che provengono da aree nelle quali è alta l incidenza di ceppi di micobatterio resistente ai farmaci antiturbecolari di I scelta (resistenza).

48 MULTIRESISTENZA NELLA TUBERCOLOSI PEDIATRICA

49 Farmaco Dosaggio Giornaliero (range di dosaggio) in mg/kg Raccomandato dalla WHO Prima Linea di Agenti orali: Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

50 Farmaci antitubercolari Farmaci di prima linea Isoniazide Etambutolo Pirazinamide Rifampicina Streptomicina Farmaci di seconda linea Amikacina p-aminosalicilico Etionamide Cicloserina Capreomicina Ciprofloxacina Claritromicina Amoxicillina/Clavulanato UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma

51 Terapia antitubercolare ISONIAZIDE 1952 battericida, endo ed extracellulare metabolizzato al livello epatico, eliminato per via renale. Resistenze in aumento. Dosaggio max 300 mg/die. RIFAMPICINA 1965 battericida, endocellulare, metabolizzato ed eliminato per via epatobiliare. Resistenze legate al gene ropb in aumento. Dosaggio max 600 mg/die. ETAMBUTOLO 1961 batteriostatico, penetra nelle emazie e poi torna nel plasma (meccanismo di deposito), eliminato per via renale. Dosaggio max 1,5 g/die. UOC Pediatria Generale e Malattie Infettive OPBG - Roma

52 Terapia antitubercolare STREPTOMICINA 1944 battericida extracellulare, eliminato per via renale, non passa la barriera ematoliquorale. Dosaggio max 1 g/die. Solo per via i.m. PIRAZINAMIDE 1952 battericida endocellulare soprattutto nei macrofagi, metabolizzato a livello epatico, eliminato anche per via renale. Dosaggio max 2,5 g/die.

53 Classificazione farmaci antitubercolari Linea Classe Categoria Farmaci PRIMA 1 Farmaci Essenziali Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo S E C O N D A 2 Iniettabili Capreomicina, Kanamicina, Amikacina, Streptomicina 3 Fluorchinoloni Moxifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina 4 5 Farmaci batteriostatici di II linea Farmaci di incerta efficacia Etionamide, Protionamide, Cicloserina, Terizidone, PAS Clofazimina, Linezolid, Amoxicillina/clavulanato, Imipenem/cilastatina

54 Farmaco Prima Linea di Agenti orali: Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide Ethambutol Agenti Iniettabili: Streptomycin Amikacin Kanamycin Capreomycin Seconda linea batteriostatici orali: Prothionamide Ethionamide Cycloserine Para-aminosalicylic acid Fluoroquinolons: Moxifloxacin Ciprofloxacin Levoflaxacin Ofloxacin Dosaggio Giornaliero (range di dosaggio) in mg/kg Raccomandato dalla WHO , , due volte al giorno 7,

55 Classificazione farmaci antitubercolari Linea Classe Categoria Farmaci PRIMA 1 Farmaci Essenziali Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo S E C O N D A 2 Iniettabili Capreomicina, Kanamicina, Amikacina, Streptomicina 3 Fluorchinoloni Moxifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina 4 5 Farmaci batteriostatici di II linea Farmaci di incerta efficacia Etionamide, Protionamide, Cicloserina, Terizidone, PAS Clofazimina, Linezolid, Amoxicillina/clavulanato, Imipenem/cilastatina

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63 Mycobatterio o Mycobatteri?

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65 Figure 4. Drug resistance-associated genes containing Mycobacterium tuberculosis lineage-specific mutations. Phylogenetic tree of the six main lineages of M. tuberculosis associated with human tuberculosis (TB), based on 21 whole-genome sequences [81]. Genes indicated are associated with drug resistance (Table 1, main text) and harbor lineage-defining, nonsynonymous substitutions. This creates the potential for epistatic interactions between the genetic background of a given strain and specific drug resistance-conferring mutations.

66 The phylogeny of M. tuberculosis in South East Asia.Large sequence polymorphisms define six major lineages of M. tuberculosis (A) which are strongly associated with specific geographical regions (B). In Vietnam, three lineages cause the majority of disease: the East Asian/Beijing, the Indo- Oceanic, and the Euro- American (adapted from reference 1). Numercial values in the figure represent regions of deletions (RD) that define each of the lineages.

67 Histology of lungs infected with different lineages of M. tuberculosis. Sections of the lungs were stained with H&E stain. Representative lung sections for each M. tuberculosis infected group at day 14 and day 28 post-infection are displayed (A). Lung sections were scored (blind to the strain lineage) for lymphocytic infiltrates (B) and granulomas (C) and mean scores for each group presented. A score of 0 = normal lung; a score of 2 = moderate lymphocytic infiltrate/granuloma formation seen; a score of 3 = extensive lymphocytic infiltrate/granuloma formation seen. The displayed histology images are from one experiment only.

68 CONSIDERAZIONI La terapia tradizionale per la tubercolosi in Italia è ancora valida ed efficace. Le forme multiresisitenti o estesamente multiresistenti in Italia, in particolare in età pediatrica, sono molto rare. E importante seguire i cambiamenti del Mycobaterium e lo sviluppo delle resistenze. La Tubercolosi non è una malattia sconfitta e merita ancora molta attenzione

69 ANAMNESI Sonia, età 4 mesi Terzogenita, nata a termine da parto spontaneo. PN gr. Periodo neonatale nella norma. Allattamento materno per un mese, poi LA. Precedente ricovero presso la UOC di Pediatria della sede di Palidoro dal 26 al 29 aprile 2011 ( 1 mese di età) per varicella senza complicazioni.

70 Anamnesi patologica prossima 14 luglio 2011 controllo Ambulatorio Pediatria OPBG Palidoro per scarso accrescimento e inappetenza da giugno Durante la visita pediatrica, per il riscontro di epatomegalia e di un reperto ascultatorio di broncospasmo, viene ricoverata per le cure e gli accertamenti del caso.

71 In prima giornata di degenza Condizioni generali buone. Pannicolo adiposo ben rappresentato. Fontanella normotesa. Attività cardiaca ritmica, toni netti e validi pause libere. Al torace sibili limitati all'emitorace di sinistra, senza rientramenti intercostali e al giugulo. Fegato e milza a 2 cm dall'arco. Restante obiettività nella norma. Peso 4700 gr (<5 centile) Lunghezza 59 cm (10-25 centile) CC 39 cm (10 centile) FC: 142 bpm FR: 47 atti/min PA: 100/60 mmhg

72 Rx torace 15 luglio 2011 [..] presenza di micronoduli diffusi di entrambi gli emitoraci compatibili con infiltrati alveolo-interstiziali di natura flogistica da determinare. Non versamenti pleurici. Presenza di opacità della densità dei tessuti molli di 3 cm di diametro massimo in sede paramediastica destra, a localizzazione retrosternale, con margine laterale netto appena polilobulato in assenza di effetti compressivi sulla trachea; il reperto è verosimilmente riferibile in prima ipotesi a lobo timico destro ipertrofico.

73 Ecografia addome Milza ai limiti dimensionali superiori della norma con diametro bipolare di 6.4 cm con evidenza di alcune minute focalità iperecogene intraparenchimali (quella di maggiori dimensioni, di 2 mm, provvista di cono d'ombra posteriore) riferibili a calcificazioni intraspleniche. Nella norma fegato, reni, pancreas e vescica.

74 Indagini infettivologiche 16 luglio 2011 Urinocoltura nessuno sviluppo di colonie Test di linfostimolazione agli antigeni tubercolari POSITIVO Intradermoreazione secondo Mantoux positiva 1.2 cm x 1 cm lievemente rilevata luglio 2011 Aspirato gastrico per ricerca Micobatteri --> batterioscopico ASSENTI, PCR POSITIVA TRASFERIMENTO PRESSO U.O.C. PEDIATRIA GENERALE MALATTIE INFETTIVE

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89 15 GIUGNO :00-11:00 Sessione: Tubercolosi 2018 Presidente: Alfredo Guarino Moderatori: Laura Lancella Nicola Oggiano Infezione tubercolare: vediamo i numeri Luisa Galli Quando pensarci: la clinica, il rischio sociale, il rischio di esposizione Silvia Garazzino La diagnosi di infezione Elena Chiappini Infezione latente o malattia Andrea Lo Vecchio Forme farmacoresistenti: casi clinici esemplificativi Annalisa Grandin Laura Cursi Francesca Ippolita Calò Carducci 89