In Veneto, la necessità di un intervento regionale nella gestione della

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1 fad HTA E SSR: LE RACCOMANDAZIONI EVIDENCE BASED In Veneto, la necessità di un intervento regionale nella gestione della materia farmaceutica ha per la prima volta trovato riconoscimento nella DGR n del 23 marzo 1976, che individuava nella Regione, e in particolare nella Commissione Tecnico-Scientifica Regionale (CTR) ad hoc costituita, un soggetto qualificato in grado di realizzare un Prontuario Terapeutico Regionale (PTORV) ovvero un elenco di farmaci di comprovata attività terapeutica, con l intento di garantire l appropriatezza prescrittiva, migliorare la qualità delle cure e assicurare, nel contempo, il governo della spesa [1]. L iniziale carattere non vincolante delle indicazioni assunte dalla Commissione Regionale venne rivisto nel momento in cui si prese atto che i Prontuari Terapeutici Ospedalieri (PTO) utilizzati dalle Aziende ULSS e Ospedaliere si discostavano di molto dalle decisioni regionali. Con DGR n del 22 ottobre 1996, pertanto, la Giunta Regionale deliberò di rendere il PTORV uno strumento vincolante per le Aziende ULSS e Ospedaliere, al fine di uniformare il comportamento delle singole Commissioni Terapeutiche Ospedaliere (CTO) fatta salva la possibilità di acquistare, qualora ritenuto indispensabile e insostituibile, un farmaco non inserito in PTORV e/o nel PTO locale per singoli pazienti attraverso una specifica procedura [2]. In seguito, con DGR n del 4 agosto 2009, furono riviste le competenze della CTR e relativo Regolamento [3]. La Regione del Veneto, negli ultimi anni, ha adottato diversi strumenti per il controllo della spesa farmaceutica ospedaliera e territoriale, sia nella fase di acquisto, sia in quella successiva, individuando obiettivi di appropria-

2 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based tezza prescrittiva e predisponendo documenti finalizzati a promuovere l utilizzo di farmaci a brevetto scaduto; inoltre, ha potenziato e uniformato a livello regionale la modalità di distribuzione dei medicinali. In un contesto così trasversale, che sempre più coinvolge professionisti che operano in ambiti diversi, si è reso necessario uniformare i comportamenti (prescrittivi e di presa in carico e di assistenza del paziente durante tutto il percorso di cura) oltre che implementare sistemi per migliorare la comunicazione tra i vari operatori del SSN, nel rispetto dei reciproci ruoli e competenze. In questa direzione si è orientata anche la Legge regionale veneta n. 23 del 29 giugno 22, Norme in materia di programmazione socio sanitaria e approvazione del piano sociosanitario regionale [4] nonché la stessa CTR quando, nel corso del 22, ha attivato numerosi gruppi di lavoro orientati alla definizione di Linee Guida e Percorsi Diagnostico-Terapeutici su differenti aree terapeutiche di ambito ospedaliero e territoriale (ossigenoterapia, melanoma, epatite C, biologici, emofilia, HIV), superando quindi la logica focalizzata esclusivamente sui farmaci ospedalieri, secondo cui era stato costituito il Prontuario Terapeutico Ospedaliero Regionale. La direzione così tracciata è stata quella che da ultimo ci impone anche il Legislatore nazionale a seguito dell adozione del D.L. 13 settembre 22, n. 158 convertito con modificazioni in Legge 8 novembre 22, n. 189 (c.d. Decreto Balduzzi) [5] e del D.L. 18 ottobre 22, n. 179 convertito con la legge 17 dicembre 22, n. 221 (c.d. Decreto Sviluppo) [6]. Entrambi i provvedimenti hanno imposto una revisione di parte dei compiti svolti dalla CTR e dalle Commissioni Terapeutiche di Area Vasta (CTAV) e dai Nuclei per l Appropriatezza d Impiego dei Farmaci (NAIF), istituiti con DGR del 4 agosto 2009, n. 2517, modificando di fatto alcune delle attività che erano previste dai rispettivi regolamenti di istituzione, al fine di adottare nuove strategie finalizzate a un utilizzo più razionale delle risorse disponibili e garantire il raggiungimento di elevati livelli di appropriatezza oltre che controllare la spesa sanitaria. Con

3 capitolo uno fad Deliberazione della Giunta Regionale n.952 del 18 giugno 23, sono state quindi ridisegnate le funzioni delle Commissioni competenti in materia farmaceutica al fine di contemperare le esigenze regionali, di uniformità gestionale delle problematiche sanitarie, con quelle locali di mantenimento delle specificità terapeutiche acquisite e, nel contempo, sono stati abrogati la DGR n. 1024/1976 e provvedimenti successivi [7]. La CTRF promuove, a livello regionale, azioni di governo sull assistenza farmaceutica in ambito ospedaliero, specialistico-ambulatoriale, di cure primarie e di strutture di ricovero intermedie. Gli obiettivi sono perseguiti mediante l emanazione di pareri o raccomandazioni, la redazione di Linee Guida e di documenti d indirizzo e la promozione e validazione di Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA); il supporto all Area Sanità e Sociale nell aggiornamento dell elenco dei farmaci della mobilità sanitaria intra-regionale, la revisione e aggiornamento dei Centri autorizzati alla prescrizione di farmaci sottoposti a Registri AIFA o Piano Terapeutico, il monitoraggio dell appropriatezza prescrittiva e della spesa, la definizione e attuazione di interventi tesi a migliorare l uso corretto e sicuro dei farmaci; il supporto al Coordinamento Regionale Acquisti per la Sanità nella definizione dei lotti in equivalenza nelle gare regionali; il coordinamento e la sorveglianza delle attività delle Commissioni Terapeutiche Aziendali. 1.1 Le Raccomandazioni Evidence Based applicazioni in oncologia La Rete Oncologica Veneta (ROV) istituita con DGR n del 19 novembre 23 ha come riferimento un network assistenziale su modello hub & spoke; tra i compiti istituzionali di ROV, di grande rilievo

4 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based sono l appropriatezza prescrittiva ed erogativa [8]. La spesa per farmaci oncologici relativa all anno 24 (circa 90 milioni di euro) costituisce il 13% della spesa ospedaliera totale ( ) con un incremento importante negli ultimi tre anni, destinato ancora ad aumentare per la disponibilità di nuove molecole anche in patologie di grande impatto epidemiologico e per l estensione di indicazioni di molecole già commercializzate (Figura 1). Figura 1 Evoluzione della spesa per farmaci oncologici: andamento semestrale Regione Veneto A livello nazionale e internazionale, è tuttora aperta la discussione su che cosa si possa ritenere clinicamente rilevante in termini di beneficio apportato da un nuovo farmaco oncologico rispetto a quanto già ottenuto dalla terapia standard disponibile fino a quel momento [9-15]. Tale discussione è fortemente condizionata dagli elevati costi associati ai nuovi farmaci oncologici e dalla conseguente difficoltosa sostenibilità per i sistemi sanitari. Si conviene, infatti, che alcuni dei nuovi farmaci oncologici hanno un prezzo elevato a fronte di un beneficio per il paziente mediamente modesto.

5 capitolo uno fad Un recente studio italiano ha analizzato tutti gli Atti emessi dall AIFA e pubblicati in Gazzetta Ufficiale tra gennaio 20 e luglio 23, selezionando quelli relativi alla classificazione ai fini della rimborsabilità di nuovi farmaci antineoplastici e immunomodulatori o di nuove indicazioni terapeutiche di farmaci già in commercio (identificati dalla lettera L del codice ATC) somministrabili esclusivamente in regime ospedaliero (classe H) [11]. Nei 39 studi clinici registrativi individuati esiste complessivamente una preferenza nella scelta di variabili cliniche tempodipendenti (tempo alla progressione, PFS, sopravvivenza libera da eventi) quali parametri principali per misurare l efficacia, mentre solo in 12 studi (30,8%) la OS costituiva l endpoint primario. Analizzando le sole 12 pubblicazioni in cui è stato possibile valutare la significatività statistica delle differenze tra le mediane, l incremento di OS nei confronti della terapia di riferimento è risultato essere in media di 5,94 mesi (IC 95%: 2,54-9,34). Come evidenziato dall ampiezza dell intervallo di confidenza (IC), i valori erano molto dispersi, con un picco compreso tra 2 e 3 mesi di incremento di sopravvivenza che comprende il 50% delle indicazioni terapeutiche confrontate. Anche in un editoriale recentemente pubblicato sulla rivista JAMA si evidenzia che il prezzo dei nuovi farmaci per il trattamento di patologie complesse o rare (prevalentemente oncologici) ha un impatto crescente sulla spesa farmaceutica e rappresenta un onere rilevante per tutti i sistemi sanitari, con alcuni prodotti che hanno determinato miglioramenti di sopravvivenza complessiva di quasi sei mesi e altri in cui non si è osservato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza [12]. La suddetta problematica è stata recepita anche dall ASCO (Società Americana di Oncologia Clinica) che, già nel 2007, ha costituito la Task Force on the Cost of Cancer Care con diversi obiettivi tra cui quello di educare la comunità oncologica a discutere il costo dei trattamenti oncologici raccomandati [15]. Nel 23, la Task Force è stata rinominata Value in Cancer Care Task Force e si è posta l obiettivo di elaborare una

6 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based griglia di valutazione dell efficacia, della tossicità e del costo dei trattamenti oncologici, al fine di standardizzare, in particolare, la valutazione di un nuovo trattamento rispetto agli standard di cura già esistenti. A livello regionale, ai fini di valutare l appropriatezza prescrittiva e fornire indicazioni coerenti con gli scenari clinici di applicazione è stato quindi istituito, con Decreto n. 199/24, il Gruppo di Lavoro sui Farmaci Innovativi nell ambito del Coordinamento della Rete Oncologica Veneta (CROV) [16]. Si tratta di un gruppo di lavoro multidisciplinare composto da: n Oncologi n Farmacologi n Farmacisti n Associazioni di pazienti/volontariato n Esperti di economia e HTA n Direzione sanitaria Il Gruppo ha il compito di elaborare raccomandazioni che prendano in esame le evidenze scientifiche disponibili e la qualità complessiva delle stesse, il rapporto rischio/beneficio, il rapporto beneficio/costo, il costo incrementale rispetto alle alternative disponibili e le previsioni di impatto sulla spesa regionale, indicandone la forza e gli indicatori d uso attesi. Il Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco predispone l istruttoria unitamente al clinico di riferimento per la patologia e fornisce il supporto metodologico necessario alla produzione delle raccomandazioni, inclusa la redazione dei report di HTA sui farmaci oggetto di valutazione. Le Raccomandazioni vengono, quindi, sottoposte alla validazione della CTRF al fine di definire il ruolo in terapia e adottare strategie finalizzate a governare l appropriatezza prescrittiva e l utilizzo più razionale

7 capitolo uno fad delle risorse. La metodologia impiegata per la produzione delle raccomandazioni si rifà al metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), nato nel 2000 dall iniziativa di un gruppo di lavoro internazionale con un interesse a migliorare i sistemi di grading applicati nell assistenza sanitaria [17-24]. Il metodo è usato ampiamente a livello internazionale da più di 30 organizzazioni, nella versione originale o con modifiche minori, compresa l Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), l American College of Physicians, l American College of Chest Physicians (ACCP), l American Endocrine Society, l American Thoracic Society (ATS), Canadian Agency for Drugs and Technology in Health (CADTH), BMJ Clinical Evidence, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Up- ToDate, la Cochrane Collaboration. La metodologia che il gruppo ha sviluppato prevede che ogni votante esprima il proprio giudizio sui quattro elementi oggetto di valutazione: presenza o meno di alternative nella pratica clinica e grado di soddisfacimento delle stesse, qualità delle prove, rapporto rischio/beneficio e analisi dei costi del farmaco e delle alternative. Il metodo GRADE consente un processo trasparente e strutturato per valutare la qualità delle prove, più articolato di quello seguito da altri metodi a oggi disponibili. Il sistema GRADE classifica la qualità delle prove in quattro livelli: alta (ulteriori ricerche molto probabilmente non cambieranno la fiducia nella stima dell effetto), moderata (ulteriori ricerche probabilmente avranno un impatto importante nella fiducia della stima dell effetto o potranno modificare le stime), bassa (ulteriori ricerche quasi certamente avranno un impatto nella fiducia della stima dell effetto o molto probabilmente modificheranno le stime) o molto bassa (ogni stima dell effetto è molto incerta). Dal punto di vista degli step operativi, per valutare la qualità delle prove, il metodo GRADE prevede che si inizi dal disegno dello studio.

8 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based Le evidenze basate su studi randomizzati controllati partono da un livello di qualità teoricamente alto ma il livello delle prove può essere abbassato da cinque fattori: n limitazioni importanti degli studi: es. mancanza o errori nel mascheramento della sequenza di allocazione al trattamento, mancanza di cecità dei partecipanti allo studio e/o del personale rispetto al trattamento assegnato o carenze nelle misure adottate per assicurare il mantenimento della cecità soprattutto in presenza di outcome soggettivi la cui valutazione è altamente suscettibile di bias, perdite importanti di pazienti al follow up, mancata adesione al principio della analisi intention to treat, interruzione precoce dello studio per eccesso di efficacia o di tossicità secondo modalità non previste dal protocollo, mancata pubblicazione dei risultati relativi a esiti sui quali non è stato osservato un beneficio; n inconsistenza fra i risultati degli studi esaminati (Inconsistency of results): eterogeneità o grande variabilità nei risultati di studi diversi, che può derivare da differenze nella popolazione arruolata, differenze negli interventi o negli outcome esaminati; n scarsa trasferibilità/applicabilità delle prove (Indirectness of evidence): confronti indiretti (anziché studio testa a testa ) oppure popolazione, intervento, controllo o outcome indiretti (differenze fra le popolazioni, interventi, controlli e outcome dello studio rispetto a quelli di interesse); n imprecisione della stima degli effetti: gli studi hanno pochi partecipanti o si verificano pochi eventi producendo stime con ampi intervalli di confidenza; n publication bias: es. mancata pubblicazione di studi che non hanno dimostrato un beneficio del trattamento in esame.

9 capitolo uno fad Gli studi osservazionali (es. studi di coorte e studi caso-controllo) danno luogo a qualità delle prove di livello basso ma il livello può essere aumentato di uno ( moderato ) o più punti ( alto ) se ben condotti da un punto di vista metodologico, se portano ampie e consistenti stime nella dimensione dell effetto del trattamento esaminato, se vi è evidenza di una relazione dose-risposta e se non sono presenti fattori di confondimento che plausibilmente potrebbero ridurre l entità dell effetto dimostrato. Una volta classificati gli outcome clinici, viene assegnato un giudizio su rapporto beneficio/rischio (molto favorevole, favorevole, incerto, sfavorevole). La definizione del grado di raccomandazione segue un percorso logico, che tiene conto dei quattro elementi sopra citati. La raccomandazione che ne deriva, può essere di quattro livelli: n RACCOMANDATO (R) utilizzabile nella maggioranza dei pazienti. n MODERATAMENTE RACCOMANDATO (MR) si nutrono dei dubbi sul fatto che il farmaco debba essere utilizzato nella maggioranza dei pazienti, ma si ritiene che il suo impiego debba essere tenuto in considerazione. n RACCOMANDATO IN CASI SELEZIONATI (RS) utilizzabile solo in casi selezionati di pazienti. n NON RACCOMANDATO (NR) si sconsiglia l utilizzo del farmaco. Tale espressione costituisce chiaramente un suggerimento/ supporto al clinico cui spetta la decisione ultima della migliore opzione terapeutica per il singolo paziente e non rappresenta, pertanto, un imposizione o un obbligo per il prescrittore.

10 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based Sulla base della raccomandazione formulata, il Gruppo di Lavoro prevede una percentuale di utilizzo atteso che viene esplicitata per singola raccomandazione e che rappresenta uno strumento per valutare la reale attendibilità del metodo applicato. Alla data di stesura del presente capitolo, sono state valutate 17 molecole per un totale di 19 indicazioni terapeutiche. Nella Tabella 1 è riportato un esempio di medicinali esaminati dal Gruppo di lavoro per il carcinoma colon-rettale.

11 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based Tabella 1: Raccomandazioni delle molecole per il carcinoma colorettale Farmaco Aflibercept Quesito clinico N. 1 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati con chemioterapia adiuvante oxaliplatin-based e ricaduti entro 6 mesi dalla fine del trattamento è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? Quesito clinico N. 2 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati con chemioterapia adiuvante oxaliplatin-based e ricaduti dopo 6 mesi dalla fine del trattamento è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? MODERATAMENTE RACCOMANDATO Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi:incerto evidenze considerate di qualità: moderata alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: sovrapponibile a bevacizumab+chemioterapia, superiore a chemioterapia standard Utilizzo atteso: Sulla base delle considerazioni effettuate, considerando le migliori alternative disponibili (FOLFIRI+Bevacizumab) per la popolazione di pazienti affetti da mcrc non selezionati molecolarmente, il Panel concorda nel definire un tasso di utilizzo atteso di aflibercept compreso tra il 30 ed il 60 %. Commento: I pazienti pretrattati con chemioterapia adiuvante oxaliplatin-based e ricaduti entro 6 mesi dalla fine del trattamento costituivano una minoranza (10% circa) della popolazione inclusa. Lo studio ha utilizzato come endpoint primario di efficacia la sopravvivenza globale, che rappresenta un endpoint importante ed essenziale. Nell analisi finale il medicinale ha mostrato, nella popolazione complessiva, un beneficio incrementale in termini di sopravvivenza globale (OS) di 1.44 mesi rispetto al controllo (13.5 mesi vs 12 mesi; HR: 0.82; p = ). La qualità delle evidenze è stata ritenuta di qualità moderata in quanto questa tipologia di pazienti era poco rappresentata e nella pubblicazione non sono stati esplicitati i risultati ottenuti in questo sottogruppo specifico di pazienti. NON RACCOMANDATO Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi: non valutabile evidenze considerate di qualità: molto bassa alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: sovrapponibile a bevacizumab+chemioterapia, superiore a chemioterapia standard Utilizzo atteso: sulla base della raccomandazione formulata, si prevede un tasso di utilizzo inferiore al 10% dei pazienti candidabili alla terapia. Commento: in assenza di evidenze il gruppo di lavoro non ha ritenuto di esprimere una raccomandazione positiva. Per questa tipologia di pazienti esistono, comunque, delle alternative soddisfacenti.

12 capitolo uno fad Quesito clinico N. 3 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati e progredito a chemioterapia di 1a linea oxaliplatinbased (no bevacizumab) è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? Quesito clinico N. 4 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati e progredito a chemioterapia di 1a linea oxaliplatinbased+bevacizumab è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? MODERATAMENTE RACCOMANDATO Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi:incerto evidenze considerate di qualità: alta alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: sovrapponibile a bevacizumab+chemioterapia, superiore a chemioterapia standard Utilizzo atteso: sulla base della raccomandazione formulata, si prevede un tasso di utilizzo compreso tra il 30% e il 60% dei pazienti candidabili alla terapia.. Commento: I pazienti pretrattati e progrediti a chemioterapia di prima linea oxaliplatin based senza bevacizumab costituivano il 70% circa della popolazione arruolata. L analisi condotta su questo sottogruppo ha mostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS nel trattamento sperimentale rispetto al controllo: 13.7 mesi vs 12.4 mesi; HR: ( ). Le evidenze per questo scenario sono state considerate di qualità alta in quanto questa tipologia di pazienti era ben rappresentata nello studio registrativo. MODERATAMENTE RACCOMANDATO Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi:incerto evidenze considerate di qualità: moderata alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: sovrapponibile a bevacizumab+chemioterapia, superiore a chemioterapia standard Utilizzo atteso: Nel quesito specifico, in cui sono disponibili due alternative terapeutiche innovative con lo stesso pathway/obiettivo molecolare, la prevalenza attesa di utilizzo è da intendersi riferita complessivamente all insieme di entrambe le alternative disponibili. Il tasso di utilizzo atteso di aflibercept e bevacizumab beyond progression, per questo specifico setting di pazienti, sarà compreso, complessivamente, tra il 30 ed il 60% dei pazienti candidabili alla terapia. Commento: I pazienti pretrattati e progrediti a chemioterapia di prima linea oxaliplatin-based senza bevacizumab costituivano il 30% circa della popolazione arruolata. L analisi condotta su questo sottogruppo ha mostrato un trend a favore del trattamento sperimentale rispetto al controllo: 13.8 mesi vs 11.7 mesi; HR: ( ). Le evidenze sono state considerate di grado moderato in quanto questa tipologia di pazienti costituiva una minoranza della popolazione arruolata.

13 HTA e SSR: le raccomandazioni evidence based Farmaco Bevacizumab Quesito clinico N. 1 Nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati e progrediti a chemioterapia di 1 linea FOLFOX + bevacizumab è indicato il trattamento con FOLFIRI + bevacizumab? MODERATAMENTE RACCOMANDATO Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi: favorevole evidenze considerate di qualità: moderata alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: sovrapponibile a aflibercept+chemioterapia, superiore a chemioterapia standard Utilizzo atteso: Nel quesito specifico, in cui sono disponibili due alternative terapeutiche innovative con lo stesso pathway/obiettivo molecolare, la prevalenza attesa di utilizzo è da intendersi riferita complessivamente all insieme di entrambe le alternative disponibili. Il tasso di utilizzo atteso di aflibercept e bevacizumab beyond progression, per questo specifico setting di pazienti, sarà compreso, complessivamente, tra il 30 ed il 60% dei pazienti candidabili alla terapia. Commento: I pazienti pretrattati e progrediti a chemioterapia di 1 linea bevacizumab + chemioterapia contenente oxaliplatino costituivano il 42% (n=343) circa della popolazione arruolata nello studio registrativo. Durante lo studio, i pazienti hanno ricevuto i seguenti regimi: 15% della popolazione complessivamente arruolata FOLFIRI, 7% LV5FU2CPT11, 12% XELIRI1. Il 14% della popolazione complessivamente arruolata ha ricevuto altri regimi (non specificati nel dettaglio). Lo studio ha utilizzato come endpoint primario di efficacia la sopravvivenza globale, che rappresenta un endpoint importante ed essenziale. Nell analisi finale il medicinale ha mostrato, nella popolazione complessiva, un beneficio incrementale in termini di OS di 1,4 mesi rispetto al controllo (11,2 mesi vs 9,8 mesi; HR: 0,81; p = 0,0062). L analisi per sottogruppi è stata condotta considerando, in generale, i pazienti che in prima linea avevano ricevuto regimi a base di oxaliplatino (n=343) e in questa tipologia di pazienti nel braccio sperimentale è stata riscontrata una riduzione del rischio di morte del 21% rispetto al controllo. La qualità delle evidenze è stata ritenuta di grado moderato in quanto nello studio registrativo, peraltro in aperto, non sono riportati nel dettaglio i risultati ottenuti nei pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia di prima linea con FOLFOX e una di seconda linea con FOLFIRI. Il 95% dei pazienti presentava un buon performance status per cui la popolazione è selezionata rispetto a quella reale di seconda linea.

14 capitolo uno Quesito clinico N. 2 Nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati e progrediti a chemioterapia di 1 linea FOLFIRI + bevacizumab è indicato il trattamento con FOLFOX + bevacizumab? MODERATAMENTE RACCOMANDATO fad Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi: favorevole evidenze considerate di qualità: moderata alternative terapeutiche: disponibili ma meno soddisfacenti costo rispetto alle alternative: superiore Utilizzo atteso: sulla base della raccomandazione formulata, si prevede un tasso di utilizzo compreso tra il 30% e il 60% dei pazienti candidabili alla terapia. Commento: I pazienti pretrattati e progrediti a chemioterapia di 1 linea bevacizumab + chemioterapia contenente oxaliplatino costituivano il 58% circa (n=476) della popolazione arruolata. Durante lo studio i pazienti hanno ricevuto i seguenti regimi: 9% della popolazione complessivamente arruolata FOLFOX4, 9% sfolfox4, 14% FOLFOX6, 7% FUFOX, 13% XELOX2. Il 14% della popolazione complessivamente arruolata ha ricevuto altri regimi (non specificati). Nell analisi finale il medicinale ha mostrato, nella popolazione complessiva, un beneficio incrementale in termini di OS di 1,4 mesi rispetto al controllo (11,2 mesi vs 9,8 mesi; HR: 0,81; p = 0,0062). L analisi per sottogruppi è stata condotta considerando, in generale, i pazienti che in prima linea avevano ricevuto regimi a base di irinotecan (n=476) e in questa tipologia di pazienti nel braccio sperimentale è stata riscontrata una riduzione del rischio di morte del 18% rispetto al controllo. La qualità delle evidenze è stata ritenuta di grado moderato in quanto nello studio registrativo, peraltro in aperto, non sono riportati nel dettaglio i risultati ottenuti nei pazienti che avevano ricevuto una chemio di prima linea con FOLFIRI e una seconda linea con FOLFOX. Il 95% dei pazienti presentava un buon performance status per cui la popolazione è selezionata rispetto a quella reale di seconda linea.

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