Aggiornamenti in Endocrinologia AME/SIE. Dr.ssa Laura Agate Università di Pisa 27 Giugno 2015 La Spezia

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1 Aggiornamenti in Endocrinologia AME/SIE Dr.ssa Laura Agate Università di Pisa 27 Giugno 2015 La Spezia

2 % Sopravvivenza % Follow up (anni)

3 Quando definiamo un paziente affetto da carcinoma tiroideo avanzato?

4 Caso Clinico, 52 anni. Assenza di storia pregressa di irradiazioni sul collo. Familiarità positiva per gozzo e negativa per tumore tiroideo. Rilievo ecografico di nodulo tiroideo destro (30 mm) a citologia sospetta per carcinoma papillare (TIR 4). Luglio 2008 Intervento di Tiroidectomia Totale Esame istologico: carcinoma papillare della tiroide (2,8 cm, lobo dx ), variante a cellule colonnari, con infiltrazione dei tessuti lassi peritiroidei e del nervo laringeo omolaterale con embolizzazione neoplastica tiroidea [T4mNxMx].

Rilievo ecografico di nodulo tiroideo destro (30 mm) a citologia sospetta per carcinoma papillare (TIR 4).

Ottobre 2008: trattamento radiometabolico con 131 I (100 mci): TSH=75 mu/l; Tg=18 ng/ml; WBS : captazione letto tiroideo ed a livello polmonare bilateralmente; ecografia del

5 Ottobre 2008: trattamento radiometabolico con 131 I (100 mci): TSH=75 mu/l; Tg=18 ng/ml; WBS : captazione letto tiroideo ed a livello polmonare bilateralmente; ecografia del collo: negativa. Aprile 2009: I controllo post-131i: LT4-Tg 12 ng/ml (TSH 0.1 mcu/ml); ecografia del collo: negativa. TAC total body con mdc: micronodulo polmonare a sinistra (3 mm).

collo: negativa. Aprile 2009: I controllo post-131i: LT4-Tg 12 ng/ml (TSH 0.

6 Terapia radiometabolica con 131 I??? Altre terapie???

METASTASI A DISTANZA 50 40 30 20 10 0 in meno del 10% dei pazienti con CDT; nel 50% dei casi già documentate alla diagnosi; Terapia: L-T4 dose soppressiva del TSH; Trattamenti locali (chirurgia,

8 METASTASI A DISTANZA in meno del 10% dei pazienti con CDT; nel 50% dei casi già documentate alla diagnosi; Terapia: L-T4 dose soppressiva del TSH; Trattamenti locali (chirurgia, radioterapia, ablazione con radiofrequenza); Durante C, et al.j Clin Endocrinol somministrazione con 131 I ad alta dose nei 2/3 dei pazienti nelle cui metastasi si rileva una significativa iodocaptazione.

radioterapia, ablazione con radiofrequenza); Durante C, et al.j Clin Endocrinol.

9 Risultati della terapia con 131 I nei pazienti con metastasi a distanza 100 % PAPILLARI (n=77) FOLLICOLARI (n=41) 20 0 Guariti Persistenza di malattia Assenza di iodocaptazione mci Media Cicli Anni Pacini F, et al. World J Surg. 1994

Guariti Persistenza di malattia Assenza di iodocaptazione mci 233 536

II step: terapia con 131 I Caso Clinico Dopo 12 mesi dalla precedente, 2 dose di 131 I (150 mci) in ipotiroidismo: TSH=60 mu/l, Tg=107 ng/ml; Caso Clinico: a distanza di 2 anni dalla WBS: diagnosi

10 II step: terapia con 131 I Caso Clinico Dopo 12 mesi dalla precedente, 2 dose di 131 I (150 mci) in ipotiroidismo: TSH=60 mu/l, Tg=107 ng/ml; Caso Clinico: a distanza di 2 anni dalla WBS: diagnosi assenza di iodocaptazione; ecografia del collo: in sede latero-cervicale destra lateralmente al fascio vascolare linfoadenopatia di 10 mm max long. Stabilità metastasi Tg in progressivo aumento Controllo post-131i (6 mesi dopo): LT4-Tg: 67 ng/ml (TSH: 0.17 mu/ml); Tumore non più iodocaptante ecografia del collo: quadro stazionario; TAC total body con mdc: quadro stabile rispetto al controllo precedente.

fascio vascolare linfoadenopatia di 10 mm max long.

11 RADIOIODINE REFRACTORY DISEASE Definizione Assenza di captazione delle metastasi già alla diagnosi. Perdita di captazione in qualsiasi momento del follow-up (generalmente in presenza di metastasi diffuse ed estese). Presenza di iodocaptazione in alcune metastasi ma non in tutte. Presenza di malattia locale o di metastasi a distanza iodocaptanti ma con evidenza di progressione entro mesi dall ultimo trattamento con 131 I Stabilità o progressione di malattia in pazienti con metastasi iodocaptanti trattati con una dose cumulativa di radioiodio >600 mci: nessuna evidenza di beneficio clinico

Presenza di iodocaptazione in alcune metastasi ma non in tutte.

12 Terapia radiometabolica con 131 I??? Osservazione??? Terapie alternative???

2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Which patients with metastatic thyroid cancer can be followed without

13 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Which patients with metastatic thyroid cancer can be followed without additional therapy? RECOMMENDATION 92 Patients with I-131 refractory metastatic DTC that is asymptomatic, stable or minimally progressive, not likely to develop rapidly progressive, clinically significant complications, and do not have indications for directed therapy can be monitored on TSH-suppressive thyroid hormone therapy with serial radiographic imaging every 3-12 months. (Weak recommendation, Low-quality evidence)

$RECOMMENDATION 92 Patients with I-131 refractory metastatic DTC that is asymptomatic, stable or minimally progressive, not likely to develop rapidly$

14 Accuratezza diagnostica delle diverse metodiche di imaging nel carcinoma tiroideo metastatico Giraudet et al, JCEM 2007

15 Valore prognostico della 18-FDG-PET nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato metastatico RAI -, FDG - RAI +, FDG - RAI -, FDG + RAI +, FDG + RJ Robbins et al, JCE&M 91:498, 2006

Identificazione di tutte le localizzazioni di malattia Ecografia del collo TAC collo-torace-addome RMN encefalo/rachide Scintigrafia ossea RMN epatica 18FDG-PET PROGRESSIONE DI MALATTIA Response

16 Identificazione di tutte le localizzazioni di malattia Ecografia del collo TAC collo-torace-addome RMN encefalo/rachide Scintigrafia ossea RMN epatica 18FDG-PET PROGRESSIONE DI MALATTIA Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) Scopo: ridurre l errore nella misurazione delle dimensioni tumorali causa di falsi positivi nella diagnosi di progressione di malattia. Cooper et al, Thyroid 2009

Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) Scopo: ridurre l errore nella misurazione delle

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) RISPOSTA COMPLETA (CR) RISPOSTA PARZIALE (PR) Scomparsa completa di tutte le lesioni target e non target; assenza di nuove lesioni MALATTIA

17 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) RISPOSTA COMPLETA (CR) RISPOSTA PARZIALE (PR) Scomparsa completa di tutte le lesioni target e non target; assenza di nuove lesioni MALATTIA STAZIONARIA (SD) Riduzione 30% rispetto al basale della somma delle singole misurazioni o della lesione target MALATTIA IN PROGRESSIONE (PD) Nessuna evidenza di progressione nè di remissione di malattia Aumento 20% rispetto al basale della somma delle lesioni o della lesione target o comparsa di nuove lesioni

della somma delle singole misurazioni o della lesione target MALATTIA IN PROGRESSIONE (PD) Nessuna evidenza di progressione

18 TERAPIA LOCALE O SISTEMICA? Local treatment procedures targeting predominant lesion(s), although not curative, may provide benefits in terms of quality of life for long periods of time and may delay the initiation of systemic treatments. Metastasi a distanza Organo singolo Singole/poche lesioni Asintomatiche Crescita lenta Terapia locale Recommendation 2 to 5 Organi multipli Lesioni multiple Sintomatiche In progressione Terapia sistemica Chemioterapia convenzionale Radioterapia esterna Schlumberger M et al., Eur Thyroid J, 2012 Scarsa efficacia!!!

long periods of time and may delay the initiation of systemic treatments.

19 Caso Clinico CDT Dopo 18 mesi di malattia stazionaria Progressione di malattia: >20%+comparsa nuova lesione

20 Pazienti in progressione di malattia biochimica ed anatomica Cosa possiamo fare a questo punto??? Inibitori tirosino chinasici

21 QUANDO TRATTARE? Tempo di iniziare il trattamento!!! Attesa fino all evidenza di progressione di malattia Imaging: progressione >20% o nuove lesioni Tg : in aumento Tg : valori stabili Imaging: malattia stabile Aspettare e guardare!!!

23 CDT: Sorafenib Italia Stati Uniti Dal 2006 pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato (stadio IV) Dal 2008 pazienti con epatocarcinoma

24 CDT: Lenvatinib In attesa dell approvazione dell EMA, è possibile l uso compassionevole

25 N ENG J MED FEBRUARY 12, 2015

26 Sorafenib vs Lenvatinib Differenze tra i due disegni di studio Sorafenib Lenvatinib Determinazione della progressione di malattia Locale Centrale Precedenti terapie con TKI 0% 24% Metastasi ossee 27% 39% Criteri di risposta al trattamento RECIST 1.0 RECIST 1.1 Brose M et al, Lancet Oncol, 2014 Schlumberger M et al, N Engl J. Med 2015

27 M. Brose, The Lancet, 2014 M. Schlumberger, N Engl J Med, 2015 CONTRIBUTO -PISA 24 pazienti

28 Sorafenib vs Lenvatinib Differenze tra i risultati: EFFICACIA Sorafenib Lenvatinib Sopravvivenza libera da progressione (TKI vs placebo) 10.8 vs vs 3.6 HR 0.59 ( ) 0.21 ( ) Risposta parziale/risposta completa 12% / 0% 63% / 2% Carcinoma poco differenziato Nessun beneficio Beneficio Brose M et al, Lancet Oncol, 2014 Schlumberger M et al, N Engl J. Med 2015

29 In terapia con SORAFENIB Metastasi frontale Prima del Sorafenib Dopo 1 mese di terapia con Sorafenib TAC Torace 4 cm 2.9 cm 02/01/ /06/2008

30 In terapia con LENVATINIB 30x30 mm 20x21 mm Metastasi mediastinica paratracheale dx Giugno 2011 Dicembre mm 33 mm Metastasi mammaria sx Marzo 2011 Settembre 2011

31 Sorafenib vs Lenvatinib Differenze tra i risultati: EFFETTI COLLATERALI Eventi Avversi (AE) Sorafenib Sindrome mano-piede Diarrea Alopecia Rash Astenia Perdita di peso Ipertensione Anoressia Mucosite Lenvatinib Ipertensione Diarrea Astenia Anoressia Perdita di peso Nausea Stomatite Sindrome mano-piede Proteinuria Brose M et al, Lancet Oncol, 2014 Schlumberger M et al, N Engl J. Med 2015

32 Effetti collaterali: SINDROME MANO-PIEDE GRADE 1 GRADE 3

33 Alan L. Ho et al, New Engl J Med, 2013 Pazienti arruolati e modifiche nella capacità iodocaptante in accordo della mutazione oncogenica Risposta alla terapia con 131 I nei pazienti trattati con Selumetinib Dopo terapia con Selumetinib: marcato incremento della captazione alla 124 I-PET in 12/20pazienti trattati

NUOVI FARMACI PER IL CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO Inibitori delle Tirosino-Chinasi (Italia) Agenti della edifferenziazione A MULTI-CENTER EXPANDED ACCESS PROGRAM FOR COMPASSIONATE USE OF

34 NUOVI FARMACI PER IL CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO Inibitori delle Tirosino-Chinasi (Italia) Agenti della edifferenziazione A MULTI-CENTER EXPANDED ACCESS PROGRAM FOR COMPASSIONATE USE OF LENVATINIB IN THE TREATMENT OF RADIOIDINE REFRACTORY DIFFERENTIATED THYROID CANCER A RANDOMISED, DOUBLE BLINDE STUDY TO COMPARE THE COMPLETE REMISSIONE RATE FOLLOWIONG A 5-WEEK COURSE OF SELUMETINIB OR PLACEBO AND SINGLE DOSE ADJUVANT RADIOACTIVE IODINE THERAPY IN PATIENTS WITH DIFFERENTIATED THYROID CANCER

35 CONCLUSIONI Una % non trascurabile di pazienti affetti da carcinoma tiroideo presenta una malattia in fase avanzata che richiede un trattamento sistemico Al momento per il trattamento del carcinoma tiroideo avanzato, refrattario al radioiodio, sono stati approvati solo due farmaci: Sorafenib e, più recentemente, Lenvatinib che sembra molto promettente Altri farmaci quali Vemurafenib, Vandetanib e Selumetinib, sono in fase di valutazione come possibili terapie alternative alle precedenti Gli effetti collaterali che questi farmaci possono causare sono molteplici e spesso anche gravi e, pertanto, solo i tumori avanzati ed in progressione dovrebbero essere trattati con i TKI Fino ad oggi questi farmaci non sembrano avere alcuna influenza sulla sopravvivenza

36 Grazie per l attenzione

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