Il CENTRO NAZIONALE DI ADROTERAPIA ONCOLOGICA BILANCIO D ESERCIZIO AL 31 DICEMBRE 2014

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1 Il CENTRO NAZIONALE DI ADROTERAPIA ONCOLOGICA BILANCIO D ESERCIZIO AL 31 DICEMBRE 2014 Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica: strada Campeggi Pavia T Sede Legale della Fondazione: via Caminadella, Milano info@cnao.it

2 Speranza di Piotr Merkurj Tempera su tavola 200 x 130 Opera donata dall artista, esposta nella sala d attesa pazienti del CNAO

3 RELAZIONE SULLA GESTIONE La presente relazione tiene conto degli avvenimenti accaduti dopo l esercizio fino al 12 Maggio 2015 RIASSUNTO DEL CONTENUTO 1. L ATTIVITA CLINICA E I PROGRAMMI DI RICERCA 2. STRUTTURA, PERSONALE E ACCORDI DI COLLABORAZIONE 3. QUALITA 4. AUTORIZZAZIONI E TARIFFE 5. FORMAZIONE E COMUNICAZIONE 6. DIPARTIMENTO AREA CLINICA 7. DIPARTIMENTI AMMINISTRAZIONE E INFRASTRUTTURE 8. DIPARTIMENTO MACCHINA ACCELERATRICE 9. LE COLLABORAZIONI E I PROGETTI EUROPEI 10. OBIETTIVI IMPEGNI FINANZIARI 12. EVENTI RILEVANTI ACCADUTI DOPO LA FINE DELL ESERCIZIO 13. RISCHI 14. SEDI SECONDARIE DELLA FONDAZIONE 15. ALTRE INFORMAZIONI

4 RIASSUNTO DEL CONTENUTO Presso il CNAO di Pavia, all inizio di Marzo 2015, sono stati complessivamente trattati quasi 500 pazienti, tre quarti dei quali con ioni carbonio, il resto con protoni. Tra le patologie trattate annoveriamo: cordoma e condrosarcoma base cranio e tronco, tumori delle ghiandole salivari, sarcoma delle parti molli, melanoma mucoso, recidive di adenoma pleomorfo, meningioma, tumori dell orbita, tumori del pancreas inoperabili, epatocarcinoma, tumori avanzati della testa e del collo, tumori della prostata ad alto rischio. Altre patologie presto si aggiungeranno: linfomi di Hodgkin, melanomi oculari, tumori polmonari, tumori pediatrici, re-irradiazione delle recidive di tumori del retto, re-irradiazione di tumori della testa e del collo, re-irradiazioni neoplasie cerebrali. Nel 2014 sono state effettuate un totale di 10 mila prestazioni sanitarie. Oltre alle prestazioni per la preparazione dei piani di trattamento si sono svolte 4252 sedute di trattamento (per i quasi 250 pazienti trattati nel 2014), 1229 visite in corso di trattamento, 969 esami di imaging per la pianificazione e 726 indagini diagnostiche di follow-up. I risultati tecnici e clinici sono eccellenti, anche superiori alle aspettative e non hanno evidenziato eventi avversi. Tutti i piani di trattamento hanno mostrato una copertura ottimale del volume bersaglio e il rispetto dei limiti di dose sui tessuti sani, con un risparmio di dose a questi ultimi superiore a qualsiasi tecnica di radioterapia convenzionale. Il lavoro di confronto sistematico tra i piani con adroni e quelli alternativi con fotoni ha consentito di verificare che i pazienti sono nelle condizioni di ricevere il trattamento più appropriato alla loro situazione specifica. In circa il 60% dei pazienti la tossicità è assente e il resto dei casi è quasi equamente diviso tra tossicità G1 e G2. L incidenza dei casi G3 e G4 è limitatissima e inferiore al 4 % (si sono manifestati solo 3 casi di tossicità acuta G4 sul totale dei pazienti). Il periodo di follow-up è ancora limitato per trarre conclusioni sull efficacia del trattamento, eppure si osservano preliminari ma significativi risultati in termini di risposta dei tumori al trattamento con gli adroni (in particolare con gli ioni carbonio): controllo locale della malattia, riduzione del volume tumorale, beneficio dei pazienti, scomparsa del dolore e ripresa delle normali funzioni fisiche. L invio dei pazienti ha interessato tutte le Regioni italiane. Si è quindi trattato di un servizio che il CNAO ha messo a disposizione e di cui ha fruito l intero Sistema Sanitario Nazionale. Una piccola ma significativa quota di pazienti è proveniente dall estero. Ciononostante rimane un problema da risolvere legato alle autorizzazioni al trattamento. L approvazione dell adroterapia nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) è una decisione fondamentale per consentire l accesso al CNAO da parte di tutti i pazienti italiani, mentre attualmente solo Regione Lombardia e Regione Emilia-Romagna autorizzano automaticamente i pazienti al trattamento. Pazienti dalle 2

5 altre regioni devono ottenere autorizzazioni dalle ASL di provenienza, che sovente ritardano la procedura e a volte negano il trattamento. Altro aspetto da risolvere riguarda la marcatura CE. Il CNAO è marcato CE limitatamente ai protocolli clinici di sperimentazione. Da tempo chiediamo all Istituto Superiore di Sanità di estendere, come normalmente accade, la marcatura CE al dispositivo medico CNAO, a maggior ragione a seguito dell estesa sperimentazione effettuata e dei positivi risultati ottenuti che hanno mostrato ampiamente la sicurezza del dispositivo e delle procedure. Con questa estensione si potranno trattare tutti i pazienti affetti dalle patologie indicate per l adroterapia secondo la corretta prassi medica in vigore per una qualsiasi macchina di radioterapia. Per diffondere la conoscenza dell adroterapia e favorire la raccolta dei pazienti è necessaria un azione di comunicazione pro-cnao da parte di Ministero della Salute e Regione Lombardia. L adroterapia rappresenta un risparmio di soldi pubblici perché con gli adroni si risolvono subito situazioni che sovente si trascinano con terapie costose e sbagliate e gravi problemi per i pazienti. L azione di comunicazione potrebbe svolgersi attraverso vari canali, dal sito web, a informative capillari ai medici e alle strutture ospedaliere, a interviste e comunicati stampa. Il quinquennio appena trascorso ha visto il consolidarsi dell immagine del CNAO nel panorama internazionale. Ne sono prova i progetti di ricerca finanziati nel 7 Programma quadro della CE, che hanno visto il CNAO come protagonista: il progetto quadriennale ULICE (Union of Light Ion Centre in Europe), in cui CNAO ha coordinato 20 istituti europei, e il progetto triennale di formazione denominato PARTNER (Particle Training Network for European Radiotherapy). Su fondi di ricerca del MIUR, ottenuti in collaborazione con INFN, è stata di recente approvata la realizzazione della linea sperimentale che renderà disponibile, entro un paio d anni, un fascio completamente dedicato alla ricerca. Molti enti stranieri chiedono collaborazione e supporto alle loro iniziative. In particolare, a EBG Med-Austron di Vienna il CNAO ha fornito i progetti e i disegni costruttivi dell alta tecnologia, sta realizzando i sistemi di distribuzione della dose e recentemente ha concordato la partecipazione di proprio personale alle attività di commissioning del centro. Analogamente, discussioni sono in corso con vari progetti stranieri (in Croazia, Corea, Australia, Emirati Arabi e USA), che sono interessati alla realizzazione di centri di adroterapia. Queste attività, che richiedono anche adeguati strumenti giuridici, possono diventare una sorgente di ricavi utili a supportare l operatività della Fondazione, dare lustro e ritorno di immagine alla sanità pubblica italiana e contribuiscono a mantenere alto e competitivo il livello professionale del personale del CNAO. Nel primo capitolo di questo documento sono illustrate le attività cliniche e di ricerca. Il secondo capitolo presenta la struttura organizzativa e l elenco del personale della Fondazione. Nei capitoli successivi sono evidenziate la Qualità (capitolo 3) e gli aspetti autorizzativi (capitolo 4). Formazione e comunicazione sono descritte nel capitolo 5. I capitoli dal 6 all 8 riportano le attività dei vari Dipartimenti e il capitolo 9 riassume i progetti europei. Gli obiettivi (capitolo 10), la situazione economico-finanziaria (capitolo 11), gli eventi rilevanti accaduti dopo la fine dell esercizio (capitolo 12), rischi, sedi secondarie, e altre informazioni completano il documento. 3

6 1. L ATTIVITA CLINICA E I PROGRAMMI DI RICERCA L attuale panorama dell adroterapia nel mondo mostra una situazione in forte espansione: 56 sono i centri attivi come riportato sul sito web del PTCOG, Particle Therapy Co-operative Group ( aggiornato al 12 Gennaio La maggior parte dei centri (48 in totale, di cui 16 negli USA, 15 in Europa, 9 in Giappone e 8 in altre parti del mondo) è dotata di fasci di protoni. Otto centri forniscono anche trattamenti con ioni carbonio (4 in Giappone, 2 in Europa e 2 in Cina). Di questi solo quattro, Heidelberg, Pavia, Shanghai e Hyogo hanno acceleratori duali, che cioè possono accelerare sia protoni che ioni carbonio. Altri ventotto centri sono in costruzione, 25 con soli protoni, 2 con ioni carbonio e 1 duale. Pertanto alla fine del 2018 saranno in operazione oltre 80 centri di adroterapia distribuiti in 21 paesi (29 negli USA, 20 in Europa, 16 in Giappone, gli altri in Cina, Sud Africa, Russia, Corea del Sud, Taiwan e Arabia Saudita). Infine altri 16 progetti sono in fase avanzata di pianificazione. Un dato impressionante riguarda la crescita esponenziale del numero di pazienti trattati nel corso degli ultimi anni. Fino al 2007 erano stati trattati pazienti, con protoni e con ioni carbonio. Alla fine del 2013 il numero è raddoppiato per un totale di pazienti, di cui trattati con protoni e con ioni carbonio. Significa che in appena 6 anni il numero è incrementato di unità, grazie alla maggiore disponibilità di centri che sono stati in grado di rispondere alla domanda crescente di adroterapia. Nel solo 2013 i pazienti trattati nel mondo sono stati a conferma che la tendenza è in aumento e crescerà ulteriormente grazie alla nascita e all avvio di nuovi centri. L attività clinica di CNAO si è svolta, come noto, attraverso una iniziale fase di sperimentazione, che ha portato alla certificazione (marcatura CE) del dispositivo collegata a 23 protocolli, ciascuno riferito ad una determinata patologia. In questa fase, conclusa nel 2013, sono stati trattati 133 pazienti, ai quali vanno aggiunti 19 trattati a scopo compassionevole. In Tabella 1 sono riportate le patologie divise nei 23 protocolli clinici che sono stati oggetto di sperimentazione e per i quali l Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha già attribuito al CNAO l autorizzazione ai trattamenti. L attività successiva è consistita nel trattamento di ulteriori 294 pazienti (includendo i pazienti trattati fino al 31 Gennaio 2015) e, come già verificato per la fase di sperimentazione, senza che fossero rilevabili effetti negativi o complicazioni inattese sull intero gruppo dei pazienti. Sul totale di 427 pazienti trattati dall inizio dell attività (compassionevoli esclusi) la maggior parte, corrispondente a circa il 75% del totale, ha riguardato il trattamento mediante ioni carbonio di tumori radioresistenti e situati in sedi difficili, tra i quali i più numerosi sono stati i sarcomi dell osso e dei tessuti molli della colonna vertebrale (75 casi) e del distretto cervico cefalico (72 casi), i carcinomi delle ghiandole salivari (73 casi) e i melanomi delle mucose delle vie aereo digestive (10 casi). Per quanto riguarda i protoni, i più frequentemente trattati sono stati i cordomi e condrosarcomi a livello della base cranica (48 casi) o della colonna vertebrale (16 casi). Il dettaglio della distribuzione dei pazienti secondo i protocolli approvati è illustrato nella Tabella 2. Come si può facilmente osservare si tratta di numeri assai rilevanti, trattandosi di patologie per lo più rare. 4

7 Tabella 1 - Patologie approvate dal Ministero della Salute e dall Istituto Superiore di Sanità al termine della sperimentazione clinica. CNAO Studio clinico di fase II: trattamento con protoni (adroterapia) di Cordomi e 01/2011 Condrosarcomi della base del cranio CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) dei cordomi e 02/2011 dei condrosarcomi del rachide CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) dei Meningiomi 03/2011 intracranici CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) dei tumori S4/2011/P dell encefalo CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) delle recidive di 05/2011 neoplasie del distretto cervico-cefalico CNAO Studio clinico di fase II su boost di radioterapia mediante di protoni (adroterapia) di 06/2011 neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) dei glioblastomi S7/2012/P CNAO Studio clinico di fase II su ritrattamento mediante radioterapia con protoni S8/2012/P (adroterapia) dei Cordomi e dei Condrosarcomi del rachide recidivi CNAO Studio clinico di fase II: radioterapia mediante ioni carbonio del carcinoma adenoideo S9/2012/C cistico delle ghiandole salivari CNAO Studio clinico di fase II su ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio S10/2012/C (adroterapia) degli adenomi pleomorfi recidivi CNAO S11/2012/C Reirradiazione mediante Ioni Carbonio del carcinoma del retto recidivo PANDORA- 01 CNAO Studio clinico di fase II: radioterapia mediante ioni carbonio dei sarcomi (ossei e dei S 12/2012/C tessuti molli) del distretto cervico-cefalico CNAO Studio clinico di fase II: radioterapia mediante ioni carbonio dei sarcomi (dell osso e S13 /2012/C dei tessuti molli) del Tronco CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) delle S C recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico CNAO Studio clinico di fase II su trattamento mediante radioterapia con ioni carbonio S C (adroterapia) dei melanomi maligni delle mucose delle prime vie aerodigestive CNAO Studio clinico di fase II su radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) per il S16/2012/C trattamento del carcinoma della prostata ad alto rischio CNAO Studio clinico di fase II: radioterapia mediante ioni carbonio dei tumori primitivi S17/2012/C dell orbita e metastasi orbitarie CNAO Studio clinico di fase II su trattamento mediante radioterapia con ioni carbonio S C (adroterapia) dei tumori del pancreas CNAO Studio clinico di fase II: radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) delle S 19/2013/C neoplasie primitive maligne del fegato CNAO Studio clinico di fase II su ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio S20/2013/C (adroterapia) dei Cordomi e dei Condrosarcomi del rachide recidivi CNAO Studio clinico di fase II: radioterapia mediante protoni del melanoma oculare S21/2013/P SINTART1 Approccio multidisciplinare per la cura dei tumori dei seni paranasali CNAO operabili a prognosi sfavorevole: studio di fase II di trattamento integrato S C chemioterapico, chirurgico e radioterapico (con protoni e/o ioni pesanti) allo scopo di identificare un approccio terapeutico CNAO S C SINTART2 Approccio multidisciplinare per la cura dei tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi sfavorevole: studio di fase II di trattamento integrato chemioterapico e radioterapico (con protoni e/o ioni pesanti) allo scopo di identificare un approccio terapeutico più efficace e con minor tossicità 5

8 Tabella 2 Numero di pazienti trattati secondo i protocolli clinici approvati dal Ministero della Salute e certificati CE. Protocollo Particella Totale CNAO Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi della base 01/2011 V.2.0 del cranio P+ 48 CNAO Trattamento mediante protoni dei cordomi e dei condrosarcomi 02/2011 V.1.0 del rachide P+ 16 CNAO 03/2011 V.2.0 Trattamento mediante protoni dei meningiomi intracranici P+ 10 CNAO 04/2011 Trattamento mediante protoni dei tumori dell encefalo P+ 1 CNAO Trattamento mediante protoni delle recidive di neoplasie del 05/2011 V.1.0 distretto cervico-cefalico P+ 8 CNAO Boost di radioterapia mediante protoni di neoplasie localmente 06/2011 V.1.0 avanzate del distretto cervico-cefalico P+ 20 CNAO Ritrattamento mediante radioterapia con protoni dei cordomi e 08/2012 dei condrosarcomi del rachide recidivi P+ 3 CNAO Trattamento mediante ioni carbonio del carcinoma adenoideo 09/2012 cistico delle ghiandole salivari C CNAO Ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio degli 10/2012 adenomi pleomorfi recidivi C CNAO Reirradiazione mediante ioni carbonio del carcinoma del retto 11/2012 recidivo C 12 4 CNAO Trattamento mediante ioni carbonio dei sarcomi (ossei e dei 12/2012 tessuti molli) del distretto cervico-cefalico C CNAO Trattamento mediante ioni carbonio dei sarcomi (dell'osso e dei 13/2012 tessuti molli) del tronco C CNAO Trattamento mediante ioni carbonio delle recidive di neoplasie 14/2012 del distretto cervico-cefalico C CNAO Trattamento mediante ioni carbonio dei melanomi maligni delle 15/2012 mucose delle prime vie aerodigestive C CNAO Trattamento mediante ioni carbonio per il trattamento del 16/2012 carcinoma della prostata ad alto rischio C 12 6 CNAO Trattamento mediante ioni carbonio dei tumori primitivi 17/2012 dell orbita e metastasi orbitarie C 12 6 CNAO Trattamento mediante radioterapia con ioni carbonio dei tumori 18/2013 del pancreas C 12 3 CNAO Trattamento mediante ioni carbonio delle neoplasie primitive 19/2013 maligne del fegato C 12 1 CNAO Ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio dei 20/2013 Cordomi e dei Condrosarcomi del rachide recidivi C 12 2 Trattamento integrato mediante radioterapia con protoni e/o ioni CNAO carbonio per tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi 23/2013 sfavorevole P+/ C 12 4 Totale 427 Come si può evincere dalla distribuzione dei pazienti per Regione di provenienza, riportata in Figura 1 e divisa nelle modalità protoni e ioni carbonio, l invio ha riguardato tutte le aree geografiche. Si è quindi trattato di un servizio che il CNAO ha messo a disposizione e di cui ha fruito l intero Sistema Sanitario Nazionale. Si noti che una piccola ma significativa quota di pazienti è proveniente dall estero. L obiettivo della Fondazione CNAO è quello di aumentare progressivamente il numero dei pazienti trattati, dai 250 nel 2014 ai 1000 nel Per raccogliere in maniera efficiente i pazienti da tutto il territorio nazionale è in costruzione una rete di collaborazioni per collegare il CNAO agli ospedali e alle reti oncologiche regionali. 6

9 Fig. 1 Regioni di provenienza dei pazienti trattati al CNAO. Per favorire questa venuta da tutto il territorio italiano è però necessario che l adroterapia sia riconosciuta nel Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) del Sistema Sanitario Nazionale in modo che sia accessibile a tutti i pazienti. Attualmente solamente la Regione Lombardia e la Regione Emilia-Romagna riconoscono il trattamento di adroterapia e le tariffe approvate dalla Lombardia. I pazienti delle altre regioni devono ottenere preventivamente l autorizzazione delle ASL di provenienza e questa situazione crea sempre ritardi e spesso anche rifiuti dell autorizzazione al trattamento. Quindi, nonostante l adroterapia si configuri a tutti gli effetti come trattamento salvavita come menzionato anche dalla recente legge di stabilità (L. 190/2014) e nonostante l iniziativa e gran parte del finanziamento siano di origine pubblica, risulta evidente come allo stato attuale essa non sia fruibile da tutti i cittadini italiani e quindi non appare garantito a tutti lo stesso diritto alla salute. Nell anno 2014 sono stati sottoposti al Comitato Etico di riferimento ulteriori protocolli, che presentano analogie molto forti con i precedenti, facendo riferimento a sedi anatomiche e/o a tipi di tumore già considerati nella precedente autorizzazione, e che hanno come obiettivo di allargare le indicazioni alla terapia con protoni e ioni carbonio. Questa maggiore flessibilità, emersa come necessaria dall esperienza clinica accumulata in questi tre anni di attività, consente di rispondere in maniera adeguata alla crescente richiesta di erogazione delle prestazioni da parte di CNAO. La Tabella 3 riporta in grassetto le patologie che sono già state oggetto di approvazione da parte del Comitato Etico del CNAO e che sono in attesa di autorizzazione dell ISS. 7

10 Tabella 3 Patologie già approvate dal Comitato Etico e in attesa di autorizzazione dell ISS. CNAO C CNAO C CNAO S C CNAO S 28/2014/P CNAO S 29/2014/C Studio clinico di fase II su uno schema di trattamento boost con ioni carbonio seguito da IG- IMRT per il tumore prostatico ad alto rischio - Progetto AIRC IG N Studio clinico pilota su trattamento mediante radioterapia con ioni carbonio (adroterapia) dei tumori del pancreas Studio clinico di fase II: ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio (adroterapia) di recidive pelviche da neoplasia rettale Studio clinico di fase II: ritrattamento mediante radioterapia con protoni (adroterapia) di recidive di neoplasie cerebrali Studio clinico di fase II: ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio (adroterapia) di recidive di neoplasie cerebrali Infine la Tabella 4 elenca le patologie che, nei mesi del 2015, saranno oggetto di richiesta di approvazione da parte del Comitato Etico del CNAO. Tabella 4 Patologie che saranno a breve sottomesse all approvazione del Comitato Etico. Studio di fase II per valutare la fattibilità e la tossicità della radioterapia mediante protoni in pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin in stadio iniziale (IA, IB e IIA) trattati con chemioterapia standard secondo schema ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) Radioterapia mediante ioni carbonio del melanoma oculare localmente avanzato Studio clinico di fase II radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) dei sarcomi delle estremità Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni o ioni carbonio (adroterapia) delle recidive di neoplasie già sottoposte a radioterapia Studio clinico di fase II su boost di radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) di neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico Studio clinico di fase II su radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) delle neoplasie delle ghiandole salivari e dei melanomi maligni delle mucose delle prime vie aeree con ipofrazionamento moderato Studio clinico di fase II su radioterapia mediante ioni carbonio in fase preoperatoria di sarcomi a partenza retro peritoneale Studio clinico di fase II su radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) nei melanomi di retto e vagina non operabili Studio clinico di fase II su radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) nelle neoplasie polmonari localmente avanzate Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni di tumori solidi pediatrici La maggior parte dei pazienti finora trattati sono affetti da patologie localizzate in parti del corpo non soggette al movimento respiratorio. Dall estate del 2014 sono invece iniziati i trattamenti, con ioni carbonio, di pazienti affetti da tumore al fegato e da tumore al pancreas. Per questi pazienti, per la prima volta nel mondo, è stata applicata la tecnica della scansione attiva della dose con sincronizzazione del respiro e ritrattamento della fetta tumorale per 5 volte consecutive (repainting). Questa tecnica consente di minimizzare l effetto del movimento respiratorio e ottenere una distribuzione uniforme della dose sul volume tumorale. Nel 2014 sono stati effettuate un totale di 10 mila prestazioni sanitarie. Oltre alle prestazioni necessarie per la preparazione dei piani di trattamento si sono svolte: 4252 sedute di trattamento (per i quasi 250 pazienti trattati nel 2014), 1229 visite in corso di trattamento, 969 esami di imaging per la pianificazione dei trattamenti e 726 indagini diagnostiche di follow-up. I risultati tecnici e clinici sono eccellenti, anche superiori alle aspettative e non hanno evidenziato eventi avversi. Tutti i piani di trattamento hanno mostrato una copertura ottimale del volume bersaglio e il rispetto dei limiti di dose sui tessuti sani, con un risparmio di dose a questi ultimi superiore a qualsiasi tecnica di radioterapia convenzionale. Il lavoro di confronto sistematico tra i piani con adroni e quelli alternativi con fotoni ha consentito di verificare che i pazienti sono nelle condizioni di ricevere il trattamento più appropriato alla loro situazione specifica. In circa il 60% dei pazienti la tossicità è assente e il resto dei casi è quasi equamente diviso tra tossicità G1 e G2. 8

11 L incidenza dei casi G3 e G4 è limitatissima e inferiore al 4 % (si sono manifestati solo 3 casi di tossicità acuta G4 sul totale dei pazienti). Il periodo di follow-up è ancora limitato per trarre conclusioni sull efficacia del trattamento, eppure si osservano spesso preliminari ma significativi risultati in termini di risposta dei tumori al trattamento con gli adroni: controllo locale della malattia, riduzione del volume tumorale, beneficio dei pazienti, scomparsa del dolore e ripresa delle normali funzioni fisiche. Al fine di aumentare il numero dei pazienti, si sono definite le seguenti modalità operative. Due turni di trattamento al giorno (da lunedì a venerdì) dalle ore 8:00 alle ore 21:00; il sabato un turno dalle ore 8:00 alle ore 14:00; un totale di 248 giorni lavorativi infrasettimanali per anno e 42 sabati. Quattro fermi per manutenzione ordinaria all anno, ciascuno di 5 giorni, dal giovedì al martedì della settimana successiva. Tre sale di trattamento e un numero massimo di sessioni di trattamento all ora che cresce da 2,75 nel 2014 a 3,75 nel Per i trattamenti con ioni carbonio, al CNAO si segue lo stesso schema di frazionamento settimanale praticato al NIRS, ossia quattro sedute settimanali da lunedì a giovedì. Nel caso dei protoni lo schema è quello classico di 5 sedute settimanali. Le sessioni disponibili il venerdì e il sabato saranno utilizzate per i trattamenti di radiochirurgia, per i boost e per i trattamenti, in 4 sedute, dei melanomi oculari. La radiochirurgia è intesa come trattamento completo con sole 3 sedute. Il boost è invece definito come sovradosaggio con adroterapia in aggiunta ad un trattamento convenzionale effettuato con fotoni. Pertanto, considerando le sessioni disponibili e sulla base dei dati epidemiologici è possibile stimare il numero dei pazienti attesi per anno come riportato nella Tabella 5. Tabella 5 Tipologie di trattamento e numero annuo di pazienti attesi (la crescita presuppone l inserimento dell adroterapia nel LEA e l estensione della marcatura CE). Pazienti/Anno Radiochirurgia ioni carbonio Boost ioni carbonio Ciclo intero ioni carbonio Melanoma ocular protoni Ciclo intero protoni Totale pazienti Sessioni per anno Dopo la marcatura CE ottenuta alla fine del 2013, la Regione Lombardia ha inserito l adroterapia nel nomenclature regionale con delibera n X/1185 del , sulla base delle seguenti voci di rimborso: 1) la adroterapia stereotassica (1-3 sedute, per un importo di Euro); 2) il boost di adroterapia (fino a 6 sedute, per un importo di Euro); 3) il ciclo intero di adroterapia (per un importo di Euro). 1.1 MODALITÀ DI TRATTAMENTO AL CNAO La preparazione del paziente avviene al di fuori della sala di trattamento in modo da utilizzare al meglio il tempo del fascio. Il paziente è sdraiato su un lettino e immobilizzato con le maschere e i cuscini personalizzati che consentono di riprodurre ad ogni seduta la posizione di trattamento decisa in sede di imaging TAC. Successivamente il paziente è trasportato con un carrello mobile all interno della sala di trattamento, dove il lettino viene preso in carico da un braccio robotico a sei gradi di libertà (PPS = Patient Positioning System). Il PPS è collegato al sistema oncologico informativo (OIS = Oncological Information System) da cui estrae via software le coordinate di posizione del paziente e le attua in maniera automatica. Due sistemi di verifica della correttezza della posizione sono attivi in ciascuna sala di trattamento: un sistema ottico a raggi infrarossi (OTS = Optical Tracking System) e un sistema a raggi X ortogonali (PVS = Patient Verification 9

12 System). Prima l OTS verifica la centratura applicando un eventuale vettore di correzione e l ultima verifica, quella più importante, è effettuata tramite il PVS sulla base dei reperi ossei. Nella Figura 2 sono mostrati i sistemi di posizionamento e verifica all interno di una delle sale di trattamento del CNAO. Sono chiaramente visibili il PPS con il lettino in fibra di carbonio e una maschera che simula il paziente, i due tubi a raggi X (a cui sono opposti i pannelli di registrazione delle immagini non visibili nella foto) e le tre telecamere a infrarossi del sistema OTS. Verifiche quotidiane di prestazioni e qualità dei sistemi di posizionamento e verifica vengono effettuate dall unità di bioingegneria e dai tecnici sanitari del CNAO. Le precisioni nelle posizioni e nelle rotazioni degli strumenti sono molto spinte, arrivando a garantire accuratezze dell ordine di due decimi di millimetro e di due decimi di grado. Il sistema OTS consente il monitoraggio online della posizione durante l irraggiamento e di conseguenza è utilizzato, unitamente ad una cintura medica di misurazione legata al torace del paziente, per garantire la sincronizzazione dell irraggiamento alla fase respiratoria del paziente stesso. Fig. 2 I sistemi di posizionamento e verifica all interno di una sala di trattamento del CNAO. 1.2 LA RICERCA AL CNAO Il quinquennio appena trascorso ha visto il consolidarsi dell immagine del CNAO nel panorama internazionale. Ne sono prova i progetti di ricerca finanziati nel 7 Programma quadro che hanno visto il CNAO come protagonista: il progetto quadriennale ULICE (Union of Light Ion Centre in Europe), in cui CNAO ha coordinato 20 istituti europei organizzati in tre principali aree di attività: Joint-Reasearch Activities, Networking Activities, Trans-National Access; il progetto triennale PARTNER (Particle Training Network for European Radiotherapy), che ha avuto lo scopo di formare personale medico, tecnico e di fisica medica proveniente da tutto il mondo. Il CNAO ha già presentato progetti di ricerca nel nuovo programma Horizon2020 e sono in finalizzazione progetti di ricerca clinica, inclusi studi randomizzati di fase III, in collaborazione con prestigiosi istituti internazionali. Per consolidare la sua posizione nel panorama mondiale dell adroterapia e per mantenere una posizione di riferimento all avanguardia della tecnologia, è necessario che il CNAO investa 10

13 risorse nella ricerca e nello sviluppo. Su fondi di ricerca del MIUR, ottenuti in collaborazione con INFN, è stata di recente approvata la realizzazione della linea sperimentale che renderà disponibile un fascio completamente dedicato alla ricerca. In previsione della disponibilità di una linea di fascio e di laboratori di ricerca, vari progetti sono attualmente in discussione con le Università, il Politecnico e altri enti di ricerca nazionali e internazionali. La nuova linea è mostrata in Figura 3. La realizzazione è iniziata nell estate 2014 e sarà portata a termine nel Fig. 3 Schema della linea dedicata alla ricerca in costruzione al CNAO. Le caratteristiche dei fasci saranno inizialmente molto simili a quelle attualmente in uso nelle sale di trattamento. L isocentro del fascio in sala sarà mobile, in modo da consentire una massima flessibilità nell allestimento dei set-up sperimentali. Successivamente la linea sarà migliorata con l aggiunta di una terza sorgente di ioni. Per rendere la terza sorgente operativa una linea di trasporto dei fasci a bassa energia dovrà essere aggiunta al layout attuale delle macchine acceleratrici. Il nuovo schema con le tre sorgenti è illustrato nella Figura 4 e comparato al layout attuale. Nel Luglio 2014 è stato presentato dal Direttore Scientifico della Fondazione CNAO il piano triennale, , della ricerca. I punti principali del programma sono riassunti qui di seguito. Radiobiologia. L attività di radiobiologia deve essere fortemente potenziata, in particolare nell ambito delle particelle ad alto LET dove c è grande necessità di conoscenza. Questo obiettivo può essere raggiunto solo creando un ampia massa critica con altri gruppi di ricerca interessati a sviluppare linee condivise. Gli argomenti di particolare interesse per CNAO sono: i meccanismi della radioresistenza, la risposta dei tessuti sani e del microambiente tumorale, l analisi del ruolo dei mrna nella risposta alle radiazioni, gli effetti delle radiazioni ad alto LET sulla espressione genica, le interazioni fra adroni e farmaci radio sensibilizzanti, gli effetti delle basse dosi. Uno sviluppo importante nella personalizzazione della terapia sarà anche quello della predittività dei test genetici realizzati sulle biopsie di tessuto neoplastico, o, più facilmente, attraverso l esame del sangue periferico. 11

14 Present Layout Future Layout Source H 3 + Source 3 Source H 3 + Source C 4+ Source C 4+ Fig. 4 Layout attuale delle due sorgenti di protoni e ioni carbonio (a sinistra) e versione futura con l aggiunta di una terza sorgente di ioni. Fisica Medica. Le attività di fisica medica esercitano un ruolo fondamentale nel piano complessivo di ricerca e si prevede debbano essere svolte secondo tre differenti linee, tra loro coordinate. La prima riguarda i progetti miranti all ottimizzazione delle procedure di controllo di qualità dei fasci di particelle a scansione. La seconda fa riferimento a progetti per l ottimizzazione dei trattamenti oculari con fasci a scansione. Infine, la terza linea di attività riguarda i progetti dedicati all ottimizzazione e alla verifica dei trattamenti adroterapici, tra i quali la validazione preclinica in fantoccio della metodica di PET-in beam. Bioingegneria. Le attività hanno come obiettivo il trasferimento nella pratica clinica di tecniche di gating respiratorio e di tracking in linea del bersaglio basate su modelli di correlazione interno/esterno. Ulteriori obbiettivi della ricerca riguardano lo sviluppo e l applicazione clinica di un dispositivo innovativo per il trattamento senza clip impiantate del melanoma oculare con fasci di protoni, lo sviluppo e l implementazione di metodiche di adroterapia adattativa attraverso la valorizzazione delle C.A.P.H. rooms (stanze per il pre-posizionamento) e l applicazione clinica di tecniche per la verifica del trattamento (dosimetria in-vivo) basate su imaging PET, che risultano promettenti come strumenti di quality assurance, particolarmente nei trattamenti risolti in tempo (4D). Ricerca clinica. Gli obiettivi della ricerca clinica si possono condensare in due punti: 1) disegnare studi clinici innovativi, in grado di rispondere ai quesiti che oggi l adroterapia propone, preferibilmente attraverso lo stimolo e/o la partecipazione a progetti multicentrici, e 2) validare, attraverso studi opportunamente istituzionali e/o cooperativi disegnati, la più estensiva applicazione degli schemi ipofrazionati. Di grande interesse è l iniziativa che si sta delineando, con il supporto dell NCI (l Istituto di Ricerca sul Cancro statunitense), per definire protocolli comuni (USA, Italia e Giappone) sull uso degli ioni carbonio nel trattamento del carcinoma pancreatico e di cui si è fatto promotore lo Southwestern University Medical Center in Texas. 12

15 2. STRUTTURA, PERSONALE E ACCORDI DI COLLABORAZIONE L immagine seguente riporta l organigramma funzionale della Fondazione. Nel corso del 2014 si sono svolte: N. 10 riunioni del Consiglio di Indirizzo che hanno definito le linee guida della Fondazione e costantemente monitorato le attività in corso. N. 1 riunione del Comitato Tecnico-Scientifico per definire le linee scientifiche del CNAO. 13

16 Il 23 Giugno 2014 si è insediato il nuovo Consiglio di Indirizzo essendo andato a naturale scadenza il precedente mandato. Nella stessa riunione è stato nominato il Presidente, confermando nelle sue funzioni il Presidente uscente. Nella riunione del Consiglio di Indirizzo del 22 Luglio si è proceduto alla nomina dei Vice-Presidenti, del Segretario Generale e del Direttore Scientifico. Nella stessa riunione di Luglio 2014 il Direttore Scientifico ha presentato le linee di ricerca del prossimo triennio , richiamate nel capitolo precedente. Nella successiva riunione del 23 Settembre il Consiglio di Indirizzo ha nominato i nuovi membri del Comitato Tecnico-Scientifico. Infine nelle ultime riunioni dell anno 2014 sono anche arrivate le nomine del nuovo Collegio dei Revisori della Fondazione. All inizio di Marzo 2014 è stato nominato il nuovo Direttore Medico, responsabile del Dipartimento Clinico. La gestione nell ambito del sistema di qualità in essere ha portato ad una chiara e condivisa definizione dei ruoli dei vari servizi e dipartimenti. Il personale CNAO operante all inizio del 2015, diviso per servizi e dipartimenti, è riportato nella Tabella 6. Tabella 6 Personale del CNAO afferente ai vari dipartimenti. N. Persone Direzione e Servizi 14 Dipartimento Clinico 43 Dipartimento Finanziario Amministrativo 11 Dipartimento Infrastrutture 12 Dipartimento Macchine Acceleratrici 35 Totale 115 La conclusione della sperimentazione clinica a Dicembre 2013 e il passaggio alla routine dei trattamenti, ha portato ad un progressivo aumento del personale del Dipartimento Clinico per far fronte alle nuove esigenze di trattamento dei pazienti. Tra il 2013 e 2014 per la prima volta si è verificato che il numero del personale afferente al Dipartimento Clinico abbia superato quello del Dipartimento Macchine Acceleratrici. A partire dal 2015 il personale clinico operante al CNAO aumenterà in base alla crescita del numero dei pazienti trattati. Il numero dei medici e del personale dell area clinica è infatti determinato dai trattamenti e dagli esami diagnostici effettuati. Gli altri dipartimenti sono invece ormai al completo (per quanto riguarda le attività di funzionamento e di manutenzione delle macchine acceleratrici attuali) e legati alla funzionalità della macchina e degli impianti, che sono già completamente operativi dal A pieno regime la struttura conterà circa 150 persone come indicato nella Tabella 7. Tabella 7 Personale CNAO a pieno regime. Dipartimento Numero di persone Direzione e Servizi 14 Area Clinica 77 Finanzie e Amministrazione 11 Infrastrutture 15 Macchine Acceleratrici 38 Totale 155 Il 12 Febbraio 2014, la Fondazione CNAO ha introdotto un modello di organizzazione, gestione e controllo (MOC) in linea con quanto richiesto dal D.lgs. 231/2001, inerente la responsabilità delle strutture sanitarie ambulatoriali a garanzia dell efficienza e della trasparenza del proprio operato. Per sostenere i contenuti del MOC la Fondazione ha anche predisposto ed approvato un Codice 14

17 Etico che contiene i principi deontologici dell Ente, e alla cui osservazione sono richiamati tutti i dipendenti, collaboratori, consulenti e fornitori della Fondazione. Il 23 Giugno 2014 è stato nominato un Organismo di Vigilanza (OdV) indipendente, a cui è affidato il compito di vigilare sul funzionamento, l efficacia e l osservanza dei modelli, nonché di proporne l aggiornamento. L OdV riporta direttamente al Consiglio di Indirizzo e al Presidente della Fondazione e nel corso del 2014 ha tenuto tre riunioni, con cadenza trimestrale, a partire da Giugno La realizzazione e il funzionamento del CNAO si fondano su una serie di collaborazioni con enti ed istituti che hanno contribuito alla realizzazione del centro di Pavia e che ora sono coinvolti nelle attività di funzionamento e ricerca. L anno 2014 si è aperto con l invito al CNAO a partecipare al CERN Medical Application Workshop, organizzato a Ginevra il Febbraio. Il Council del CERN ha infatti deciso di lanciare un piano a medio termine (5 anni) per mettere le tecnologie proprie della fisica delle alte energia al servizio dello sviluppo di un sistema globale per il trattamento dei tumori con i fasci di particelle. Nel corso del Workshop il CNAO è stato chiamato a coordinare gli interventi nel settore delle macchine acceleratrici, ma importanti contributi sono stati dati anche negli altri settori: area clinica, sistemi di distribuzione della dose e gantry, facility biomedicale al CERN, produzione e utilizzo dei radioisotopi, rivelatori per monitoraggio on-line dei fasci, rivelatori per imaging del tumore, sistemi informativi e software. Il 17 Aprile 2014 è stato firmato l accordo con EBG Med-Austron per la collaborazione sull avvio degli acceleratori del progetto austriaco. Personale qualificato di CNAO sarà impegnato nella messa in funzione e nelle prove delle macchine sia con una presenza a Wiener-Neustadt, sia in remoto da Pavia. L obiettivo è ridurre i tempi del commissioning e ottimizzare le prestazioni della macchina austriaca. Il 29 Aprile 2014 è stata firmata la convenzione con il Policlinico San Matteo di Pavia per la prestazione di attività di imaging da parte di personale del San Matteo al CNAO. In questo quadro il primo esame CT-PET con tracciante FDG realizzato al CNAO è stato compiuto il 16 Maggio In precedenza, il 15 Aprile, era stato formalizzato l accordo con lo stesso ente per garantire e disciplinare le attività di emergenza e urgenza. Queste attività rappresentano un esempio di collaborazioni e sinergie con le realtà presenti sul territorio pavese. Il 14 Maggio 2014 è stato firmato l accordo quadro con il Politecnico di Milano per rinnovare il reciproco interesse allo sviluppo della ricerca congiunta, in particolare ma non limitatamente ai settori del posizionamento del paziente e dell imaging. Di conseguenza il 16 Giugno 2014 è stato firmato l accordo attuativo biennale con il Dipartimento di elettronica, informazione e bioingeneria del Politecnico per lo sviluppo del sistema 4D di posizionamento del paziente in sala di trattamento. Il 4 Agosto 2014 è stato firmato l accordo attuativo con l INFN per la realizzazione della Fase 1 del progetto della linea sperimentale. Nell arco di circa 2 anni sarà realizzata la parte di linea di alta energia che porterà i fasci di protoni e ioni carbonio all interno della sala sperimentale. In questa prima fase, le caratteristiche dei fasci saranno identiche a quelle nelle sale di trattamento, ma la sala sperimentale sarà dotata di attrezzature e spazi dedicati alla ricerca e i fasci saranno gestiti e disponibili alternandoli con i trattamenti. Nel corso del 2014 sono continuati i contatti con i progetti statunitensi. Si ricorderà che nel 2013 il CNAO aveva partecipato al Workshop sulla Ion Beam Therapy, organizzato a Bethesda (MD, USA) il 9-10 Gennaio dagli enti statunitensi Department of Energy Office of Science s High- Energy Physics program e dal National Cancer Institute. Scopo del Workshop era stato quello di identificare le caratteristiche e le richieste di centri di adroterapia di nuova generazione per avviare un programma di sviluppo negli Stati Uniti. A seguito del workshop l NCI ha finanziato 15

18 un bando di ricerca a cui hanno partecipato molti progetti e due in particolare sono risultati vincitori nel mese di Gennaio 2015: il National Particle Therapy and Research Centre coordinato dalla Southwestern University di Dallas e il North American Particle Therapy Alliance (NAPTA) della San Francisco Bay Area, entrambi in contatto con il CNAO. In particolare il Novembre 2014 il CNAO è stato invitato a partecipare allo International Workshop on Particle Therapy Research, organizzato a Dallas dalla Southwestern University per il lancio del progetto Texas Center for Advanced Particle Therapy and Research (TCAPTR). Analogamente è continuato il contatto con il Centre for Applied Nanobioscience & Medicine della Arizona University di Phoenix, e a settembre 2014 il CNAO ha ricevuto la visita del suo direttore per discutere di programmi comuni di ricerca. A dimostrazione del ruolo importante svolto dal CNAO nel panorama mondiale dell adroterapia, il Direttore Generale della Fondazione è stato chiamato a far parte di un Comitato Internazionale per la valutazione del progetto coreano KHIMA (Korean Heavy Ion Medical Accelerator) per la realizzazione a Seoul di un centro di adroterapia. Il progetto è sponsorizzato dal Ministero della Ricerca coreano e si prefigge la realizzazione di un centro con protoni e ioni carbonio, con finalità sia di ricerca che di cura dei pazienti. Un primo incontro si è svolto a Dresda il 17 Giugno 2014 su alcuni dettagli tecnici dell acceleratore di particelle, mentre la riunione completa del Comitato si è svolta a Seoul il Novembre A seguito dei lavori del Comitato, sono poi intercorsi contatti tra CNAO e KHIMA con la possibilità di portare alla formalizzazione di un accordo di collaborazione in cui CNAO si incarichi di realizzare e trasferire a KHIRAMS alcuni dei sistemi attualmente in uso al CNAO per il trattamento dei pazienti. 16

19 3. QUALITA In data Luglio 2014 si è svolta la sessione di audit da parte dell organismo notificato per la valutazione dei requisiti necessari al mantenimento delle certificazioni ISO9001 e ISO13485 della Fondazione. La validità della certificazione è triennale, con verifica ispettiva annuale. Il risultato dell audit è stato positivo e ha confermato la validità delle certificazioni in essere. Per il raggiungimento e il mantenimento degli standard certificativi, la Fondazione ha strutturato un Ufficio Qualità, che monitora con audit interni il rispetto, l applicazione e l aggiornamento delle procedure. I membri dell Ufficio Qualità sono stati formati e qualificati appositamente per poter svolgere audit interni. Tutta la struttura della Fondazione CNAO è impegnata quotidianamente nel rispetto delle procedure che mantengono un alto standard di qualità a servizio dei pazienti e della ricerca. Nelle tabelle seguenti è indicato il programma 2014 degli audit interni. 17

20 Le certificazioni ISO9001 e ISO13485 rappresentano un requisito necessario per il mantenimento della marcatura CE. Nel corso del 2014 e nei primi mesi del 2015 sono intercorsi numerosi contatti con l ente notificato, l Istituto Superiore di Sanità, per modificare il certificato di marcatura. Infatti l attuale certificato di marcatura CE è ancora vincolato ai singoli protocolli sperimentali e non ha, come di norma accade, completamente qualificato il dispositivo CNAO autorizzandone l uso medico per tutte le patologie. Ciò penalizza l attività clinica, non consente di fornire il trattamento a tutti i malati elettivi per l adroterapia e condiziona le capacità di autosostentamento del Centro. La richiesta rivolta all ISS è stata di indicare genericamente nella destinazione d uso del dispositivo medico CNAO la dicitura trattamenti di adroterapia in modo da autorizzare completamente l uso medico del CNAO. Nelle more di questo processo si è ormai raggiunta la versione numero 11 del Fascicolo Tecnico che raccoglie tutta la documentazione tecnica e di procedure in uso al CNAO. Tra le attività implementate nell ultima versione ricordiamo la sincronizzazione dell irraggiamento con il respiro del paziente, il repainting successivo delle fette tumorali, i dispositivi e il software per i trattamenti oculari e il nuovo software del dose delivery system. 18

21 L autorizzazione al trattamento con sistema 4D organ motion delle patologie soggette al movimento respiratorio è pervenuta da ISS in data 22 Luglio Conseguentemente a Settembre 2014 sono iniziati i trattamenti di pazienti con tumore del pancreas, del fegato e di patologie della regione toracico-addominale. 4. AUTORIZZAZIONI E TARIFFE Il 20 Dicembre 2013 la Regione Lombardia ha approvato le tariffe di Adroterapia. Le tariffe sono il frutto di un analisi sistematica delle prestazioni sanitarie necessarie per il trattamento di adroterapia, che tiene conto dell esperienza maturata nel corso della sperimentazione clinica e che include la valutazione della sostenibilità del funzionamento del CNAO sulla base di un modello economico-finanziario. Le tariffe approvate inserite in un piano economico pluriennale, potevano garantire il sostentamento della Fondazione solo con l assunzione di base legata alla prosecuzione del contributo ex lege 248/2005 pari a 10 milioni di euro all anno. Le tariffe sopra riportate sono in linea quelle praticate in Germania e sensibilmente inferiori a quelle praticate a Praga o a quelle del Giappone. Le stesse tariffe praticate negli Stati Uniti, per la sola adroterapia con protoni, sono a loro volta molto superiori (da 5 a 10 volte). Un passaggio fondamentale nell iter autorizzativo è rappresentato dall introduzione dell adroterapia nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) in modo che questa terapia sia disponibile a tutto il Sistema Sanitario Nazionale. Attualmente solo i pazienti residenti in Lombardia e in Emilia-Romagna usufruiscono liberamente del trattamento. Pazienti dalle altre regioni devono ottenere l autorizzazione dalle ASL di provenienza, che sovente ritardano la procedura e a volte negano il trattamento. I LEA sono in discussione nella Conferenza Stato- Regioni e se ne prevede l approvazione verso la metà del 2015 e includeranno anche la voce adroterapia. A inizio Gennaio 2014, la Azienda Sanitaria Locale di Pavia ha stipulato il contratto per la definizione dei rapporti con il CNAO e per fornire il quadro in cui verranno rimborsate le prestazioni sanitarie effettuale al centro di Pavia. Il 30 Aprile del 2014 è stato firmato il contratto economico per il 2014 sempre con la ASL pavese, che quindi ha attivato l erogazione dei fondi a copertura delle prestazioni sanitarie effettuate al CNAO. Nell immagine seguente il frontespizio del contratto. La prima fattura emessa dal CNAO a fronte delle attività sanitarie è datata 17 Gugno 2014 e si riferisce al primo semestre di trattamento dei pazienti in ambito di SSN. 19

22 5. FORMAZIONE E COMUNICAZIONE Nel 2014 la Fondazione CNAO ha organizzato il corso teorico-pratico sull adroterapia destinato a diverse figure professionali (medici, fisici e tecnici) operanti nell area clinica. Il corso si è svolto il Settembre 2014 e ha visto la partecipazione di oltre 70 operatori del settore. Nell immagine seguente la locandina del corso. Il corso ha fornito crediti ECM ai partecipanti che hanno frequentato. Le sessioni di teoria (tenute da esperti di caratura mondiale) si sono alternate a dimostrazioni pratiche effettuate nelle sale di preparazione e di trattamento dei pazienti. Per i partecipanti è stata un occasione unica e nuova di accostarsi ad una pratica clinica innovativa e di precisione quale l adroterapia con protoni e ioni carbonio. Per il CNAO i corsi hanno rappresentato un occasione di formazione degli operatori interni e un opportunità di comunicazione a colleghi dei settori medico-scientifici delle attività in corso al centro di Pavia e delle patologie elettive per l adroterapia. Il 12 e 13 Giugno 2014 il Dipartimento di Economia, Management e Metodi Quantitativi dell Università di Milano ha organizzato un workshop sui costi-benefici delle infrastrutture di ricerca. I casi studio analizzati sono stati quelli del CERN di Ginevra e del CNAO. Il workshop ha 20

23 raccolto esperti internazionali ed è stata l occasione per valutare le ricadute degli investimenti effettuati sulle strutture di ricerca. Questa attività fa parte di un progetto finanziato dalla Banca Europea di Investimento e porterà ad una pubblicazione scientifica che vedrà la luce nella seconda metà del I primi risultati dello studio mostrano che effettivamente l investimento sostenuto per la realizzazione del CNAO risulta remunerativo in termini di quantificazione dei benefici che ne sono derivati. Il 13 Giugno 2014, presso la sede del CNAO di Pavia, si è svolto un corso itinerante dell Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica dedicato ai tumori del canale anale. L evento è in linea con l intenzione di CNAO di divulgare anche ai medici di settore le potenzialità dell adroterapia. Il corso è stato organizzato dal nuovo Direttore Medico del CNAO. La notte europea dei ricercatori, svoltasi tra il 26 e il 27 settembre 2014 è stata l occasione per aprire le porte del CNAO al pubblico. Il giorno 27 oltre trecento persone hanno potuto visitare il centro di Pavia e sono state guidate alla scoperta delle tecnologie e delle attività che si svolgono al 21

24 CNAO. Le visite guidate si svolgono anche in occasione dei fermi di manutenzione dell impianto, programmati trimestralmente. Molte scolaresche approfittano di queste visite per approfondire la conoscenza degli aspetti tecnologici legati agli acceleratori e degli aspetti medici sull uso delle radiazioni per la cura dei tumori. Sul sito web della Fondazione CNAO è attiva un area dedicata alle visite guidate, con informazioni utili e la programmazione delle date. A Ottobre 2014 il CNAO è stato invitato a presentare una relazione in occasione del Congresso Mondiale ICEC 2014, organizzato dalla Associazione Italiana di Ingegneria Economica. La valutazione degli investimenti effettuati al CNAO e la stima delle ricadute e dei benefici nei vari settori sono stati oggetto dei lavori e dei confronti con una platea internazionali di esperti dell ingegneria economica. 22

25 A fine Ottobre 2014 il CNAO è stato invitato dal Ministero degli Affari Esteri a presentare le ricadute in ambito medico degli investimenti nella ricerca e in particolare nelle attività svolte presso il CERN di Ginevra. E stata l occasione per presentare il CNAO e i suoi risultati ad una platea molto vasta (oltre 300 le persone intervenute nell ambito del Festival della Scienza di Genova) e ascoltare in parallelo le esperienze di CERN, INFN e Ansaldo. Ne è scaturito un quadro molto interessante dove il CNAO rappresenta un fiore all occhiello per la Sanità Italiana, da presentare con orgoglio anche alla Comunità Internazionale per il tramite del MAE. A dicembre 2014, nel quadro delle iniziative per la presidenza italiana della Comunità Europea, è stato organizzato a Bruxelles un evento sulle infrastrutture di ricerca e il loro impatto sull innovazione e il progresso. Il CNAO è stato invitato alla tavola rotonda e il progetto è stato presentato di fronte a una platea internazionale. Anche in questo contesto è emersa la vocazione di eccellenza del CNAO e l importanza del trasferimento all ambito clinico di esperienze e professionalità provenienti dal mondo della ricerca e della tecnologia. 23

26 Nel corso del 2014 è stato aggiornato il sito web della Fondazione CNAO ( con l aggiunta delle sezioni in Inglese e Spagnolo. Il sito web è uno strumento essenziale di comunicazione al pubblico e alla comunità scientifica, oltre che uno strumento di lavoro interno per accedere da remoto ai documenti e ai file di progetto. Il 21 Ottobre 2014 è stato firmato il contratto con un azienda esperta di comunicazione sanitaria (SEC), che vanta un ampia esperienza e che ha svolto un significativo lavoro di accreditamento sulle testate nazionali specializzate, al fine di iniziare una capillare azione di informazione e comunicazione delle caratteristiche, dei risultati e delle novità dell adroterapia e del CNAO. L azione di comunicazione si è svolta su più livelli, in particolare si è cercato di promuovere il contatto con oncologi di altre strutture a cui si rivolgono pazienti potenzialmente elettivi, oltre a portare avanti azioni su più larga scala, volte a raggiungere direttamente il cittadino potenziale paziente. Nel corso del 2014 e dei primi mesi 2015 sono state effettuate 19 uscite su testate nazionali, 49 su testate locali, 4 passaggi televisivi nell ambito di trasmissioni ad alto indice di ascolto, 2 interventi in programmi televisivi dedicati a medicina e salute, 4 interviste su radio nazionali e oltre 50 articoli sui siti di informazione online. Inoltre è prevista nella seconda metà del 2015 un analisi coordinata con l Ufficio Stampa del Ministero della Salute per raggiungere in modo capitaller i medici e gli specialisti sanitari di tutto il SSN. L attività scientifica del 2014 della Fondazione CNAO è stata documentata in una serie di pubblicazioni. Nelle tabelle seguenti è riportata la bibliografia della produzione scientifica. In totale si tratta di 67 pubblicazioni che riguardano tutte le attività della Fondazione. 24

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31 Nel corso del 2014 il Servizio di Radioprotezione e il Servizio di Sicurezza Prevenzione e Ambiente sono stati impegnati nelle ordinarie attività di monitoraggio e verifica e inoltre hanno avviato un importante percorso di aggiornamento del personale della Fondazione in ottemperanza alla vigenti disposizioni in materia. Nella tabella che segue sono riportati i dettagli dei corsi di formazione in materia di sicurezza effettuati nel 2014 e in programmazione nel * Part. ore*uomo Part. ore*uomo Corso base lavoratori Corso basso rischio Corso alto rischio Corso preposti Corso dirigenti Corso antincendio Corso Primo soccorso Corso ASPP-RLS-RSPP Agg. Squadre di emergenza Corso rischi elettrici Movimentazione manuale pazienti Rischio biologico per sanitari Rischio biologico per manutentori Uso carroponte/muletto Corso privacy TOTALE * corsi previsti al 7/1/2015 considerando anche nr.15 nuovi arrivi di cui 9 nella squadra di emergenza Oltre al titolo del corso, la tabella riporta il numero dei partecipanti e le ore uomo equivalenti dei corsi di formazione. 29

32 Unità di Bioingegneria 6. DIPARTIMENTO AREA CLINICA Nel quadro della Convenzione per la programmazione poliennale delle attività relative al periodo tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano, si riportano le attività di Ricerca e Sviluppo condotte nel periodo Gennaio 2014 Dicembre 2014 e si descrivono le attività previste per il Le attività dichiarate nell Allegato tecnico dell Accordo Attuativo sono state articolate in 5 attività, con specifico riferimento all implementazione della terapia con particelle a scansione attiva risolta in tempo (somministrazione della dose in 4D) per il trattamento di lesioni mobili (trattamento di lesioni polmonari ed epatiche). Le attività hanno avuto l obbiettivo di procedere verso il trasferimento nella pratica clinica di tecniche di pianificazione del trattamento e di somministrazione della dose risolte in tempo basate su imaging 4D e modelli di correlazione interno/esterno (locali e globali). Parte delle attività dichiarate nell Allegato tecnico e svolte nell anno 2014 hanno riguardato lo sviluppo di un dispositivo di eye tracking per il trattamento del melanoma oculare con fascio attivo di protoni e attività finalizzate alla verifica in-vivo del trattamento (dosimetria in-vivo) basate su imaging PET, con applicazioni particolarmente promettenti come strumenti di quality assurance nei trattamenti 4D. Le attività di R&D sviluppate nel 2014 sono state complementate da un insieme di attività di manutenzione e aggiornamento dei sistemi di posizionamento del paziente e verifica della posizione, già sviluppati e trasferiti nella pratica clinica nel quadro di accordi precedenti tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano. In particolare, è stata trasferita ad uso clinico la funzionalità CBCT del sistema di imaging in room presente nella sala centrale del CNAO. Attività di R&D Attività 1: supervisione Le attività di R&D relative al progetto 4D-C.A.P.H. hanno previsto per l anno 2014 una specifica attività di supervisione comprendente: - la continua interfaccia tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano; - la responsabilità e il coordinamento della Unità di Bioingegneria Clinica della Fondazione CNAO; - la supervisione delle tempistiche progettuali relativamente alle attività di R&D e di manutenzione e aggiornamento dei sistemi; - la preparazione e supervisione dei documenti e dei report interni; - la preparazione e supervisione di articoli scientifici e divulgativi relativi ai risultati ottenuti nel corso del progetto; - l implementazione e la partecipazione alla preparazione di proposte di finanziamento alla ricerca. Outlook 2015 Si prevede che le attività di supervisione al progetto per l anno 2015 si articolino in modo simile a quanto svolto nell anno 2014, valorizzando le competenze e responsabilizzando ulteriormente il gruppo del laboratorio CartCas del Dipartimento di Elettronica Informazione e Bioingegneria (DEIB) del Politecnico di Milano, da sempre impegnati nelle attività di R&D e manutenzione dei sistemi sviluppati nel quadro della collaborazione tra Politecnico di Milano e Fondazione CNAO. 30

33 Attività 2: sviluppo e trasferimento clinico di strategie di irradiazione a particelle in 4D Nell anno 2014, le attività si sono articolate nei due ambiti della pianificazione e di realizzazione del trattamento risolto in tempo. Attività 2.a. Trasferimento clinico di un protocollo di imaging MRI 4D Si è trasferito nella pratica clinica del CNAO un protocollo di imaging 4D di risonanza magnetica sviluppato dal gruppo CartCas del DEIB del Politecnico di Milano che consente di migliorare la qualità dell immagine 4D-MRI attraverso l uso di metriche di confronto tra bioimmagini nella fase di ricostruzione dello studio 4D (Figura 5 e Figura 6). Fig. 5 Slice sagittale di risonanza 3D-MRI (a sinistra) vs 4D-MRI ricostruita con surrogato anatomico. Fig. 6 Confronto tra 2 fasi respiratorie ( exp insp ) di studi 4D-MRI ottenuti con metodi convenzionali ( belt ) e con metodi basati su metriche di confronto tra bioimmagini ( MI ). La tecnica di ricostruzione è stata applicata per uno studio sulla mobilità del pancreas in funzione della posizione del paziente e dei presidi di limitazione del movimento respiratorio applicati. Lo studio è stato condotto su 24 ricostruzioni 4D-MRI di pazienti pancreas al CNAO. I risultati sono riportati in Figura 7 e sebbene non mostrino differenze statisticamente significative tra i diversi presidi di immobilizzazione e limitazione del movimento respiratorio applicati, dimostrano la applicabilità clinica di un protocollo di ottimizzazione paziente-specifico del set-up e dei dispositivi di contenzione finalizzati all incremento di qualità del trattamento 4D per lesioni mobili sottodiaframmatiche (fegato, pancreas). 31

34 Fig. 7 Range di movimento tra massimo inspirio ed espirio quantificato su 24 studi 4D-MRI realizzati in presenza di diversi dispositivi di contenzione del paziente e limitazione al movimento respiratorio ( Accuform, Mask, Compressor ). Outlook 2015 Si prevede la prosecuzione dello studio di quantificazione della mobilità di strutture sottodiaframmatiche (in particolare del pancreas) per incrementare il numero dei casi esaminati e irrobustire statisticamente le osservazioni. Attività 2.b. Sviluppo e trasferimento clinico di una tecnica di motion capture ibrida finalizzata ad acquisizioni 4D-CT Le attività svolte in questo ambito si sono concretizzate nell anno 2014 nella realizzazione ed installazione nel bunker CT del CNAO di un prototipo di sistema ottico proprietario (Figura 8), capace di lavorare con marcatori fisici e con pattern di luce proiettata, per la rilevazione del movimento 3D di landmark di superficie anatomica da utilizzare per la ricostruzione robusta di studi CT 4D. Fig. 8 Il sistema di motion capture ottico installato nel bunker CT del CNAO. 32

35 Il razionale risiede nel rendere disponibile al CNAO un sistema ottico simile a quelli presenti nelle sale di trattamento (i sistemi CNAO-OTS) capace di lavorare con configurazioni di surrogati di superficie multipli e di generare segnali correlati all attività respiratoria da utilizzare per la ricostruzione robusta di CT 4D. Il sistema è stato installato, calibrato, interfacciato con la CT Siemens disponibile al CNAO attraverso il sistema Open-Interface. Il testing pre-clinico su fantocci ha confermato le funzionalità attese del sistema anche in confronto con il sistema commerciale Siemens disponibile sullo scanner CT (cintura Anzai) (Figura 9). Fig. 9 Fantoccio mobile (sinistra) utilizzato per il testing preclinico del sistema di motion capture ottico per CT 4D. I risultati (destra) mostrano una adeguata capacità di ricostruzione 4D con minori artefatti rispetto all impiego della cintura Anzai. Outlook 2015 Le attività previste per il 2015 sono focalizzate nell applicazione del sistema in studi 4D-CT su pazienti. Passo essenziale verso questo obbiettivo è la capacità di ricostruire retrospettivamente studi 4D-CT sulla base delle immagini acquisite per 4D-CT utilizzando la cintura Anzai come sistema primario. Sono in corso contatti con Siemens per risolvere alcune limitazioni del sistema che impediscono la ricostruzione di uno stesso studio 4D-CT con tecniche diverse (ottico vs Anzai). Attività 2.c. Impiego del sistema CNAO-OTS per protocolli di gating respiratorio Il sistema CNAO-OTS è stato predisposto per affiancare il sistema commerciale Anzai per l esecuzione di protocolli di irradiazione con gating respiratorio. In assenza di studi 4D-CT realizzati con il sistema ottico, il sistema CNAO-OTS in sala è stato utilizzato per acquisire i dati relativi agli spostamenti di surrogati di superficie selezionati sui pazienti con trattamenti di gating respiratorio, come metodo di verifica della funzionalità del sistema Anzai usato come sistema primario. I risultati relativi ad un paziente testimoniano una buona stabilità di posizione intersessione e intra-sessione in direzione antero-posteriore dei surrogati di superficie in corrispondenza dei minimi respiratori segnalati dal sistema Anzai. Outlook 2015 Le attività previste per il secondo anno di attività prevedono la realizzazione di un protocollo di gating che combini il segnale misurato dal sistema Anzai con quello misurato dal sistema ottico, in modo da innalzare il livello di affidabilità della finestra di gating, permettendo di ridurre quando necessario i margini geometrici del piano di trattamento. 33

36 Attività 2.d. Studi pre-clinici per il tumor tracking in adroterapia Nel corso del 2014 sono proseguite le attività pre-cliniche per la realizzazione di un protocollo di tumor tracking per tumori mobili. Gli studi hanno riguardato lo sviluppo e il testing di modelli di correlazione esterno-interno sia locali (tracking di un punto interno in funzione della posizione di surrogati di superficie) che globali (stima risolta in tempo della configurazione del distretto oggetto dell irradiazione, 4D-CT of the day ). La possibilità di stimare la posizione di un punto di interesse a partire da informazioni anatomiche risolte in tempo (4D-CT) e da un segnale correlato all attività respiratoria può essere ottenuto con l impiego di modelli che sulla base di tecniche di registrazione con deformazione, modificano il dato anatomico originale in funzione delle caratteristiche del segnale respiratorio (ampiezza, fase). Questo approccio è stato valutato utilizzando un database di 6 pazienti e come dati verifica i dati ottenuti da tecniche di imaging volumentrico in-room (CBCT). I risultati per 2 pazienti sono mostrati in Figura 11 e testimoniano una buona capacità del modello di replicare la traiettoria del punto interno di interesse (centro di massa della lesione polmonare) anche in presenza di irregolarità respiratorie. Fig. 11 La capacità del modello di stimare la posizione del centro di massa della lesione è evidente anche in presenza di irregolarità respiratorie. L estensione di questo approccio porta alla possibilità di stimare la configurazione dell intero distretto oggetto dell irradiazione, aspetto estremamente importante per la quantificazione delle variazioni di densità tissutale lungo il cammino del fascio radiante (Water Equivalent pathlengh, WEL) in funzione delle caratteristiche del segnale respiratorio. La possibilità di generazione della 4D-CT of the day è stata studiata utilizzando un database di 4D-CT multiple su un gruppo di 5 pazienti. I risultati mostrano un elevata capacità dell approccio proposto nello stimare la configurazione anatomica volumetrica e risolta in tempo, limitando le differenze tra 4D-CT trattata dal modello e la seconda 4D-CT come riferimento. La conseguente capacità di stimare le variazioni del WEL risulta significativamente più elevata rispetto all applicazione di confronti basati su allineamenti rigidi e/o su tecniche di tracking locale (Figura 12). 34

37 Fig. 12 Quantificazione delle variazioni del WEL (Water Equivalent pathlenght) con diverse tecniche (Modelling con 4D-CT of the Day, Rigid alignment, tracking). Outlook 2015 Le attività relative al tumor tracking previste per il 2015 prevedono l esecuzione di ulteriori studi retrospettivi per valutare la qualità della stima della localizzazione di punti anatomo-patologici di interesse e dell intera configurazione del distretto oggetto dell irradiazione. Attività 3: sviluppo e trasferimento clinico di uno strumento di tracking ottico per irradiazione clipless del melanoma oculare Le attività hanno riguardato la realizzazione, il testing pre-clinico su fantocci e su pazienti (in collaborazione con il Centro Antoine Lacassagne a Nizza) di un dispositivo di eye tracking 3D per l identificazione in tempo reale ad alta frequenza della direzione dello sguardo e della localizzazione di punti di interesse all interno dell occhio (Figura 13). 35

38 Fig. 13 Sketch del sistema di eye tracking nel layout previsto per i trattamenti dell occhio a CNAO. In particolare nel 2014 sono state realizzate le interfacce meccaniche specifiche per i sistemi di posizionamento del CNAO (lettino per le unità di imaging, sedia per il trattamento) e sono stati eseguiti i test di accuratezza su fantocci per valutare l accuratezza di localizzazione nello spazio della direzione dello sguardo. La Figura 14 riporta il layout sperimentale realizzato in sala di trattamento al CNAO. I risultati sono riportati in Figura 15. Fig. 14 Layout sperimentale in sala 1 al CNAO per la valutazione dell accuratezza lineare (sinistra) e angolare (destra) del sistema di eye tracking. Fig. 15 Risultati di accuratezza lineare (sinistra) e angolare (destra) del sistema di eye tracking mediati su 15 misure. Le attività nel 2014 sono proseguite con la prima sperimentazione clinica del sistema presso il centro di protonterapia Antoine Lacassagne a Nizza. Sono state condotte 2 campagne di acquisizione dati a valle di un attività di preparazione delle interfacce specifiche del sistema per adeguarlo ai sistemi di irradiazione del centro francese. Le misure sui pazienti sono state condotte per confrontare la localizzazione delle clip radiopache impiantate rilevata dal sistema di eye tracking rispetto al dato di riferimento estratto dalla ricostruzione 3D ottenuta dalla coppia di immagini a raggi X utilizzata per la definizione e il raffinamento del set-up del paziente. I risultati sono mostrati in Figura 17 per 3 pazienti e testimoniano deviazioni submillimetriche tra misure con eye tracker e con imaging X. 36

39 Fig. 17 Deviazioni 3D nella misura delle clip impiantate tra eye tracker e imaging X. Ulteriori misure hanno riguardato la quantificazione dei movimenti dell occhio durante l irradiazione. In Figura 18, sono riportati i risultati per un paziente, che mostra spike di deviazione angolare non trascurabili (fino a 2 ). Fig. 18 Deviazioni 3D intra-frazione della direzione dello sguardo (e centro della cornea) rilevate dal sistema di eye tracking per un paziente trattato presso il Centro Lacassagne di Nizza. Outlook 2015 Sulla base dei notevoli risultati ottenuti nel 2014, si prevede la prosecuzione ed intensificazione delle attività di sperimentazione pre-clinica del sistema, sia presso centro esteri sia presso il CNAO non appena sarà possibile avere i primi pazienti in trattamento. 37

40 Attività 4. Allestimento e messa in opera degli spazi di preparazione del paziente (C.A.P.H. rooms) Le attività previste riguardano l allestimento e messa in opera di un unità CT in una delle sale di preparazione del paziente al CNAO (C.A.P.H. room) e l implementazione di protocolli di adaptive hadrontherapy per la quantificazione e compensazione delle deviazioni anatomiche inter-frazione a carico del distretto irradiato con metodi di confronto (rigido e non rigido) di imaging volumetrico. In assenza dell unità di imaging installata nella sala di preparazione, le attività si sono concentrate sull implementazione di metodi robusti di registrazione rigida di volumi anatomici provenienti dalla CT di pianificazione e da tecniche di imaging volumetrico in-room (CBCT presente nella sala centrale del CNAO). Inoltre, sono stati messi a punto e testati su fantocci opportuni protocolli per la adroterapia adaptive basati su registrazione volumetrica con deformazione multimodale (CBCT-CT), per la quantificazione delle deviazioni anatomiche interfrazione e per il ricalcolo della dose sulla base dell imaging CBCT a tempo di trattamento. Outlook 2015 Le attività di sviluppo e testing di algoritmi adaptive proseguiranno anche nel 2015 nel quadro di collaborazioni con partner internazionali. Non appena una unità CT potrà essere disponibile per l installazione in una delle sale C.A.P.H., è prevista la realizzazione delle attività che si concretizzano nel design delle procedure per il corretto trasferimento del paziente dalla CT di centratura al sistema di trasporto, la quantificazione della stabilità del paziente durante il trasporto e il trasferimento clinico delle strategie di radioterapia adattativa attraverso l applicazione di metodiche di registrazione di immagine con deformazione già sviluppate nel corso del Attività 5. Strategie di imaging innovative per la terapia a particelle Le attività svolte si sono concretizzate nell implementazione di metodi di dosimetria in-vivo basati su imaging PET, con particolare riferimento alla possibilità di effettuare imaging PET in 4D come metodo di quality assurance per i trattamenti risolti in tempo (gating respiratorio, tumor tracking). In questo quadro sono stati sviluppati metodi di ricostruzione robusti estesi al 4D (algoritmo di ricostruzione regionale e sinogram warping strategy) superando i metodi di ricostruzione proposti dalle case costruttrici degli scanner PET commerciali. Sono state svolte attività relative allo studio di metodi robusti combinati con tecniche di incremento del contrasto in immagini a bassa risoluzione per la proton-radiografia e protontomografia da utilizzare in combinazione con fasci ad alta energia e rivelatori dedicati, nel quadro di un approccio teragnostico per la quantificazione delle variazioni giornaliere del range del fascio di particelle anche applicate a trattamenti 4D. Nel corso del 2014, sono state svolte attività di supporto al progetto INFN-INSIDE che ha come obiettivo l installazione in una delle sale di trattamento laterali del CNAO di un dispositivo di imaging PET e di rilevazione dei secondari (protoni e fotoni ). Outlook 2015 Si prevede che le attività in questo ambito proseguano nel corso del 2015 a supporto del progetto INFN-INSIDE e nel quadro di uno studio di fattibilità che estenda le attuali capacità di imaging in-room anatomico, presente in sala centrale, in uno scanner robotico multimodale che combini imaging CBCT con rilevazione degli eventi di annichilazione degli emettitori + generati durante la terapia, consentendo l acquisizione in-room a fine trattamento per una completa caratterizzazione (anatomica e dosimetrica coregistrate) della frazione di trattamento. 38

41 ATTIVITA DI MANUTENZIONE E AGGIORNAMENTO Le attività di manutenzione e aggiornamento hanno riguardato i sistemi di posizionamento e verifica di posizione del paziente già in uso clinico al CNAO, comprendendo i sistemi consegnati dalla Schaer Engineering e quelli sviluppati nel quadro di accordi precedenti tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano. Nell anno 2014 si sono svolte le seguenti attività. 1. Manutenzione, risoluzione dei problemi, immagazzinamento dei ricambi dei sistemi di posizionamento e verifica della posizione del paziente forniti dalla SEAG (PPS, PVS) a garanzia della continuità dell attività clinica. 2. Manutenzione, aggiornamento e nuove implementazioni dei sistemi CNAO-OTS con specifico riferimento alla funzionalità prevista per il monitoring dei protocolli di irradiazione con gating respiratorio. 3. Manutenzione, aggiornamento e sviluppo di nuove funzionalità per il sistema robotico di imaging in-room installato nella sala di trattamento centrale, con particolare riferimento al trasferimento clinico della modalità di imaging volumetrico (CBCT). Outlook 2015 Si prevede la prosecuzione delle attività di manutenzione e aggiornamento delle tecnologie di posizionamento e verifica della posizione, integrando le nuove funzionalità previste (in particolare il 4D) con il principale obbiettivo di garantire la continuità dei trattamenti e di aggiornare i sistemi già in uso clinico recependo le esigenze di clinici, fisici medici e tecnici di radioterapia. Unità di Fisica Medica Principali attività svolte nel Elaborazione dei piani di trattamento e loro discussione con i medici radioterapisti per tutti i pazienti trattati nel corso dell anno (protoni e ioni carbonio) e fornitura di assistenza specialistica al personale tecnico e medico nelle procedure di arruolamento, immobilizzazione, simulazione, verifica ed esecuzione del trattamento adroterapico per i pazienti medesimi. 2. Esecuzione ed analisi dei controlli di qualità periodici dei fasci, esecuzione e/o supervisione dei controlli di qualità periodici delle apparecchiature (CT, RM, CT-PET, iniettore automatico FDG, TPS). 3. Messa a punto delle procedure di gestione del movimento d organo per il trattamento di lesioni mobili (quali fegato e pancreas) con fasci di particelle a scansione, in collaborazione con l Unità di Bioingegneria, ed esecuzione dei relativi test di accettazione del sistema. Una volta completati questi ultimi con esito favorevole, si è fornita assistenza specialistica nella simulazione, pianificazione ed erogazione 4-D del trattamento per i pazienti arruolati nel secondo semestre dell anno. 4. Proseguimento delle attività tecnico-dosimetriche di messa a punto delle procedure relative al trattamento di lesioni piccole e superficiali, con particolare riferimento al melanoma oculare, mediante la linea di fascio attiva esistente al CNAO (protoni), tramite simulazioni Monte Carlo, calcoli di distribuzioni di dose col TPS e acquisizioni sperimentali (Figura 20), in collaborazione con l Università di Pavia, Dipartimento di Fisica. 39

42 5. Proseguimento dello studio di conversione della prescrizione di dose biologica per trattamenti con ioni carbonio tra l approccio giapponese (NIRS) e quello CNAO (basato sul LEM I). Tale studio, già completato negli anni scorsi per target cubici e sferici, è stato esteso a casi clinici relativi a pazienti effettivamente trattati al NIRS. Lo studio in corso ha riguardato la simulazione dell intera linea di trattamento del NIRS, inclusi gli elementi passivi specifici (Figura 21) per ogni paziente, mediante codice Monte Carlo FLUKA e il ri-calcolo della distribuzione di dose fisica e biologica sulla base del piano di trattamento originale. 6. Messa a punto di un protocollo per la valutazione precoce della risposta al trattamento per pazienti affetti da ACC in corso di trattamento presso il nostro Centro, mediante tecniche avanzate di RM ad alto campo (DWI, DCE-MRI), in collaborazione con l Università di Bergen (Norvegia). 7. Caratterizzazione dosimetrica di un nuovo rivelatore a diamante sintetico per fasci di protoni e ioni carbonio, in collaborazione con l Università di Roma Tor Vergata (Figura 22). 8. Test preliminari di caratterizzazione dosimetrica di rivelatori a LiF a fotoluminescenza, mediante irraggiamento con fasci di protoni e ioni carbonio, in collaborazione con l ENEA (Figura 23). 9. Collaborazione tecnico-dosimetrica finalizzata all effettuazione dei test preliminari su fascio del sistema di PET in-beam (Figura 24) in fase di sviluppo da parte dell INFN di Pisa (progetto INSIDE). Fig. 20 Esempi di confronto tra simulazione FLUKA, piano di trattamento e dati sperimentali per l irraggiamento di un target piccolo e superficiale mediante un fascio di protoni. Fig. 21 Esempio di implementazione in FLUKA degli elementi passivi impiegati per i trattamenti con fasci di ioni carbonio al NIRS. 40

43 Fig. 22 Esempi di risultati ottenuti in fase di caratterizzazione dosimetrica del rivelatore a diamante Fig. 23 Set-up sperimentale impiegato per l irraggiamento dei rivelatori a LiF. Il portacampioni (particolare nella figura di destra) è stato alloggiato nel fantoccio d acqua mediante supporto dedicato. Fig. 24 Particolare del set-up sperimentale impiegato nel corso dei test preliminari del sistema PET inbeam (progetto INSIDE) su fascio di protoni. 41

44 Principali obiettivi per il 2015 (in aggiunta alle attività di routine a supporto del trattamento dei pazienti, inclusi la pianificazione dei trattamenti, il controllo di qualità dei fasci e delle apparecchiature) 1. Commissioning e validazione clinica del nuovo sistema di treatment planning per adroterapia Raystation (Ditta Raysearch), per protoni e ioni carbonio. 2. Commissioning dei fasci di protoni in sala centrale (linee orizzontale e verticale). 3. Implementazione clinica dei trattamenti oculari, in stretta collaborazione con le altre Unità del Dipartimento Area Clinica. 4. Collaborazione nell ambito del progetto multicentrico AIRC (IEO, INT-MI, CNAO) sul trattamento del carcinoma prostatico ad alto rischio mediante IMRT (fotoni) e boost anticipato con fasci di ioni carbonio. 5. Studio sull impiego delle immagini di tipo MV-CT da apparecchiatura Tomotherapy (IEO) per la ri-pianificazione dei trattamenti con fasci di particelle, nel contesto dell adaptive radiotherapy. 6. Fornitura di supporto tecnico-dosimetrico specialistico alle attività di ricerca e sviluppo previste presso il CNAO dall INFN (gruppi di radiobiologia, progetto PET-in beam, studio di nuovi rivelatori a stato solido per misure di LET, ecc.) e da eventuali altri gruppi che ne faranno richiesta. 7. DIPARTIMENTI AMMINISTRAZIONE E INFRASTRUTTURE Nel corso dell anno 2014 il dipartimento amministrativo ha inglobato la funzione di Accettazione e Amministrazione clinica pazienti. E stata inserita una figura atta alle attività di desk, al controllo anagrafiche pazienti a sistema, alla gestione dell agenda clinica, all interfaccia con i pazienti per aspetti amministrativi, al controllo di congruenza dati a sistema e alla rendicontazione. Questo ha permesso di poter generare i flussi informativi ASL con le tempistiche desiderate e con basso margine d errore nelle trasmissioni. Inoltre è stata creata un unità Convenzionamenti privati, dedicata ai primi contatti con i fondi di previdenza e con le assicurazioni private, allo scopo di siglare accordi di copertura assicurativa alle prestazioni di adroterapia. Dal punto di vista del Dipartimento Infrastrutture, la scelta di creare un unità specifica si è rivelata positiva e strategica. Il controllo sulle attività è capillare, la capacità di intervento è puntuale e si sono effettuati anche notevoli risparmi economici. 8. DIPARTIMENTO MACCHINA ACCELERATRICE Il Dipartimento è organizzato in tre Unità: Ricerca e Sviluppo, Operazioni, Sistemi/Manutenzione. Le attività dell Unità Ricerca e Sviluppo sono concentrate nel coordinamento e supporto ai gruppi esterni che svolgono attività di ricerca al CNAO. L Unità Operazioni si occupa del funzionamento degli acceleratori del CNAO e della fornitura dei fasci di particelle per le varie attività. L unità è anche responsabile della formazione del personale e dell insieme delle procedure che devono essere seguite per garantire il funzionamento delle macchine. Nella figura seguente è riportato l indice del manuale dell operatore che include tutte le procedure di funzionamento delle 42

45 macchine acceleratrici. L Unità Sistemi/Manutenzione si occupa della funzionalità dei sistemi che compongono gli acceleratori e della loro manutenzione. 9. LE COLLABORAZIONI E I PROGETTI EUROPEI Nel 2014 è continuato il contratto con EBG Med-Austron per la realizzazione, da parte di CNAO, di una copia del sistema di distribuzione della dose per equipaggiare le linee di fascio del progetto austriaco in costruzione a sud di Vienna. Il contratto prevede la realizzazione di un prodotto marcato CE analogo a quello di Pavia, in grado di servire 4 linee a fascio fisso di protoni e ioni carbonio e una linea a testata rotante per protoni. Il prodotto certificato è sviluppato interamente dal CNAO e frutto del know-how nato nel quadro della collaborazione tra CNAO e INFN. Inoltre 43

46 la realizzazione coinvolge e qualifica due ditte italiane che sono impiegate nella realizzazione dei componenti hardware e software del sistema. Ad Aprile 2014 è stato contrattualizzata la partecipazione di personale del CNAO al commissioning dell acceleratore di MedAustron. Una persona esperta, a tempo pieno equivalente, collabora con il gruppo di EBG direttamente a Wiener-Neustadt oppure da remoto al CNAO per mettere a punto i sistemi della macchina acceleratrice e indirizzare il commissioning in modo da ottimizzare le performance e minimizzare i tempi. Il lavoro continuerà almeno fino all estate del A luglio 2014 si è tenuta la riunione conclusiva del progetto ULICE (Union of Light Ion Centre in Europe), finanziato dalla Comunità Europea nel 7 Programma (FP7-Infrastructure ). Il coinvolgimento della comunità medica e scientifica internazionale è stato realizzato tramite sottoprogetti di ricerca organizzati in tre principali aree di attività: Joint-Reasearch Activities, Networking Activities, Trans-National Access. Le attività del primo semestre 2014 hanno visto lo svolgimento dei turni di misura degli esperimenti ammessi alle attività di Access. Inoltre è stato completato il rapporto finale del progetto che è stato consegnato alla Commissione Europea nel Novembre Il progetto è stato un successo e ha portato tra l altro a una importante produzione scientifica in termini di pubblicazioni e in termini di attività di disseminazione (si vedano le tabelle successive). 44

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54 Molti enti stranieri chiedono collaborazione e supporto alle loro iniziative. Si sta discutendo con vari progetti stranieri (in Croazia, Corea, Australia, Emirati Arabi e USA), che sono interessati alla realizzazione di centri di adroterapia e queste attività, che richiedono anche adeguati strumenti giuridici, possono diventare una sorgente di ricavi utili a supportare l operatività della Fondazione, dare lustro e ritorno di immagine alla sanità pubblica italiana e contribuiscono a mantenere alto e competitivo il livello professionale del personale del CNAO. 52