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2 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE IBRANCE 75 mg capsule rigide IBRANCE 100 mg capsule rigide IBRANCE 125 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IBRANCE 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 75 mg di palbociclib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 56 mg di lattosio (come monoidrato). IBRANCE 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di palbociclib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 74 mg di lattosio (come monoidrato). IBRANCE 125 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 125 mg di palbociclib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 93 mg di lattosio (come monoidrato). Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida. IBRANCE 75 mg capsule rigide Capsula rigida opaca, con il corpo di colore arancione chiaro (contrassegnato dalla scritta PBC 75 in bianco) e il cappuccio di colore arancione chiaro (con la scritta Pfizer in bianco). La lunghezza della capsula è di 18,0 ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg capsule rigide Capsula rigida opaca, con il corpo di colore arancione chiaro (contrassegnato dalla scritta PBC 100 in bianco) e il cappuccio color caramello (con la scritta Pfizer in bianco). La lunghezza della capsula è di 19,4 ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg capsule rigide Capsula rigida opaca, con il corpo color caramello (contrassegnato dalla scritta PBC 125 in bianco) e il cappuccio color caramello (con la scritta Pfizer in bianco). La lunghezza della capsula è di 21,7 ± 0,3 mm. 1

3 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche IBRANCE è indicato per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2): - in associazione ad un inibitore dell aromatasi; - in associazione a fulvestrant in donne che hanno ricevuto una terapia endocrina precedente (vedere paragrafo 5.1) In donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata ad un agonista dell ormone di rilascio dell ormone luteinizzante (LHRH). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con IBRANCE deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell utilizzo dei medicinali antineoplastici. Posologia La dose raccomandata è di 125 mg di palbociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di riposo (schedula 3/1), in modo da costituire un ciclo di 28 giorni. Il trattamento con IBRANCE deve proseguire fino a quando il paziente ne trae beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Quando somministrato insieme a palbociclib, la dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg per via orale una volta al giorno continuativamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di letrozolo. Il trattamento delle donne in pre/perimenopausa con l associazione palbociclib e letrozolo deve essere sempre associato all assunzione di un agonista LHRH (vedere paragrafo 4.4). Quando somministrato insieme al palbociclib, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrato per via intramuscolare nei giorni 1, 15, 29, e successivamente una volta al mese. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fulvestrant. Prima dell inizio del trattamento con l associazione palbociclib e fulvestrant e per tutta la sua durata, le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell'lhrh secondo la pratica clinica locale. I pazienti devono essere incoraggiati ad assumere la dose approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Se il paziente vomita o salta una dose, non deve assumere una dose supplementare nella stessa giornata. La dose successiva prescritta deve essere assunta alla solita ora. Aggiustamenti della dose La modifica della dose di IBRANCE è raccomandata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere interruzioni temporanee/rinvii della dose e/o riduzioni della dose, oppure l interruzione permanente, come da programmi di riduzione della dose riportati nelle Tabelle 1, 2 e 3 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 2

4 Tabella 1. Modifiche della dose di IBRANCE raccomandate per reazioni avverse Livello della dose Dose Dose raccomandata 125 mg/die Prima riduzione della dose 100 mg/die Seconda riduzione della dose 75 mg/die* *Se è necessaria un ulteriore riduzione della dose al di sotto di 75 mg/die, interrompere definitivamente il trattamento. È necessario monitorare i valori dell emocromo prima dell inizio della terapia con IBRANCE e all inizio di ciascun ciclo, nonché al Giorno 14 dei primi 2 cicli, e quando clinicamente indicato. Per ricevere IBRANCE, sono raccomandate conte assolute dei neutrofili (ANC) 1000/mm 3 e conte piastriniche /mm 3. Tabella 2. Modifica e gestione della dose di IBRANCE - Tossicità ematologiche Grado CTCAE Modifiche della dose Grado 1 o 2 Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Grado 3 a Giorno 1 del ciclo: Sospendere IBRANCE, ripetere l emocromo entro 1 settimana. Quando la tossicità torna al Grado 2, iniziare il ciclo successivo alla stessa dose. ANC b di Grado 3 (da < 1000 a 500/mm 3 ) + febbre 38,5 ºC e/o infezione Giorno 14 dei primi 2 cicli: Continuare IBRANCE alla stessa dose per completare il ciclo. Ripetere l emocromo al Giorno 21. Prendere in considerazione la riduzione di dose nel caso in cui il recupero da una neutropenia di Grado 3 o da una neutropenia di Grado 3 ricorrente nei cicli successivi richieda più tempo (> 1 settimana). Sospendere IBRANCE fino a che la tossicità torna al Grado 2. Riprendere il trattamento al dosaggio inferiore. Grado 4 a Sospendere IBRANCE fino a che la tossicità torna al Grado 2. Riprendere il trattamento al dosaggio inferiore. Classificazione secondo CTCAE 4.0. ANC=conta assoluta dei neutrofili; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN=limite inferiore di normalità a. La tabella si applica a tutte le reazioni avverse ematologiche tranne la linfopenia (a meno che non sia associata a eventi clinici, ad esempio infezioni opportunistiche). b. ANC: Grado 1: ANC < LLN /mm 3 ; Grado 2: ANC < 1500/mm 3 ; Grado 3: ANC < 1000/mm 3 ; Grado 4: ANC < 500/mm 3. Tabella 3. Modifica e gestione della dose di IBRANCE - Tossicità non ematologiche Grado CTCAE Modifiche della dose Grado 1 o 2 Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Tossicità non ematologica di Grado 3 (se persiste nonostante il trattamento medico di supporto) Classificazione secondo CTCAE 4.0. CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events. Sospendere fino a quando i sintomi non si riducono a: Grado 1; Grado 2 (se non considerato un rischio per la sicurezza del paziente) Riprendere il trattamento al dosaggio inferiore. 3

5 Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di IBRANCE in pazienti 65 anni di età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di IBRANCE nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale 1 limite superiore di normalità [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > 1 ULN, o bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 ULN e qualsiasi valore di AST). Non sono disponibili dati sufficienti relativi ai pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (bilirubina totale > 1,5 ULN e qualsiasi valore di AST) per fornire raccomandazioni sull aggiustamento della dose. Somministrare IBRANCE a pazienti con insufficienza epatica moderata e grave solo dopo accurata valutazione dei potenziali benefici e rischi nonché con un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di IBRANCE nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CrCl] 30 ml/min). Per pazienti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 ml/min) o che richiedono emodialisi, non sono disponibili dati sufficienti per fornire alcuna raccomandazione sull aggiustamento della dose. Somministrare IBRANCE a pazienti con insufficienza renale grave solo dopo accurata valutazione dei potenziali benefici e rischi nonché con un attento monitoraggio di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia di IBRANCE nei bambini e negli adolescenti di età 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione IBRANCE è per uso orale. Deve essere assunto con del cibo, preferibilmente un pasto, per garantire un esposizione costante al palbociclib (vedere paragrafo 5.2). Palbociclib non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Le capsule di IBRANCE devono essere ingerite intere (non devono essere masticate, frantumate o aperte prima di essere deglutite). Non deve essere ingerita alcuna capsula che sia rotta, danneggiata o comunque non integra. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso di preparati contenenti erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Donne in pre/perimenopausa L ablazione ovarica o la soppressione ovarica con un agonista dell'lhrh è obbligatoria quando alle donne in pre/perimenopausa viene somministrato IBRANCE in associazione ad un inibitore dell aromatasi, a causa del meccanismo di azione degli inibitori dell aromatasi. Palbociclib in associazione a fulvestrant in donne in pre/perimenopausa è stato studiato solo in associazione ad un agonista dell'lhrh. 4

6 Malattia viscerale critica L efficacia e la sicurezza di palbociclib non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica (vedere paragrafo 5.1). Disturbi ematologici È raccomandata l interruzione della somministrazione, la riduzione della dose o il rinvio nell iniziare i cicli di trattamento nei pazienti che sviluppano neutropenia di Grado 3 o 4. Deve essere effettuato un monitoraggio adeguato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Infezioni Dal momento che IBRANCE ha proprietà mielosoppressive, può predisporre i pazienti alle infezioni. Un più alto tasso di infezioni è stato riscontrato nelle pazienti che hanno ricevuto IBRANCE negli studi clinici randomizzati rispetto a quelle trattate nei rispettivi bracci di confronto. Si sono verificate infezioni di grado 3 e grado 4 rispettivamente nel 4,5% e nello 0,7% delle pazienti trattate con IBRANCE in qualsiasi combinazione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati come clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.2). I medici devono informare i pazienti di segnalare tempestivamente eventuali episodi di febbre. Insufficienza epatica In assenza di dati, IBRANCE deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Insufficienza renale In assenza di dati, IBRANCE deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Trattamento concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 possono determinare un aumento della tossicità (vedere paragrafo 4.5). L uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con palbociclib deve essere evitato. La co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo dopo attenta valutazione dei benefici e dei rischi potenziali. Se non è possibile evitare la co-somministrazione con un forte inibitore del CYP3A, ridurre la dose di IBRANCE a 75 mg una volta al giorno. Quando il forte inibitore viene interrotto, aumentare la dose di IBRANCE (dopo 3-5 emivite dell inibitore) alla dose che era utilizzata prima dell inizio della somministrazione del forte inibitore del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di induttori del CYP3A può portare a riduzione dell esposizione di palbociclib e di conseguenza ad un rischio di mancata efficacia. Pertanto, l uso concomitante di palbociclib con forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di palbociclib con induttori moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Donne in età fertile o loro partner Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante l assunzione di IBRANCE (vedere paragrafo 4.6). 5

7 Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Palbociclib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A e dall enzima sulfotransferasi (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib è un debole inibitore tempo-dipendente del CYP3A. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di palbociclib Effetto degli inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi ripetute da 200 mg di itraconazolo con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha aumentato l esposizione totale (AUC inf ) e la concentrazione di picco (C max ) di palbociclib rispettivamente di circa l 87% e il 34%, rispetto ad una dose unica di palbociclib da 125 mg somministrata da sola. Deve essere evitato l uso concomitante di forti inibitori del CYP3A compresi, ma non limitatamente a: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per inibitori del CYP3A lievi e moderati. Effetto degli induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi ripetute da 600 mg di rifampicina con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha ridotto l AUC inf e la C max di palbociclib rispettivamente dell 85% e del 70%, rispetto ad una dose unica di palbociclib da 125 mg somministrata da sola. Deve essere evitato l uso concomitante di forti induttori del CYP3A compresi, ma non limitatamente a: carbamazepina, enzalutamide, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere da 400 mg di modafinil, un induttore moderato del CYP3A, con una dose singola di IBRANCE da 125 mg ha ridotto l AUC inf e la C max di palbociclib rispettivamente del 32% e dell 11%, rispetto ad una dose singola di IBRANCE da 125 mg somministrata da sola. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per induttori moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.4). Effetto degli agenti antiacidi A stomaco pieno (assunzione di un pasto a moderato contenuto di grassi), la somministrazione concomitante di dosi multiple dell inibitore di pompa protonica (PPI) rabeprazolo con una dose singola da 125 mg di IBRANCE ha ridotto la C max di palbociclib del 41%, ma ha avuto un impatto limitato sull AUC inf (riduzione del 13%), rispetto ad una dose singola di IBRANCE da 125 mg somministrata da sola. A digiuno, la somministrazione concomitante di dosi multiple dell inibitore di pompa protonica (PPI) rabeprazolo con una dose singola di IBRANCE da 125 mg ha ridotto l'auc inf e la C max di palbociclib rispettivamente del 62% e dell 80%. Pertanto, IBRANCE deve essere assunto con del cibo, preferibilmente un pasto (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Dato l effetto ridotto sul ph gastrico degli antagonisti dei recettori H2 e degli antiacidi locali rispetto ai PPI, non si prevede alcun effetto clinicamente rilevante degli antagonisti dei recettori H2 o di antiacidi locali sull esposizione di palbociclib quando palbociclib viene assunto con il cibo. 6

8 Effetti di palbociclib sulla farmacocinetica di altri medicinali Palbociclib è un inibitore debole, tempo-dipendente del CYP3A ad un dosaggio quotidiano di 125 mg allo stato stazionario. La somministrazione concomitante di dosi multiple di palbociclib con midazolam ha aumentato i valori della AUC inf e della C max di midazolam rispettivamente del 61% e del 37%, rispetto alla somministrazione di midazolam assunto singolarmente. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di substrati del CYP3A sensibili con un ristretto indice terapeutico (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus) quando co-somministrati con IBRANCE, poiché IBRANCE può aumentare la loro esposizione. Interazione farmaco-farmaco tra palbociclib e letrozolo La valutazione dei dati di interazione farmaco-farmaco derivanti da uno studio clinico in pazienti con carcinoma mammario ha mostrato l assenza di interazione farmacologica tra palbociclib e letrozolo quando i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente. Effetto del tamoxifene sull esposizione di palbociclib I dati di uno studio di interazione farmaco-farmaco in soggetti maschi sani hanno indicato che le esposizioni al palbociclib erano paragonabili quando una dose singola di palbociclib veniva somministrata con dosi multiple di tamoxifene e quando palbociclib veniva somministrato da solo. Interazione farmaco-farmaco tra palbociclib e fulvestrant I dati di uno studio clinico in pazienti con carcinoma mammario hanno mostrato l assenza di interazione farmacologica clinicamente rilevante tra palbociclib e fulvestrant quando i due medicinali sono stati somministrati contemporaneamente. Interazione farmaco-farmaco tra palbociclib e contraccettivi orali Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco di palbociclib con contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6). Studi in vitro con trasportatori Dati da studi in vitro indicano che palbociclib inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina-p (P-gp) intestinale e dalla proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP). Pertanto, la somministrazione di palbociclib con medicinali che sono substrati della P-gp (ad esempio digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) o della BCRP (ad esempio, rosuvastatina, sulfasalazina) può aumentare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. Sulla base dei dati in vitro, palbociclib può inibire l attività di trasportatore del trasportatore di cationi organici OCT1 e quindi può aumentare l esposizione dei farmaci substrati di questo trasportatore (ad esempio, metformina). 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile che assumono questo medicinale, o i loro partner di sesso maschile, devono usare metodi contraccettivi adeguati (ad esempio, contraccezione a doppia barriera) durante la terapia e per almeno 3 settimane o 14 settimane dopo il completamento della terapia, rispettivamente per le donne e per gli uomini (vedere paragrafo 4.5). 7

9 Gravidanza I dati relativi all uso di palbociclib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). IBRANCE non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non sono stati condotti studi in esseri umani o animali per valutare l effetto di palbociclib sulla produzione di latte, la sua presenza nel latte materno o i suoi effetti sul bambino allattato al seno. Non è noto se palbociclib sia escreto nel latte materno. Le pazienti che ricevono palbociclib non devono allattare. Fertilità Non ci sono stati effetti sul ciclo estrale (ratti femmina) o su accoppiamento e fertilità nei ratti (maschi o femmine) in studi preclinici sulla riproduzione. Tuttavia, non sono stati ottenuti dati clinici sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base dei risultati sugli organi riproduttivi maschili (degenerazione dei tubuli seminiferi nel testicolo, ipospermia dell epididimo, riduzione della motilità e della densità degli spermatozoi e diminuzione della secrezione della prostata) in studi di sicurezza preclinici, la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con palbociclib (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini potrebbero pertanto prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia con IBRANCE. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari IBRANCE ha una minima influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, palbociclib può causare affaticamento e i pazienti devono prestare attenzione durante la guida o l uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di IBRANCE si basa sui dati raccolti da 872 pazienti che hanno ricevuto palbociclib in associazione a terapia endocrina (N = 527 in associazione a letrozolo e N = 345 in associazione a fulvestrant) in studi clinici randomizzati nel carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo, HER2-negativo. Le più comuni ( 20%) reazioni avverse di ogni grado riportate in pazienti trattati con palbociclib in studi clinici randomizzati sono state neutropenia, infezioni, leucopenia, affaticamento, nausea, stomatite, anemia, alopecia e diarrea. Le più comuni ( 2%) reazioni avverse di Grado 3 per palbociclib sono state neutropenia, leucopenia, anemia, affaticamento e infezioni. Riduzioni o modifiche della dose dovute ad una qualsiasi reazione avversa si sono verificate nel 34,4% dei pazienti trattati con IBRANCE in studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione. L interruzione permanente dovuta ad una qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 4,1% dei pazienti trattati con IBRANCE in studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 riporta le reazioni avverse che derivano dall insieme dei dati di 3 studi randomizzati. La durata mediana del trattamento con palbociclib nell insieme dei dati aggregati è stata di 12,7 mesi. 8

10 Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune ( 1/10), comune (da 1/100 a < 1/10) e non comune (da 1/1.000 a < 1/100). Tabella 4. Reazioni avverse sulla base del set di dati aggregati da 3 studi randomizzati (N = 872) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Tutti i gradi n (%) Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) Termine preferito Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni b 477 (54,7) 39 (4,5) 6 (0,7) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia c 703 (80,6) 482 (55,3) 88 (10,1) Leucopenia d 394 (45,2) 228 (26,1) 5 (0,6) Anemia e 241 (27,6) 38 (4,4) 2 (0,2) Trombocitopenia f 166 (19,0) 14 (1,6) 3 (0,3) Comune Neutropenia febbrile 14 (1,6) 10 (1,1) 1 (0,1) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell appetito 138 (15,8) 7 (0,8) 0 (0,0) Patologie del sistema nervoso Comune Disgeusia 74 (8,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Patologie dell occhio Comune Visione annebbiata 38 (4,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Lacrimazione aumentata 50 (5,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Occhio secco 31 (3,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Epistassi 73 (8,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Patologie gastrointestinali Molto comune Stomatite g 252 (28,9) 6 (0,7) 0 (0,0) Nausea 298 (34,2) 3 (0,3) 0 (0,0) Diarrea 214 (24,5) 9 (1,0) 0 (0,0) Vomito 149 (17,1) 4 (0,5) 0 (0,0) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea h 144 (16,5) 6 (0,7) 0 (0,0) Alopecia 226 (25,9) N/A N/A Comune Cute secca 82 (9,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento 342 (39,2) 20 (2,3) 2 (0,2) Comune Astenia 112 (12,8) 12 (1,4) 0 (0,0) Piressia 108 (12,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Esami diagnostici Comune ALT aumentata 70 (8,0%) 15 (1,7) 1 (0,1%) AST aumentata 75 (8,6%) 22 (2,5) 0 (0,0%) ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; N/n = numero di pazienti; N/A=non applicabile. a. I termini preferiti (PT) sono elencati secondo MedDRA b. Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed 9

11 Tabella 4. Reazioni avverse sulla base del set di dati aggregati da 3 studi randomizzati (N = 872) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Tutti i gradi n (%) Grado 3 n (%) Grado 4 n (%) Termine preferito infestazioni. c. Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita. d. Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita. e. Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto. f. Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita. g. Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite. h. Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica. Descrizione di specifiche reazioni avverse Nel complesso, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 703 (80,6%) pazienti trattati con IBRANCE a prescindere dalla combinazione, con neutropenia di Grado 3 riportata in 482 (55,3%) pazienti, e neutropenia di Grado 4 riportata in 88 (10,1%) pazienti (vedere Tabella 4). Il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (13-317) e la durata mediana della neutropenia di grado 3 è stata di 7 giorni nei 3 studi clinici randomizzati. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con IBRANCE in associazione a fulvestrant e nel 2,1% dei pazienti trattati con palbociclib in associazione a letrozolo. La neutropenia febbrile è stata riportata in circa il 2% dei pazienti esposti a IBRANCE nell intero programma clinico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: Sovradosaggio In caso di sovradosaggio di palbociclib, possono verificarsi tossicità gastrointestinale (ad esempio, nausea, vomito) ed ematologica (ad esempio, neutropenia) e deve essere fornita una terapia di supporto generale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE33. Meccanismo d azione Palbociclib è un inibitore reversibile, altamente selettivo, delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6. Le cicline D1 e CDK4/6 sono a valle di molteplici vie di segnalazione che portano alla proliferazione cellulare. 10

12 Effetti farmacodinamici Attraverso l inibizione di CDK4/6, palbociclib ha ridotto la proliferazione cellulare bloccando la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S. Testando il palbociclib in un pannello di linee cellulari di tumore mammario caratterizzate dal punto di vista molecolare, è stata evidenziata un elevata attività contro i tumori della mammella luminali, in particolare quelli ER-positivi. Nelle linee cellulari esaminate, la perdita di retinoblastoma (Rb) è stata associata alla perdita dell attività di palbociclib. I dati clinici disponibili sono riportati nella sezione sull efficacia e sicurezza clinica (vedere paragrafo 5.1). Analisi meccanicistiche hanno rivelato che l associazione di palbociclib ad agenti antiestrogeni ha favorito la riattivazione di Rb attraverso l inibizione della fosforilazione di Rb con conseguente riduzione del segnale di E2F e arresto della crescita. Studi in vivo usando un modello di xenotrapianto di cancro della mammella ER-positivo derivato dal paziente (HBCx-34) hanno dimostrato che l associazione di palbociclib e letrozolo ha ulteriormente potenziato l inibizione della fosforilazione di Rb, della segnalazione a valle e della crescita tumorale dose-dipendente. Sono in corso studi per valutare l importanza dell espressione di Rb per l attività del palbociclib in tessuto tumorale fresco. Elettrofisiologia cardiaca L effetto di palbociclib sull intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) è stato valutato utilizzando la variazione ECG rispetto al basale ed i dati di farmacocinetica appaiati per tempo in 77 pazienti con cancro della mammella. Il limite superiore dell IC al 95% ad 1 coda per l aumento medio rispetto al basale del QTc in tutti i tempi di misurazione a concentrazioni allo steady state alla dose raccomandata di 125 mg/die (Schedula 3:1) era inferiore a 8 msec. Pertanto, alla dose raccomandata, non sono stati osservati effetti rilevanti sul QT correlati a palbociclib. Efficacia e sicurezza clinica Studio di fase 3 randomizzato PALOMA-2: IBRANCE in associazione a letrozolo L efficacia di palbociclib in associazione a letrozolo rispetto a letrozolo più placebo è stata valutata in uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, condotto in donne con carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo localmente avanzato non operabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo o metastatico, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la loro malattia in stadio avanzato. Un totale di 666 donne in postmenopausa sono state randomizzate 2:1 al braccio di palbociclib più letrozolo o al braccio placebo più letrozolo e sono state stratificate in base al sito della malattia (viscerale vs. non-viscerale), intervallo libero dalla malattia a partire dal completamento del precedente trattamento (neo) adiuvante fino alla recidiva di malattia (metastatico de novo vs. 12 mesi vs. > 12 mesi) ed in base al precedente trattamento antitumorale (neo) adiuvante (terapia ormonale precedente vs. nessuna terapia ormonale precedente). Le pazienti con malattia avanzata, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio. Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento. Le pazienti sono state ben bilanciate per dati demografici al basale e caratteristiche prognostiche tra il braccio palbociclib più letrozolo e il braccio placebo più letrozolo. L età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 62 anni (range 28-89), il 48,3% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia e il 56,3% aveva ricevuto terapia antiormonale nel setting (neo) adiuvante prima della diagnosi di carcinoma mammario avanzato, mentre il 37,2% delle pazienti non aveva ricevuto alcuna 11

13 terapia sistemica precedente nel setting (neo) adiuvante. La maggior parte delle pazienti (97,4%) era affetta da malattia metastatica al basale, il 23,6% delle pazienti presentava esclusivamente una malattia ossea e il 49,2% delle pazienti presentava una malattia viscerale. L endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia hanno incluso risposta obiettiva (OR), risposta in termini di beneficio clinico (CBR), sicurezza e cambiamento della qualità della vita (QoL). Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario nel miglioramento della PFS. L hazard ratio (HR) osservato è stato 0,576 (intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,46-0,72) a favore di palbociclib più letrozolo, con un p-value a una coda di < 0, calcolato con test log-rank stratificato. La PFS mediana per le pazienti del braccio di palbociclib più letrozolo è stata di 24,8 mesi (IC 95%: 22,1-NS) e 14,5 mesi (IC 95%: 12,9-17,1) per le pazienti nel braccio placebo più letrozolo. I dati di efficacia dello studio PALOMA-2 sono riassunti nella Tabella 5 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata in Figura 1. Tabella 5. Risultati di efficacia dello studio PALOMA-2 (popolazione intent-to-treat) Cut-off 26 febbraio 2016 IBRANCE Placebo più letrozolo più letrozolo (N=444) (N=222) Sopravvivenza libera da progressione Valutazione dello sperimentatore, Numero di 194 (43,7%) 137 (61,7%) eventi (%) Mediana [mesi] (IC 95%) 24,8 (22,1-NS) 14,5 (12,9-17,1) Hazard ratio (IC 95%) e p-value a una coda 0,576 (0,46-0,72), p<0, Revisione radiografica indipendente, Numero di 152 (34,2%) 96 (43,2%) eventi (%) Mediana [mesi] (IC 95%) 30,5 (27,4-NS) 19,3 (16,4-30,6) Hazard ratio (IC 95%) e p-value a 1 coda 0,653 (0,505-0,84), p<0, Endpoint secondari di efficacia* (valutazione dello sperimentatore) OR [%] (IC 95%) 42,1 (37,5-46,9) 34,7 (28,4-41,3) OR (malattia misurabile) [%] (IC 95%) 55,3 (49,9-60,7) 44,4 (36,9-52,2) DOR (malattia misurabile) [mesi] (IC 95%) 22,5 (19,8-28,0) 16,8 (15,4-28,5) *CBR [%] (IC 95%) 84,9 (81,2-88,1) 70,3 (63,8-76,2) * Risultati di risposta basati sulle risposte confermate. N = numero di pazienti; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; OR = risposta obiettiva; CBR = risposta in termini di beneficio clinico; DOR = durata della risposta. 12

14 Figura 1 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) - Studio PALOMA-2 Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%) Progression-Free Survival Probability (%) palbociclib+letrozolo palbociclib+letrozole placebo+letrozolo placebo+letrozole Numero Number di of pazienti patients a at rischio risk Tempo Time (Month) (mese) PAL+LET PCB+LET PAL = palbociclib; LET = letrozolo; PCB = placebo. È stata eseguita una serie di analisi di PFS in sottogruppi pre-definiti in base a fattori prognostici e caratteristiche basali per studiare la consistenza interna dell effetto del trattamento. Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del braccio palbociclib più letrozolo è stata osservata in tutti i singoli sottogruppi di pazienti definiti in base ai fattori di stratificazione e caratteristiche basali. Questo è risultato evidente per i pazienti con metastasi viscerali (HR 0,67 [IC 95%: 0,50-0,89], sopravvivenza mediana libera da progressione [mpfs] 19,2 mesi vs. 12,9 mesi) o senza metastasi viscerali (HR 0,48 [IC 95%: 0,34-0,67], mpfs Non Raggiunto [NR] vs. 16,8 mesi) e pazienti con malattia esclusivamente ossea (HR 0,36 [IC 95%: 0,22-0,59], mpfs NR vs. 11,2 mesi) o senza malattia esclusivamente ossea (HR 0,65 [IC 95%: 0,51-0,84], mpfs 22,2 mesi vs. 14,5 mesi). Analogamente, è stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso a favore del braccio palbociclib più letrozolo in 512 pazienti con tumore esprimente la proteina Rb analizzata con metodo immunoistochimico (IHC) (HR 0,531 [IC 95%: 0,42-0,68], mpfs 24,2 mesi vs. 13,7 mesi). La riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso a favore del braccio palbociclib più letrozolo non era risultata statisticamente significativa nelle 51 pazienti il cui tumore non esprimeva la proteina Rb misurata con metodo IHC (HR 0,675 [IC 95%: 0,31-1,48], mpfs NR vs. 18,5 mesi). Altri indicatori di efficacia (OR e TTR) analizzati nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale sono presentati nella Tabella 6. 13

15 Tabella 6. Risultati di efficacia nella malattia viscerale e non-viscerale dello studio PALOMA 2 (popolazione intent-to-treat) Malattia viscerale Malattia non-viscerale IBRANCE più letrozolo (N=214) Placebo più letrozolo (N=110) IBRANCE più letrozolo (N=230) Placebo più letrozolo (N=112) OR* [% (IC 95%)] 55,1 (48,2-61,9) 40,0 (30,8-49,8) 30,0 (24,2-36,4) 29,5 (21,2-38,8) TTR*, Mediana [mesi (range)] 4,3 (2,0-19,5) 5,3 (2,6-16,6) 2,9 (2,1-19,4) 5,4 (2,6-22,2) * Risultati di risposta basati sulle risposte confermate. N=numero di pazienti; IC= intervallo di confidenza; OR=risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del primo tumore. Studio di fase 3 randomizzato PALOMA-3: IBRANCE in associazione a fulvestrant L efficacia di palbociclib in associazione a fulvestrant rispetto a fulvestrant più placebo è stata valutata in uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto in donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo localmente avanzato, non operabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo, indipendentemente dal loro stato di menopausa e la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina nel setting (neo) adiuvante o metastatico. Un totale di 521 donne in pre/peri e postmenopausa che erano progredite in corso o entro 12 mesi dalla conclusione della terapia endocrina adiuvante, oppure in corso o entro 1 mese dalla precedente terapia endocrina per malattia avanzata, sono state randomizzate 2:1 a palbociclib più fulvestrant verso placebo più fulvestrant e stratificate per documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all ingresso nello studio (pre/peri vs. postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. Le donne in pre/perimenopausa hanno ricevuto l agonista dell LHRH goserelin. Le pazienti con malattia avanzata/metastatica, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio. Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento. Le pazienti sono state ben bilanciate per dati demografici basali e caratteristiche prognostiche tra il braccio palbociclib più fulvestrant ed il braccio placebo più fulvestrant. L età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 57 anni (range 29, 88). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca, aveva una sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e la maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per la diagnosi primaria. Più della metà (62%) aveva un ECOG PS pari a 0, il 60% aveva metastasi viscerali ed il 60% aveva ricevuto più di 1 linea ormonale precedente per la diagnosi primaria. L endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. Sono state eseguite analisi di supporto della PFS sulla base di una Revisione Radiologica Centrale Indipendente. Gli endpoint secondari hanno incluso OR, CBR, OS, sicurezza ed il tempo al peggioramento (TTD) del sintomo dolore. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di prolungamento della PFS valutata dallo sperimentatore all analisi ad interim condotta sull 82% degli eventi di PFS pianificati; i risultati hanno superato il limite di efficacia pre-specificato secondo il metodo Haybittle-Peto (α = 0,00135), 14

16 dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della PFS ed un effetto del trattamento clinicamente significativo. Un aggiornamento più maturo dei dati di efficacia è riportato in Tabella 7. Tabella 7. Risultati di efficacia - PALOMA-3 (valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) Analisi aggiornata (Cutoff 23 ottobre 2015) IBRANCE più fulvestrant (N=347) Placebo più fulvestrant (N=174) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) Numero di eventi (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Mediana [mesi (IC 95%)] 11,2 (9,5-12,9) 4,6 (3,5-5,6) Hazard ratio (IC 95%) e p-value 0,497 (0,398-0,620), p<0, Endpoint secondari di efficacia* OR [% (IC 95%)] 21,0 (16,9-25,7) 8,6 (4,9-13,8) OR (malattia misurabile) [% (IC 95%)] 27,3 (22,1-33,1) 10,9 (6,2-17,3) DOR (malattia misurabile) [mesi (IC 95%)] 10,4 (8,3-NS) 9,0 (5,6-NS) CBR [% (IC 95%)] 66,3 (61,0-71,2) 39,7 (32,3-47,3) *Risultati di risposta basati sulle risposte confermate. N = numero di pazienti; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; OR = risposta obiettiva; CBR = risposta in termini di beneficio clinico; DOR = durata della risposta; PFS = sopravvivenza libera da progressione. Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) Studio PALOMA-3 Probabilità Progression-Free di sopravvivenza Survival libera Probability da progressione (%) (%) palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant Numero Time (Month) Number di of pazienti patients a at rischio Tempo (mese) risk PAL+FUL PCB+FUL FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo. È stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio palbociclib più fulvestrant in tutti i singoli sottogruppi di pazienti analizzati e definiti in base alla 15

17 stratificazione e alle caratteristiche basali. Questo è risultato evidente in donne in pre/perimenopausa (HR 0,46 [IC 95%: 0,28-0,75]) ed in donne in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40-0,66]) e in pazienti con malattia metastatica in sede viscerale (HR 0,50 [IC 95%: 0,38-0,65]) e non viscerale (HR 0,48 [IC 95%: 0,33-0,71]). È stato osservato un beneficio anche a prescindere dalle linee di terapia precedenti nel setting metastatico, indipendentemente dalla linea: 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,37-0,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32-0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30-0,76]) o 3 linee (HR 0,59 [IC 95%: 0,28-1,22]). Altre misure di efficacia (OR e TTR) analizzate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale sono presentati nella Tabella 8. Tabella 8. Risultati di efficacia nella malattia viscerale e non-viscerale dello studio PALOMA 3 (popolazione intent-to-treat) Malattia viscerale Malattia non-viscerale IBRANCE più fulvestrant (N=206) Placebo più fulvestrant (N=105) IBRANCE più fulvestrant (N=141) Placebo più fulvestrant (N=69) OR* [%, (IC 95%)] 28,0 (21,7-34,3) 6,7 (2,7-13,3) 11,3 (6,6-17,8) 11,6 (5,1-21,6) TTR*, Mediana [mesi (range)] 3,8 (3,5-14,0) 3,6 (3,5-7,4) 3,7 (1,9-5,7) 3,6 (3,4-3,7) * Risultati di risposta basati sulle risposte confermate. N=numero di pazienti; IC= intervallo di confidenza; OR=risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del primo tumore. I sintomi riferiti dalle pazienti sono stati valutati utilizzando il questionario sulla qualità della vita della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 ed il relativo Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Un totale di 335 pazienti nel braccio palbociclib più fulvestrant e 166 pazienti nel braccio fulvestrant in monoterapia hanno completato il questionario al basale e almeno in una visita post-basale. Il tempo al peggioramento è stato pre-specificato come l intervallo di tempo tra il basale e la prima occorrenza di un aumento 10 punti rispetto al basale dei punteggi del sintomo dolore. L aggiunta di palbociclib a fulvestrant ha comportato un beneficio sintomatologico ritardando in modo significativo il tempo al peggioramento del sintomo dolore rispetto al placebo più fulvestrant (mediana 8,0 mesi rispetto a 2,8 mesi; HR = 0,64 [IC 95%: 0,49-0,85]; p < 0,001). L Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l esonero dall obbligo di presentare i risultati degli studi con IBRANCE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull uso pediatrico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica di palbociclib è stata caratterizzata in pazienti con tumori solidi tra cui carcinoma della mammella avanzato e in volontari sani. Assorbimento La C max media di palbociclib è generalmente osservata da 6 a 12 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di palbociclib dopo una dose di 125 mg per via orale è del 46%. Nel range di dosaggio compreso tra 25 mg e 225 mg, l area sotto la curva (AUC) e la C max aumentano in genere proporzionalmente con la dose. Lo steady state è stato raggiunto entro 8 giorni a seguito di ripetute monosomministrazioni giornaliere. Con la monosomministrazione ripetuta giornaliera, palbociclib si accumula con un rapporto di accumulo mediano di 2,4 (range 1,5-4,2). 16

18 Effetto del cibo L assorbimento e l esposizione di palbociclib sono risultati molto bassi in circa il 13% della popolazione in condizione di digiuno. L assunzione di cibo ha aumentato l esposizione di palbociclib in questo piccolo sottoinsieme della popolazione, ma non ha alterato l esposizione di palbociclib nel resto della popolazione in misura clinicamente rilevante. Rispetto al palbociclib somministrato in condizioni di digiuno durante la notte, l AUC inf e la C max di palbociclib sono aumentate del 21% e del 38% quando sono stati assunti alimenti ad alto contenuto di grassi, del 12% e del 27% quando sono stati assunti alimenti a basso contenuto di grassi e del 13% e del 24% quando sono stati assunti alimenti a moderato contenuto di grassi 1 ora prima e 2 ore dopo la somministrazione di palbociclib. Inoltre, l assunzione di cibo ha ridotto significativamente la variabilità intersoggetto e intrasoggetto dell esposizione a palbociclib. Sulla base di questi risultati, palbociclib deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Il legame di palbociclib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato di circa l 85%, indipendentemente dalla concentrazione. In vitro, è stato osservato che la captazione di palbociclib da parte degli epatociti umani avveniva prevalentemente per diffusione passiva. Palbociclib non è un substrato di OATP1B1 o di OATP1B3. Biotrasformazione Studi in vitro e in vivo indicano che palbociclib subisce un intenso metabolismo epatico negli esseri umani. In seguito a somministrazione orale di una singola dose da 125 mg di [ 14 C]palbociclib negli esseri umani, le principali vie metaboliche per palbociclib includevano ossidazione e solfonazione, mentre acilazione e glucuronazione hanno contribuito come vie minori. Palbociclib era la principale entità derivata dal farmaco in circolo nel plasma. La maggior parte del materiale è stato eliminato sotto forma di metaboliti. Nelle feci, il coniugato di acido solfammico di palbociclib è stato il principale componente derivante dal farmaco, rappresentando il 25,8% della dose somministrata. Studi in vitro con epatociti umani, frazione citosolica epatica e S9 e su enzimi sulfotransferasi ricombinante (SULT) hanno indicato che CYP3A e SULT2A1 sono principalmente coinvolti nel metabolismo di palbociclib. Eliminazione La media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) di palbociclib è stata di 63 L/h e l emivita plasmatica media è stata di 28,8 ore in pazienti con neoplasia della mammella avanzata. In 6 soggetti maschi sani ai quali è stata somministrata una singola dose orale di [ 14 C]palbociclib, una mediana del 92% della dose radioattiva totale somministrata è stata recuperata in 15 giorni; le feci (74% della dose) sono state la principale via di escrezione, con il 17% della dose recuperata nelle urine. L escrezione di palbociclib immodificato nelle feci e nelle urine è stata del 2% e del 7% della dose somministrata, rispettivamente. In vitro, palbociclib non è un inibitore di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6, e non è un induttore di CYP1A2, 2B6, 2C8 e 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Valutazioni in vitro indicano che palbociclib ha un basso potenziale di inibire le attività di trasportatore di anioni organici (OAT)1, OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT)2, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3 e pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) a concentrazioni clinicamente rilevanti. 17

19 Popolazioni speciali Età, sesso e peso corporeo Sulla base di un analisi di farmacocinetica di popolazione in 183 pazienti con cancro (50 pazienti di sesso maschile e 133 pazienti di sesso femminile, di età compresa tra 22 e 89 anni, e peso corporeo compreso tra 38 e 123 kg), il sesso di appartenenza non ha avuto alcun effetto sull esposizione a palbociclib e l età e il peso corporeo non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull esposizione a palbociclib. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di palbociclib non è stata valutata in pazienti 18 anni di età. Compromissione epatica Sulla base di un analisi di farmacocinetica di popolazione che ha incluso 183 pazienti con cancro, in cui 40 pazienti avevano una lieve compromissione epatica (bilirubina totale ULN e AST > ULN, o bilirubina totale > 1,0-1,5 ULN e qualsiasi valore di AST), la compromissione epatica lieve non ha avuto alcun effetto sull esposizione a palbociclib. La farmacocinetica di palbociclib non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (bilirubina totale > 1,5 ULN e qualsiasi valore di AST). Compromissione renale Sulla base di un analisi di farmacocinetica di popolazione, che ha incluso 183 pazienti con cancro, in cui 73 pazienti avevano una lieve compromissione renale (60 ml/min CrCl < 90 ml/min) e 29 pazienti avevano un insufficienza renale moderata (30 ml/min CrCl < 60 ml/min), l insufficienza renale lieve e moderata non hanno avuto alcun effetto sull esposizione a palbociclib. La farmacocinetica di palbociclib non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave. Appartenenza etnica Sebbene i valori della media geometrica dell AUC inf e della C max di palbociclib fossero più elevati del 30% e del 35% in soggetti sani giapponesi rispetto ai valori di soggetti sani non asiatici, nello studio PALOMA-3 i valori della media geometrica di C trough allo steady state di palbociclib sono risultati simili in pazienti giapponesi, asiatiche (giapponesi escluse) e non asiatiche con cancro della mammella avanzato. Inoltre, il profilo di sicurezza di palbociclib in pazienti giapponesi è risultato simile a quello di pazienti non giapponesi a seguito della somministrazione di palbociclib 125 mg/die secondo la schedula 3:1. Non è necessario alcun aggiustamento della dose sulla base dell appartenenza all etnia giapponese. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli effetti principali a carico degli organi bersaglio di potenziale rilevanza per gli esseri umani hanno incluso effetti emolinfopoietici ed effetti sull organo riproduttivo maschile in ratti e cani in studi della durata massima di 39 settimane. Gli effetti sul metabolismo del glucosio sono stati associati a reperti sul pancreas e ad effetti secondari su occhi, denti, reni e tessuto adiposo in studi di durata 15 settimane svolti esclusivamente su ratti e sono state osservate alterazioni ossee esclusivamente in ratti dopo 27 settimane di trattamento. Queste tossicità sistemiche sono state generalmente osservate a livelli di esposizioni clinicamente rilevanti basati sulla AUC. Inoltre, sono stati identificati effetti cardiovascolari (prolungamento dell intervallo QTc, riduzione della frequenza cardiaca, aumento dell intervallo RR e della pressione arteriosa sistolica) in cani sottoposti a telemetria a un esposizione 4 volte l esposizione clinica nell uomo basata sulla C max. La reversibilità degli effetti sull omeostasi del glucosio, pancreas, occhi, reni e ossa non è stata valutata dopo un periodo di sospensione del trattamento di 12 settimane, mentre è stata osservata un inversione parziale o totale degli effetti sui sistemi emolinfopoietico e riproduttivo maschile, su denti e tessuto adiposo. 18

20 Carcinogenicità Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con palbociclib. Genotossicità Palbociclib non è risultato mutageno in un test di reversione di una mutazione batterica (Ames) e non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali in test delle aberrazioni cromosomiche su linfociti umani in vitro. Palbociclib ha indotto micronuclei tramite un meccanismo aneugenico in cellule ovariche di criceto cinese in vitro e nel midollo osseo di ratti maschi a dosi 100 mg/kg/die. L esposizione degli animali alla più alta concentrazione alla quale non si osservano effetti per l aneugenicità è stata di circa 7 volte l esposizione clinica nell uomo basata sull AUC. Compromissione della fertilità Palbociclib non ha effetto sull accoppiamento o sulla fertilità in femmine di ratto a qualsiasi dose testata fino a 300 mg/kg/die (circa 3 volte l esposizione clinica nell uomo basata sull AUC) e non sono stati osservati effetti avversi nei tessuti riproduttivi femminili in studi di tossicità a dosi ripetute fino a 300 mg/kg/die nel ratto e 3 mg/kg/die nel cane (circa 5 e 3 volte l esposizione clinica nell uomo basata sull AUC, rispettivamente). Si considera che palbociclib abbia il potenziale di alterare la funzione riproduttiva e la fertilità negli esseri umani di sesso maschile sulla base dei risultati di studi preclinici nei ratti e nei cani. I reperti correlati a palbociclib osservati a carico di testicolo, epididimo, prostata e vescicole seminali hanno incluso riduzione del peso degli organi, atrofia o degenerazione, ipospermia, detriti cellulari intratubulari, riduzione della motilità e densità dello sperma e riduzione della secrezione. Questi reperti sono stati osservati in ratti e/o cani rispettivamente a livelli di esposizione ³ 7 volte o a livelli sub-terapeutici rispetto all esposizione clinica nell uomo basata sull AUC. Una reversibilità parziale degli effetti sull organo riproduttivo maschile è stata osservata nel ratto e nel cane dopo un periodo di sospensione del trattamento rispettivamente di 4 e 12 settimane. Nonostante questi risultati sull organo riproduttivo maschile, non sono stati riscontrati effetti sulla capacità di accoppiamento o sulla fertilità in ratti maschi, con livelli di esposizione pari a 13 volte l esposizione clinica nell uomo basata sulla AUC. Tossicità di sviluppo Palbociclib è un inibitore reversibile delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, entrambe coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare. Potrebbe pertanto presentare il rischio di danneggiare il feto se usato durante la gravidanza. Palbociclib è risultato fetotossico in animali in gravidanza. Nei ratti è stato osservato un aumento dell incidenza di una variazione scheletrica (aumento dell incidenza di una costola presente alla settima vertebra cervicale) a 100 mg/kg/die. Una riduzione del peso corporeo fetale è stata osservata ad una dose tossica per la madre di 300 mg/kg/die nei ratti (3 volte l esposizione clinica nell uomo basata sull AUC), ed un aumento dell incidenza di variazioni scheletriche, comprese piccole falangi nella zampa anteriore, è stato osservato ad una dose tossica per la madre di 20 mg/kg/die nei conigli (4 volte l esposizione clinica nell uomo basata sull AUC). L esposizione fetale effettiva ed il passaggio attraverso la placenta non sono stati esaminati. 19

21 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Sodio amido glicolato tipo A Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Biossido di titanio (E171) Inchiostro Gomma lacca Biossido di titanio (E171) Idrossido di ammonio (soluzione al 28%) Glicole propilenico Simeticone 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/PCTFE/PVC/Al contenente 7 capsule rigide (una capsula per cavità). Ogni confezione contiene 21 capsule rigide (3 blister per confezione). Flacone HDPE con tappo in PP contenente 21 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 20

22 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO IBRANCE 75 mg capsule rigide EU/1/16/1147/001 EU/1/16/1147/002 IBRANCE 100 mg capsule rigide EU/1/16/1147/003 EU/1/16/1147/004 IBRANCE 125 mg capsule rigide EU/1/16/1147/005 EU/1/16/1147/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 09 novembre DATA DI REVISIONE DEL TESTO 28 marzo 2017 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'agenzia europea dei medicinali: 21

23 PALOMA-2: Primary Results From a Phase 3 Trial of Palbociclib Plus Letrozole Compared With Placebo Plus Letrozole in Postmenopausal Women With ER+/HER2 Advanced Breast Cancer Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

24 Background: CDK-4/6 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

25 Slide 3 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

26 Slide 4 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

27 Palbociclib and Breast Cancer Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

28 Slide 6 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

29 Slide 7 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

30 Demographics and Baseline Characteristics (ITT) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

31 Efficacy Results Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

32 PFS: Investigator-Assessed <br />(ITT Population) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

33 PFS: Blinded Independent Central Review<br />Confirms PFS Advantage Observed Using Investigator Assessment Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

34 Slide 12 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

35 Key Secondary Efficacy Endpoints Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

36 Consistency of 1o and 2o Efficacy Endpoints Across PALOMA-1 and PALOMA-2 Studies Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

37 Safety and Tolerability Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

38 Treatment Administration (As-Treated Population) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

39 TEAEs Occurring in 15% of Patients All Causality <br /> Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

40 Summary of Adverse Events Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

41 Conclusions Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

42 Acknowledgments Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

43 : Indicazione e posologia proposta: IBRANCE è indicato per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2): - in associazione ad un inibitore dell aromatasi; - in associazione a fulvestrant in donne che hanno ricevuto una terapia endocrina precedente. La dose raccomandata è di 125 mg di palbociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di riposo (schedula 3/1), in modo da costituire un ciclo di 28 giorni. Il trattamento con IBRANCE deve proseguire fino a quando il paziente ne trae beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Quando somministrato insieme a palbociclib, la dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg per via orale una volta al giorno continuativamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Il trattamento delle donne in pre/perimenopausa con l associazione palbociclib e letrozolo deve essere sempre associato all assunzione di un agonista LHRH. Quando somministrato insieme al palbociclib, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrato per via intramuscolare nei giorni 1, 15, 29, e successivamente una volta al mese. Prima dell inizio del trattamento con l associazione palbociclib e fulvestrant e per tutta la sua durata, le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell'lhrh Motivazioni generali alla base della richiesta del farmaco: Incremento in termini di PFS, come mostrato dagli studi registrativi PALOMA 2 e PALOMA 3, in pazienti affette da tumore mammario localmente avanzato, non operabile, e metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) rispetto alla sola endocrinoterapia. Dati di efficacia clinica da allegare: Studio di fase 3 randomizzato PALOMA-2: IBRANCE in associazione a letrozolo L efficacia di palbociclib in associazione a letrozolo rispetto a letrozolo più placebo è stata valutata in uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, condotto in donne con carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo localmente avanzato non operabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo o metastatico, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la loro malattia in stadio avanzato. Un totale di 666 donne in postmenopausa sono state randomizzate 2:1 al braccio di palbociclib più letrozolo o al braccio placebo più letrozolo e sono state stratificate in base al sito della malattia (viscerale vs. non-viscerale), intervallo libero dalla malattia a partire dal completamento del precedente trattamento (neo) adiuvante fino alla recidiva di malattia (metastatico de novo vs. 12 mesi vs. > 12 mesi) ed in base al precedente trattamento antitumorale (neo) adiuvante (terapia ormonale precedente vs. nessuna terapia ormonale precedente). Le pazienti con malattia avanzata, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio. Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si

44 sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento. Le pazienti sono state ben bilanciate per dati demografici al basale e caratteristiche prognostiche tra il braccio palbociclib più letrozolo e il braccio placebo più letrozolo. L età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 62 anni (range 28-89), il 48,3% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia e il 56,3% aveva ricevuto terapia antiormonale nel setting (neo) adiuvante prima della diagnosi di carcinoma mammario avanzato, mentre il 37,2% delle pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente nel setting (neo) adiuvante. La maggior parte delle pazienti (97,4%) era affetta da malattia metastatica al basale, il 23,6% delle pazienti presentava esclusivamente una malattia ossea e il 49,2% delle pazienti presentava una malattia viscerale. L endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia hanno incluso risposta obiettiva (OR), risposta in termini di beneficio clinico (CBR), sicurezza e cambiamento della qualità della vita (QoL). Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario nel miglioramento della PFS. L hazard ratio (HR) osservato è stato 0,576 (intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,46-0,72) a favore di palbociclib più letrozolo, con un p-value a una coda di < 0, calcolato con test log-rank stratificato. La PFS mediana per le pazienti del braccio di palbociclib più letrozolo è stata di 24,8 mesi (IC 95%: 22,1-NS) e 14,5 mesi (IC 95%: 12,9-17,1) per le pazienti nel braccio placebo più letrozolo. È stata eseguita una serie di analisi di PFS in sottogruppi pre-definiti in base a fattori prognostici e caratteristiche basali per studiare la consistenza interna dell effetto del trattamento. Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del braccio palbociclib più letrozolo è stata osservata in tutti i singoli sottogruppi di pazienti definiti in base ai fattori di stratificazione e caratteristiche basali. Questo è risultato evidente per i pazienti con metastasi viscerali (HR 0,67 [IC 95%: 0,50-0,89], sopravvivenza mediana libera da progressione [mpfs] 19,2 mesi vs. 12,9 mesi) o senza metastasi viscerali (HR 0,48 [IC 95%: 0,34-0,67], mpfs Non Raggiunto [NR] vs. 16,8 mesi) e pazienti con malattia esclusivamente ossea (HR 0,36 [IC 95%: 0,22-0,59], mpfs NR vs. 11,2 mesi) o senza malattia esclusivamente ossea (HR 0,65 [IC 95%: 0,51-0,84], mpfs 22,2 mesi vs. 14,5 mesi). Analogamente, è stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso a favore del braccio palbociclib più letrozolo in 512 pazienti con tumore esprimente la proteina Rb analizzata con metodo immunoistochimico (IHC) (HR 0,531 [IC 95%: 0,42-0,68], mpfs 24,2 mesi vs. 13,7 mesi). La riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso a favore del braccio palbociclib più letrozolo non era risultata statisticamente significativa nelle 51 pazienti il cui tumore non esprimeva la proteina Rb misurata con metodo IHC (HR 0,675 [IC 95%: 0,31-1,48], mpfs NR vs. 18,5 mesi). Studio di fase 3 randomizzato PALOMA-3: IBRANCE in associazione a fulvestrant L efficacia di palbociclib in associazione a fulvestrant rispetto a fulvestrant più placebo è stata valutata in uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto in donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo localmente avanzato, non operabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo, indipendentemente dal loro stato di menopausa e la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina nel setting (neo) adiuvante o metastatico. Un totale di 521 donne in pre/peri e postmenopausa che erano progredite in corso o entro 12 mesi dalla conclusione della terapia endocrina adiuvante, oppure in corso o entro 1 mese dalla precedente terapia endocrina per malattia avanzata, sono state randomizzate 2:1 a palbociclib più fulvestrant verso placebo più fulvestrant e stratificate per documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all ingresso nello studio (pre/peri vs. postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. Le donne in pre/perimenopausa hanno ricevuto l agonista dell LHRH goserelin. Le pazienti con malattia avanzata/metastatica, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio. Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento. Le pazienti sono state ben

45 bilanciate per dati demografici basali e caratteristiche prognostiche tra il braccio palbociclib più fulvestrant ed il braccio placebo più fulvestrant. L età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 57 anni (range 29, 88). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca, aveva una sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e la maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per la diagnosi primaria. Più della metà (62%) aveva un ECOG PS pari a 0, il 60% aveva metastasi viscerali ed il 60% aveva ricevuto più di 1 linea ormonale precedente per la diagnosi primaria. L endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. Sono state eseguite analisi di supporto della PFS sulla base di una Revisione Radiologica Centrale Indipendente. Gli endpoint secondari hanno incluso OR, CBR, OS, sicurezza ed il tempo al peggioramento (TTD) del sintomo dolore. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di prolungamento della PFS valutata dallo sperimentatore all analisi ad interim condotta sull 82% degli eventi di PFS pianificati; i risultati hanno superato il limite di efficacia pre-specificato secondo il metodo Haybittle-Peto (α = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della PFS ed un effetto del trattamento clinicamente significativo. La PFS mediana per le pazienti del braccio di palbociclib più fulvestrant è stata di 11,2 (IC 95%: 9,5-12,9) e 4,6 mesi (IC 95%: 3,5-5,6) per le pazienti nel braccio placebo più fulvestrant. Valutazioni relative alla sicurezza / tollerabilità: Il profilo di sicurezza complessivo di IBRANCE si basa sui dati raccolti da 872 pazienti che hanno ricevuto palbociclib in associazione a terapia endocrina (N = 527 in associazione a letrozolo e N = 345 in associazione a fulvestrant) in studi clinici randomizzati nel carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo, HER2- negativo. Le più comuni ( 20%) reazioni avverse di ogni grado riportate in pazienti trattati con palbociclib in studi clinici randomizzati sono state neutropenia, infezioni, leucopenia, affaticamento, nausea, stomatite, anemia, alopecia e diarrea. Le più comuni ( 2%) reazioni avverse di Grado 3 per palbociclib sono state neutropenia, leucopenia, anemia, affaticamento e infezioni. Riduzioni o modifiche della dose dovute ad una qualsiasi reazione avversa si sono verificate nel 34,4% dei pazienti trattati con IBRANCE in studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione. Nel complesso, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 703 (80,6%) pazienti trattati con IBRANCE a prescindere dalla combinazione, con neutropenia di Grado 3 riportata in 482 (55,3%) pazienti, e neutropenia di Grado 4 riportata in 88 (10,1%) pazienti. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con IBRANCE in associazione a fulvestrant e nel 2,1% dei pazienti trattati con palbociclib in associazione a letrozolo. La neutropenia febbrile è stata riportata in circa il 2% dei pazienti esposti a IBRANCE nell intero programma clinico.

46 Bibliografia: Finn RS, Martin M, Rugo HS et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375: Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): Final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:

47 (1<2?393<92G9D81>1B?=1D1C59>8929D?B 5 *>571D9F5<?31<<I5<?31<<I 14F1>354?B=5D1CD1D932B51CD31>35B,538>?<?7I1@@B19C1<7E941>35 (E2<9C854535=25B >935?B7E; 7E941>35 D1 NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights (

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55 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) Patient >5MDC8?E<4>?D25E>45B5CD9=1D54,853?==9DD55>?D54D81D4EB9>7 49C51C5CD1D51>4451D8,853?==9DD551<C?D??;9>D?133?E>DD853?>CE<D1D9?> Clinical effectiveness CDE495C($'% NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 9 of 24

56 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) 12?ED D? >7<1>4EDD853?==9DD553?>C945B54D81D2531EC5($'%G1C12<9>454 <1B75BDB91<9DCB5CE<DC1B5<9;5<ID?25=?B5B5<912<56?B4539C9?>=1;9>7,85 3?==9DD55B19C543?>35B>CD81DD B9>3945>35?6815=1D?<?7931<14F5BC5 31BB954?ED,853?==9DD553?>3<E454D81DD85!*B5CE<DCG?E<425=?B5 ($ =?>D8C6?B =?>D8C6?B<5DB?J?<51<?>5,89CG1C F1<E >EC54,85=5491>?F5B1<<CEBF9F1<6B?=1> 9>D5B9=1>1<IC9CG8938G1C1F19<12<51DD85D9=5?6D85MBCD3?==9DD55=55D9>7 G1C =?>D8C6?B ($'%G8938C8?G541=5491>?F5B1<<CEBF9F1<?6 =?>D8C6?B =?>D8C6?B<5DB?J?<51<?>5,85 3?==9DD55>?D541C<978D<IC=1<<5B49665B5>359>=5491>?F5B1<<CEBF9F1<719>?6 D859>D5B9=1>1<IC9C =?>D8C2ED1719>D85B5G1C>?CD1D9CD931<<IC97>9M31>D 49665B5>3525DG55>D85DB51D=5>D1B=C,853?==9DD553?>3<E454D81D9> ($ @B?7B5CC9?>6B55CEBF9F1<G1C NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 10 of 24

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58 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) G5B5<12?B1D?BIM>49>7C?><I1>4494>?DB5CE<D9>3<9>931<9>653D9?>C,85I 14F5BC55F5>DCG9<<25<?G5BD81>9>D85DB91<C Cost =1;9>7 3?>C945BCD85=9H9>7?6D85 41D1C5DCD?25=5D8?4?<?7931<<IN1G542531EC59D 5F5>D41D1D8B?E78?ED,853?==9DD55>?D54D81D9>D85B5F9C541>1<IC5C ($'%C55 C53D9?>,853?==9DD55>?D54D81D9>D85B5F9C541>1<IC5C %?45<<9>7?F5B1<<CEBF9F1<!>9DCB5F9C541>1<IC5C CEBF9F1<719>D81D9C NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 12 of 24

59 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) CEBF9F1<719>9>($'%3?E< EC5?F5B1<<CEBF9F1<41D11B B56B?=&!C3<9>931<7E945<9>5?> 14F1>3542B51CD31>35B B5N53D3EBB5>D& 41IC9> *>571D9F5 =5D1CD1D932B51CD31>35B9>D85-##EB?C;I5D1<D?75D85BG9D83<9>931< B5<1D543?CDC,853<9>931<<5141<C?CE2=9DD541F5B1753?CDC6?BC53?>4 D B5>D5CD9=1D5C1>43?E<4>?D25CEB5G89385CD9=1D53?E<425 D853<9>931<<5141B5B51C?>12<I3<?C5!DD85B56?B517B554D81DD85*C NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 13 of 24

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61 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer B1>75?69>3B5=5>D1<3?CD56653D9F5>5CCB1D9?C!*CEC9>7 =?45<<9>7?F5B1<<CEBF9F1< 1>41> CCC385=51>4EC9>71=?B5B51<9CD935CD9=1D9?>?6D85CE2C5AE5>D DB51D=5>D3?CDCD85!*CG?E<425G9D89>D85B1>75D81D31>253?>C945B54 %54939>5C1>4 1B51?6C97>9M31>DE>35BD19>DI1>43?E<4257B51D5BD81>D81DC8?G>9> CEBF9F1< NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 15 of 24

62 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) C385=5B5CE<DC9>!*CD81D61<<G9D89>D85B1>753?>C945B5413?CD56653D9F5EC5?6 & G9D81>1B?=1D1C59>8929D?B1C13?CD56653D9F5EC5?6& +B5C?EB35C6?BDB51D9>7 *>571D9F5<?31<<I14F1>354?B=5D1CD1D932B51CD 31>35B9>14E<DC =5381>9C=C8?E<4>?D1C1=1DD5B?63?EBC525B571B4541C1B5<5F1>D 3?>C945B1D9?>9>9DC1CC5CC=5>D?6D853?CD56653D9F5>5CC?62B1>454=54939>5C,853?==9DD55851B4>?D89>7D?CE775CDD81DD85B59C1>I21C9C6?BD1;9>71 Summary of appraisal committee's key conclusions, #5I3?>3<EC9?> 5 *>571D9F5<?31<<I5<?31<<I 14F1>354?B=5D1CD1D932B51CD31>35B +53D9?> NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 16 of 24

63 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) (1<2?393<92G9D81>1B?=1D1C59>8929D?B9CB53?==5>454G9D89>9DC=1B;5D9>7 *>571D9F5<?31<<I @1<2?393<929C13?CD56653D9F5EC5?6& +B5C?EB35C1>49D31>25B53?==5>454 9>3<E49>7D85 1F19<129<9DI?6 1<D5B>1D9F5 DB51D=5>DC,85D538>?<?7I 25>5MDC?6D85 D538>?<?7I?G 9>>?F1D9F59C D85 D538>?<?7I9> =1;51 C97>9M31>D1>4 CE2CD1>D91< 851<D8B5<1D54 25>5MDC *>571D9F52B51CD (1<2?393<922I9>3B51C9>7D D?61B?=1D1C59>8929D?BC=1I 45<1ICE38DB51D=5>D9>?D85BC (1<2?393<929CB53?7>9C542ID85%54939>5C1>4 3?==9DD5517B554D81DD85B59C13<9>931<>5546?B25DD5BDB51D=5>DC NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 17 of 24

64 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) DB51D=5>D9> 31B56?BD85 3?>49D9?> 4F5BC5 B513D9?>C (1<2?393<929>3?=29>1D9?>G9D81>1B?=1D1C59>8929D?BG?E<425 2B51CD31>35B1>4G8?G?E<4?D85BG9C525?665B541>1B?=1D1C5 9>8929D?B1<?>5 F945>356?B3<9>931<56653D9F5>5CC5>5CC F19<129<9DI >1DEB51>4 AE1<9DI?6 5F945>35 *5<5F1>35D? & + ->35BD19>D95C 75>5B1D542I D855F945>35 <9>931<56653D9F5>5CC5F945>356?B@1<2?393<92@<EC<5DB?J?<5 3?=@1B54G9D8<5DB?J?<51<?>531=56B?= CDE495C($'%1>4 ($'%531EC5D85($'%DB91<G1C12<9>454<1B75BDB91< D853?==9DD553?>C945B54D81D9DCB5CE<DC1B5<9;5<ID?25=?B5 B5<912<56?B4539C9?>=1;9>7 9>1<1>1<IC9C6?B?F5B1<<CEBF9F1<6B?=($'%G1CCE2=9DD549> B5C@?>C5D?3?>CE<D1D9?>?G5F5B?F5B1<<CEBF9F1<B5CE<DC6B?= ($'%1B5>?D1F19<12<52531EC5D85B5AE9B54>E=25B?65F5>DC 81C>?D255>B D1?>@B?7B5CC9?>6B55CEBF9F1<G5B51F19<12<56B?=2?D8DB91<C,85B5<5F1>35D?75>5B1<3<9>931<@B13D935G1C>?DB19C544EB9>7D89C 1@@B19C1< 1D16B?=D85DB91<CC8?G54D81D@1<2?393<929=@B?F54@B?7B5CC9?> 6B55CEBF9F1<2ED>?C97>9M31>D9=@B?F5=5>D9>?F5B1<<CEBF9F1< >C8?G>>9=@B?F54@B?7B5CC9?>6B55CEBF9F1<G9D8=5D1CD1D93 2B51CD31>35BG?E<4255H@53D54D?81F5C?=525>5MD?>?F5B1<< CEBF9F1<?G5F5BD85C9J5?625>5MD9CE>35BD19> D? L D? NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 18 of 24

65 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) B5D85B51>I 3<9>931<<I B5<5F1>D G8938D85B59C 5F945>35? B5>D91< 56653D9F5>5CC CD9=1D5?6 D85C9J5?6D85 3<9>931< 56653D9F5>5CC 9>3<E49>7 CDB5>7D8?6 5F945>35 L F945>356?B3?CD56653D9F5>5CC5>5CC F19<129<9DI 1>4>1DEB5?6 5F945>35 ->35BD19>D95C 1CCE=@D9?>C 1>49>@EDC9> D8553?>?=93 =?45<,853?==9DD551335@D54D85CDBE3DEB5?6D8553?>?=93=?45< 45F5<?@542ID853?=@1>I1>43?>C945B549D1@@B?@B91D56?B 4539C9?>=1;9>7,853?==9DD553?>3<E454D81D9D9C@?CC92<5D81DD85?F5B1<<CEBF9F1< 719>=1I2525DD5BD81>D81D9>($'%2EDG9D8?ED6EBD85B?F5B1<<CEBF9F1<41D16B?=($'%1>1CCE=@D9?>?6?F5B1<< CEBF9F1<719>5AE1<D?D85@B?7B5CC9?>6B55CEBF9F1<719>9C>?D CE@@?BD542I1>I5F945>35 NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 19 of 24

66 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer B5<1D54 AE1<9DI?6<965 25>5MDC1>4 ED9<9DIF1<E5C C97>9M31>D1>4 CE2CD1>D91< 851<D8B5<1D54 25>5MDC255> 945>D9M54D81D G5B5>?D 9>3<E4549>D85 53?>?=93 =?45<1>4 8?G81F5D85I 255> 3?>C945B54 B5D85B5 G8?=D85 3?CD56653D9F5 /81D1B5D85 ;5I4B9F5BC?6 3?CD @1D95>DC6B?=D85MBCD 3I3<5C9>($'%,853?==9DD55>?D54 5F5>DC!DG1C8?G5F5B1G1B5D81DD85B581C255>9>3?>C9CD5>3I9> D85ED9<9DIF1<E5CEC546?BC9=9<1B49C51C5CD175C13B?CC49665B5>D G5B5D85;5I4B9F5BC?6D853?CD56653D9F5>5CCB5CE<DC L D? NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 20 of 24

67 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) %?CD<9;5<I 3?CD 56653D9F5>5CC 5CD9=1D5 79F5>1C1>!*,853?==9DD5517B554D81DEC9>71=?B5B51<9CD933?CD6?B G9D89>D85B1>753?>C945B5413?CD56653D9F5EC5?6& 449D9?>1<613D?BCD1;5>9>D?133?E>D (1D95>D1335CC C385=5C ((*+ >4?6<965 3?>C945B1D9?>C AE1<9D95C 3?>C945B1D9?>C 1>4C?391< F1<E5 @EB381C5?B9>F?935,85<5F5<?6D8549C3?E>D9C3?==5B391<9> 3?>M45>35 L L NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 21 of 24

68 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer +53D9?>?6D85&1D9?>1<!>CD9DED56?B 51<D81>41B5H35<<5>35?>CD9DED9?>1>4E>3D9?>C1>4D85 51<D81>4+?391<1B5!>6?B=1D9?>5>DB5 E>3D9?>C*57E<1D9?>C + 3?=@<IG9D8D85B53?==5>41D9?>C9>D89C1@@B19C1<G9D89> +9>/1<5C?> 1@@B19C1<B53?==5>4CD85EC5?614BE7?BDB51D=5>D?B?D85BD538>?<?7ID85 & =?>D8C?6D85MBCD@E2<931D9?>?6D85M>1<1@@B19C1<45D5B=9>1D9?>,855@1BD=5>D?6 1F19<12<5D?D85& 149C3?E>D,85C9J5?6D8549C3?E>D9C3?==5B391<9>3?>M45>35!D9CD85 B5<5F1>D& +?B71>9C1D9?>C>I5>AE9B95C6B?=& +?B71>9C1D9?>C12?EDD85 NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 22 of 24

69 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) Appraisal committee members,85 3?>C945B542I NICE project team >G1B"9<1>91>4,8?=1C+DB?>7,538>931<$514C "?1>>1*9381B4C?>,538>931<4F9C5B "5B5=I( I(?G5<<$9FE1<411>4,8?=1C59CD59CD (B?:53D%1>175BC!+& NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 23 of 24

70 Palbociclib with an aromatase inhibitor for previously untreated, hormone receptor-positive, HER2-negative, locally advanced or metastatic breast cancer (TA495) Accreditation NICE All rights reserved. Subject to Notice of rights ( Page 24 of 24

71 The new england journal of medicine established in 1812 November 17, 2016 vol. 375 no. 20 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer Richard S. Finn, M.D., Miguel Martin, M.D., Hope S. Rugo, M.D., Stephen Jones, M.D., Seock-Ah Im, M.D., Ph.D., Karen Gelmon, M.D., Nadia Harbeck, M.D., Ph.D., Oleg N. Lipatov, M.D., Janice M. Walshe, M.D., Stacy Moulder, M.D., Eric Gauthier, Pharm.D., Ph.D., Dongrui R. Lu, M.Sc., Sophia Randolph, M.D., Ph.D., Véronique Diéras, M.D., and Dennis J. Slamon, M.D., Ph.D. a bs tr ac t BACKGROUND A phase 2 study showed that progression-free survival was longer with palbociclib plus letrozole than with letrozole alone in the initial treatment of postmenopausal women with estrogen-receptor (ER) positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative advanced breast cancer. We performed a phase 3 study that was designed to confirm and expand the efficacy and safety data for palbociclib plus letrozole for this indication. METHODS In this double-blind study, we randomly assigned, in a 2:1 ratio, 666 postmenopausal women with ER-positive, HER2-negative breast cancer, who had not had prior treatment for advanced disease, to receive palbociclib plus letrozole or placebo plus letrozole. The primary end point was progression-free survival, as assessed by the investigators; secondary end points were overall survival, objective response, clinical benefit response, patient-reported outcomes, pharmacokinetic effects, and safety. RESULTS The median progression-free survival was 24.8 months (95% confidence interval [CI], 22.1 to not estimable) in the palbociclib letrozole group, as compared with 14.5 months (95% CI, 12.9 to 17.1) in the placebo letrozole group (hazard ratio for disease progression or death, 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.72; P<0.001). The most common grade 3 or 4 adverse events were neutropenia (occurring in 66.4% of the patients in the palbociclib letrozole group vs. 1.4% in the placebo letrozole group), leukopenia (24.8% vs. 0%), anemia (5.4% vs. 1.8%), and fatigue (1.8% vs. 0.5%). Febrile neutropenia was reported in 1.8% of patients in the palbociclib letrozole group and in none of the patients in the placebo letrozole group. Permanent discontinuation of any study treatment as a result of adverse events occurred in 43 patients (9.7%) in the palbociclib letrozole group and in 13 patients (5.9%) in the placebo letrozole group. CONCLUSIONS Among patients with previously untreated ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer, palbociclib combined with letrozole resulted in significantly longer progression-free survival than that with letrozole alone, although the rates of myelotoxic effects were higher with palbociclib letrozole. (Funded by Pfizer; PALOMA-2 ClinicalTrials.gov number, NCT ) From the Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine at the University of California, Los Angeles, Santa Monica (R.S.F., D.J.S.), the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, San Francisco (H.S.R.), and Pfizer, La Jolla (E.G., D.R.L., S.R.) all in California; Hospital Gregorio Maranon, Universidad Complutense, Madrid (M.M.); U.S. Oncology Research, The Woodlands, TX (S.J.); Cancer Research Institute, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea (S.-A.I.); British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada (K.G.); Brustzentrum der Universität München (LMU), Munich, Germany (N.H.); State Budget Medical Institution Republican Clinical Oncology, Ufa, Russia (O.N.L.); All-Ireland Cooperative Oncology Research Group, Dublin (J.M.W.); M.D. Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston (S.M.); and Institut Curie, Paris (V.D.). Address reprint requests to Dr. Finn at the Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine at UCLA, 2825 Santa Monica Blvd., Suite 200, Santa Monica, CA 90404, or at rfinn@ mednet. ucla. edu. N Engl J Med 2016;375: DOI: /NEJMoa Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. n engl j med 375;20 nejm.org November 17, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

72 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e A Quick Take is available at NEJM.org Hormone-receptor positive breast cancer represents the largest therapeutic subtype of the disease, accounting for 60 to 65% of all malignant neoplasms of the breast. For more than 50 years, the treatment of hormone-receptor positive disease has been focused on targeting the estrogen-receptor signaling pathway. 1 However, both new and acquired resistance to hormonal blockade occurs in a large subset of these cancers, and new approaches are needed. 2 The cyclin-dependent kinases (CDKs) are a large family of serine threonine kinases that play an important role in regulating cell-cycle progression. The interaction of cyclin D with CDK4 and CDK6 facilitates the hyperphosphorylation of the retinoblastoma (Rb) gene product, which in turn leads to progression through the G1 checkpoint to the S phase of the cell cycle. Alterations in the cyclin-d CDK4/6 Rb pathway that result in the loss of regulation of this critical Rb checkpoint have been described in a number of malignant conditions and are associated with endocrine resistance in breast cancer. These alterations include cyclin-d amplification; loss, mutation, or both loss and mutation of Rb itself; and loss of negative regulators of the pathway, such as p16. 3 Palbociclib (Ibrance, Pfizer) is a small-molecule inhibitor of CDK4 and CDK6. 4 Preclinical studies of palbociclib have shown its ability to preferentially inhibit the growth of estrogenreceptor (ER) positive breast cancer cells, act synergistically with antiestrogens, and reverse endocrine resistance. 5 These findings led to the design and implementation of PALOMA (Palbociclib: Ongoing Trials in the Management of Breast Cancer) 1, an open-label, randomized, proof-of-concept study that evaluated palbociclib plus letrozole versus letrozole alone as first-line therapy in postmenopausal women with ERpositive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative advanced breast cancer. 6 PALOMA-1 showed significantly longer progression-free survival with palbociclib plus letrozole than with letrozole alone; this finding supported the accelerated Food and Drug Administration (FDA) approval of the combined use of palbociclib and letrozole for this indication in the United States. 7 PALOMA-2 a larger study than PALOMA-1 was designed to confirm the findings of PALOMA-1 and to further assess the safety and efficacy of palbociclib plus letrozole as first-line therapy for postmenopausal women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Me thods Study Oversight PALOMA-2 was designed by an academic steering committee that included representatives from Pfizer, the industry sponsor (see the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org). Pfizer supplied the investigators with the treatments used in the study. Data were collected by the study investigators and verified by Pfizer. All the authors had access to the data and vouch for the integrity, accuracy, and completeness of the data and analyses and for the fidelity of the study to the protocol, which is available, with the statistical analysis plan, at NEJM.org. The first draft of the manuscript was written by the first and last authors, and all the authors were involved in the interpretation of the data and in the writing and review of subsequent drafts of the manuscript. Two professional writers, paid by the sponsor, provided editorial support. The decision to submit the manuscript for publication rested solely with the authors. The study was approved by an institutional review board or equivalent ethics committee at each participating site, and all patients provided written informed consent before enrollment. The study was conducted in accordance with the International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice guidelines and the provisions of the Declaration of Helsinki. An independent data and safety monitoring committee met every 6 months to review safety data and performed the interim analysis. Study Design In this double-blind, phase 3 study, patients were randomly assigned, in a 2:1 ratio, to receive 125 mg of palbociclib per day, administered orally in 4-week cycles (3 weeks of treatment followed by 1 week off), or matching placebo; all the patients received 2.5 mg of letrozole per day, administered orally (continuous treatment). Randomization was stratified according to site of disease (visceral or nonvisceral), disease-free interval from the end of adjuvant or neoadjuvant treatment to disease recurrence (newly metastatic disease [referred to as de novo metastatic in the protocol; the term applies to patients who 1926 n engl j med 375;20 nejm.org November 17, 2016 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

73 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer had not received any prior systemic therapy, for whom a determination of disease-free interval was not possible], 12 months, or >12 months), and status with respect to prior adjuvant or neoadjuvant anticancer therapy (prior receipt or no receipt of hormonal therapy). The treatment period was from the time the first dose was received until the observation of objective disease progression according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, 8 the development of unacceptable toxic effects, or withdrawal of consent. Patients could continue the assigned treatment beyond the time of RECIST-defined disease progression if it was considered by the investigator to be in the best interest of the patient. Crossover between study groups was not allowed. Dose reductions of palbociclib or placebo, as specified in the protocol, were allowed because of adverse events (Table S1 in the Supplementary Appendix). Dose reductions of letrozole were not permitted. The start of a new cycle of palbociclib or placebo was delayed until the severity of an adverse event decreased to grade 2 or lower. Patients Women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer were eligible for enrollment if they had not received prior systemic therapy for advanced disease. ER status was assessed locally. Fresh biopsy specimens of recurrent or metastatic tumors were obtained whenever possible; otherwise, the most recent archival tumor tissue was acceptable for eligibility. HER2 status was determined with the use of an FDA-approved assay. Postmenopausal status was an eligibility criterion; women were considered to be postmenopausal if they had undergone prior bilateral oophorectomy, had had spontaneous cessation of menses for 12 consecutive months or more, or had follicle-stimulating hormone and estradiol levels in postmenopausal ranges without an alternative cause. Prior adjuvant or neoadjuvant treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor was allowed unless disease had recurred while the patient was receiving the therapy or within 12 months after completing therapy. Eligibility criteria also included adequate organ function, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 2 (measured on a 5-point scale, with 0 indicating no symptoms and higher numbers indicating greater disability), and measurable disease according to RECIST, version 1.1, 8 or lesions only in the bone (i.e., bone-only disease). Patients with advanced, symptomatic, visceral spread (i.e., spread to the viscera or main organs of the body) who were at risk for short-term, life-threatening complications were excluded from the study. Procedures Imaging (computed tomography, magnetic resonance imaging, or both) was used to screen patients within 4 weeks before randomization and was repeated every 11 to 13 weeks after randomization. Bone scans were performed within 12 weeks before randomization and every 23 to 25 weeks after randomization. Imaging and bone scans continued to be performed until disease progression, initiation of a new anticancer therapy, or withdrawal from the study, whichever came first. Laboratory tests were performed on days 1 and 14 of the first two cycles and on day 1 of subsequent cycles. Vital signs were assessed on day 1 of every cycle. Adverse events were recorded and graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0; their suspected causal relationships to a study medication or placebo on the basis of the investigator s judgment were also recorded. End Points The primary end point was investigator-assessed progression-free survival, which was defined as the time from randomization to radiologically confirmed disease progression, according to RECIST, version 1.1, or death during the study. Secondary end points included overall survival, objective response (defined as a confirmed complete response or partial response), the duration of response, the clinical benefit response (defined as a confirmed complete response, a partial response, or stable disease for 24 weeks), patient-reported outcomes, pharmacokinetic effects, safety, and tissue biomarker assessments. Patient-reported outcomes were assessed by healthrelated quality-of-life scores on the EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire and the Functional Assessment of Cancer Therapy Breast; data on these assessments are not included in this article. Statistical Analysis The primary end point, progression-free survival, was assessed with the use of a prespecified log- n engl j med 375;20 nejm.org November 17, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

74 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e Table 1. Patient Demographic and Clinical Characteristics.* Characteristic Age Palbociclib Letrozole (N = 444) Placebo Letrozole (N = 222) Median (range) yr 62 (30 89) 61 (28 88) <65 yr no. (%) 263 (59.2) 141 (63.5) 65 yr no. (%) 181 (40.8) 81 (36.5) Race no. (%) White 344 (77.5) 172 (77.5) Asian 65 (14.6) 30 (13.5) Black 8 (1.8) 3 (1.4) Other 27 (6.1) 17 (7.7) ECOG performance status no. (%) (57.9) 102 (45.9) (40.1) 117 (52.7) 2 9 (2.0) 3 (1.4) Disease stage at initial diagnosis no. (%) I 51 (11.5) 30 (13.5) II 137 (30.9) 68 (30.6) III 72 (16.2) 39 (17.6) IV 138 (31.1) 72 (32.4) Unknown 36 (8.1) 12 (5.4) Other or data missing 10 (2.3) 1 (0.5) Recurrence type no. (%) Locoregional 2 (0.5) 2 (0.9) Local 6 (1.4) 3 (1.4) Regional 3 (0.7) 1 (0.5) Distant 294 (66.2) 145 (65.3) Newly diagnosed 139 (31.3) 71 (32.0) Disease-free interval no. (%) Newly metastatic disease 167 (37.6) 81 (36.5) 12 mo 99 (22.3) 48 (21.6) >12 mo 178 (40.1) 93 (41.9) Disease site no. (%) Visceral 214 (48.2) 110 (49.5) Nonvisceral 230 (51.8) 112 (50.5) Bone only 103 (23.2) 48 (21.6) No. of disease sites no. (%) (31.1) 66 (29.7) (26.4) 52 (23.4) (25.2) 61 (27.5) 4 77 (17.3) 43 (19.4) 1928 n engl j med 375;20 nejm.org November 17, 2016 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

75 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer Table 1. (Continued.) Characteristic Prior adjuvant or neoadjuvant therapies no. (%) Palbociclib Letrozole (N = 444) Placebo Letrozole (N = 222) Chemotherapy 213 (48.0) 109 (49.1) Neoadjuvant 54 (12.2) 32 (14.4) Adjuvant 180 (40.5) 89 (40.1) Adjuvant hormonal therapy 249 (56.1) 126 (56.8) Tamoxifen 209 (47.1) 98 (44.1) Anastrozole 56 (12.6) 29 (13.1) Letrozole 36 (8.1) 16 (7.2) Exemestane 30 (6.8) 13 (5.9) Goserelin 5 (1.1) 6 (2.7) Toremifene 7 (1.6) 1 (0.5) Other 3 (0.7) 4 (1.8) * There were no significant differences in baseline characteristics between the two treatment groups except for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (P=0.004). Some percentages do not sum to 100 because of rounding. Race was self-reported. ECOG performance status is measured on a 5-point scale, with 0 indicating no symptoms and higher numbers indicating increasing disability. Other was an option for the site to select on the clinical report form if none of the other available options were applicable; data missing means that the site did not complete that field because the information was not available. Disease-free interval was defined as the time from adjuvant or neoadjuvant therapy to recurrence. Newly metastatic disease (referred to as de novo metastatic in the protocol) applies to patients who had not received any prior systemic therapy, for whom a determination of disease-free interval was not possible. Patients who received anastrozole or letrozole as a component of their adjuvant or neoadjuvant therapy were excluded from the study if they had disease progression while receiving the therapy or within 12 months after completing the therapy. rank test stratified according to the presence or absence of visceral disease. We estimated that a total of 347 events of disease progression or death would be required for the study to have 90% power to detect a hazard ratio of 0.69 (representing a 31% reduction in risk or a 44% longer median progression-free survival with palbociclib plus letrozole than with placebo plus letrozole [13 months vs. 9 months]), at a one-sided alpha level of The target sample size was 650 patients. We planned for the data and safety monitoring committee to conduct one interim analysis after approximately 65% of the total number of events of disease progression or death were observed to allow for the study to be stopped early owing either to compelling evidence of efficacy (using a prespecified Haybittle Peto efficacy boundary with an alpha level of ) or to a lack of efficacy. The Kaplan Meier method was used to obtain estimates of median progression-free survival, with corresponding two-sided 95% confidence intervals. Cox proportional-hazards models were used to calculate hazard ratios. A blinded, independent central review of progression-free survival was performed for all patients as a supportive analysis. Fisher s exact test was used to compare rates of objective response and clinical benefit response between the study groups. R esult s Patients From February 2013 through July 2014, a total of 666 women at 186 sites in 17 countries were randomly assigned, in a 2:1 ratio, to the palbociclib letrozole group (444 patients) or to the placebo letrozole group (222 patients) (Fig. S1 and Table S2 in the Supplementary Appendix). The baseline characteristics of the intention-totreat population were well balanced between study groups (Table 1). The median age was n engl j med 375;20 nejm.org November 17, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

76 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e 62 years in the palbociclib letrozole group and 61 years in the placebo letrozole group. Among all the patients, 48.6% had visceral disease, 62.8% had received prior systemic therapy for breast cancer, 37.2% had newly diagnosed advanced breast cancer, 40.7% had a disease-free interval of more than 12 months, and 22.1% had a disease-free interval of 12 months or less. Slightly fewer than half the study patients had received chemotherapy as an adjuvant or neoadjuvant treatment, and 56.3% had received prior adjuvant endocrine therapy with the specific agents listed in Table 1; a total of 22.7% of the patients had bone-only disease. Study Treatment By the data cutoff date for the final analysis (February 26, 2016), a total of 331 events of disease progression or death had occurred (194 [43.7%] events in the palbociclib letrozole group and 137 [61.7%] in the placebo letrozole group, in accordance with the 2:1 study-group assignment ratio); 199 patients (44.8%) were still receiving palbociclib plus letrozole, and 61 (27.5%) Table 2. Adverse Events from Any Cause That Occurred in at Least 10% of the Patients in Either Study Group in the As-Treated Population. Adverse Event Palbociclib Letrozole (N = 444) Placebo Letrozole (N = 222)* Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 number of patients (percent) Any adverse event 439 (98.9) 276 (62.2) 60 (13.5) 212 (95.5) 49 (22.1) 5 (2.3) Neutropenia 353 (79.5) 249 (56.1) 46 (10.4) 14 (6.3) 2 (0.9) 1 (0.5) Leukopenia 173 (39.0) 107 (24.1) 3 (0.7) 5 (2.3) 0 0 Fatigue 166 (37.4) 8 (1.8) 0 61 (27.5) 1 (0.5) 0 Nausea 156 (35.1) 1 (0.2) 0 58 (26.1) 4 (1.8) 0 Arthralgia 148 (33.3) 3 (0.7) 0 75 (33.8) 1 (0.5) 0 Alopecia 146 (32.9) (15.8) 0 0 Diarrhea 116 (26.1) 6 (1.4) 0 43 (19.4) 3 (1.4) 0 Cough 111 (25.0) (18.9) 0 0 Anemia 107 (24.1) 23 (5.2) 1 (0.2) 20 (9.0) 4 (1.8) 0 Back pain 96 (21.6) 6 (1.4) 0 48 (21.6) 0 0 Headache 95 (21.4) 1 (0.2) 0 58 (26.1) 4 (1.8) 0 Hot flush 93 (20.9) (30.6) 0 0 Constipation 86 (19.4) 2 (0.5) 0 34 (15.3) 1 (0.5) 0 Rash** 79 (17.8) 4 (0.9) 0 26 (11.7) 1 (0.5) 0 Asthenia 75 (16.9) 10 (2.3) 0 26 (11.7) 0 0 Thrombocytopenia 69 (15.5) 6 (1.4) 1 (0.2) 3 (1.4) 0 0 Vomiting 69 (15.5) 2 (0.5) 0 37 (16.7) 3 (1.4) 0 Pain in extremity 68 (15.3) 1 (0.2) 0 39 (17.6) 3 (1.4) 0 Stomatitis 68 (15.3) 1 (0.2) 0 13 (5.9) 0 0 Decreased appetite 66 (14.9) 3 (0.7) 0 20 (9.0) 0 0 Dyspnea 66 (14.9) 5 (1.1) 0 30 (13.5) 3 (1.4) 0 Insomnia 66 (14.9) (11.7) 0 0 Dizziness 63 (14.2) 2 (0.5) 0 33 (14.9) 0 0 Nasopharyngitis 62 (14.0) (9.9) 0 0 Upper respiratory tract infection 59 (13.3) (11.3) 0 0 Dry skin 55 (12.4) (5.9) 0 0 Pyrexia 55 (12.4) (8.6) n engl j med 375;20 nejm.org November 17, 2016 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

77 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer Adverse Event Palbociclib Letrozole (N = 444) Placebo Letrozole (N = 222)* Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 number of patients (percent) Myalgia 53 (11.9) (9.0) 0 0 Urinary tract infection 53 (11.9) 5 (1.1) 0 17 (7.7) 0 0 Abdominal pain 50 (11.3) 4 (0.9) 0 12 (5.4) 0 0 Peripheral edema 50 (11.3) (6.3) 0 0 Dysgeusia 45 (10.1) (5.0) 0 0 Dyspepsia 41 (9.2) (12.2) 1 (0.5) 0 Anxiety 36 (8.1) (11.3) 0 0 * One death secondary to lower respiratory tract infection and pulmonary embolism occurred in the placebo letrozole group and was believed to be treatment related. Grade 4 events that were reported in the palbociclib letrozole group but not shown in the table were increased alanine aminotransferase level, increased blood creatinine level, febrile neutropenia, pulmonary embolism, acute kidney injury, hyperuricemia, acute pancreatitis, pathologic fracture, pericardial effusion, sepsis, increased amylase level, aortic valve stenosis, pulmonary edema, staphylococcal bacteremia, thrombotic cerebral infarction, urosepsis, and increased lipase level; these grade 4 events were reported in one patient each, except for increased lipase level, which was reported in two patients. Neutropenia was categorized according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) preferred terms neutropenia and neutrophil count decreased. Febrile neutropenia was reported in 1.8% of patients in the palbociclib letrozole group and in no patients in the placebo letrozole group. Leukopenia was categorized according to the MedDRA preferred terms leukopenia and white blood cell count decreased. In the palbociclib letrozole group, 30.2% of the patients had grade 1 alopecia and 2.7% had grade 2. In the placebo letrozole group, 14.9% of patients had grade 1 alopecia and 0.9% had grade 2. Table 2. (Continued.) Anemia was categorized according to the MedDRA preferred terms anemia, hematocrit decreased, and hemoglobin decreased. ** Rash was categorized according to the MedDRA preferred terms dermatitis, dermatitis acneiform, rash, rash erythematous, rash maculopapular, rash papular, rash pruritic, and toxic skin eruption. Thrombocytopenia was categorized according to the MedDRA preferred terms platelet count decreased and thrombocytopenia. were still receiving placebo plus letrozole. The median relative dose intensity (the ratio of administered doses to planned doses) was 93% for palbociclib and 100% for letrozole in the palbociclib letrozole group and 100% for both in the placebo letrozole group. The dose of palbociclib was reduced according to protocol in 160 of the 444 patients (36.0%) in the palbociclib letrozole group, whereas matching placebo was reduced in 3 of the 222 patients (1.4%) in the placebo letrozole group (Tables S1 and S3 in the Supplementary Appendix). The main reason for permanent discontinuation of the study treatment was disease progression, which occurred in 172 patients (38.7%) in the palbociclib letrozole group and in 125 patients (56.3%) in the placebo letrozole group. Overall permanent discontinuation of study treatment as a result of adverse events occurred in 43 patients (9.7%) in the palbociclib letrozole group (palbociclib or both palbociclib and letrozole) and in 13 patients (5.9%) in the placebo letrozole group (placebo or both placebo and letrozole). Permanent discontinuation of palbociclib or matching placebo as a result of adverse events occurred in 33 patients (7.4%) in the palbociclib letrozole group and in 10 patients (4.5%) in the placebo letrozole group. Adverse Events The most common adverse events in the palbociclib letrozole group were neutropenia, leukopenia, fatigue, nausea, arthralgia, and alopecia (Table 2). With the exclusion of neutropenia and leukopenia, 57.0% of the patients reported an adverse event with a maximum grade of 1 or 2 and 39.2% of patients reported events of grade 3 or higher. Hematologic adverse events of any grade included neutropenia (occurring in 79.5% of the patients in the palbociclib letrozole group vs. 6.3% of the patients in the placebo letrozole group), leukopenia (39.0% vs. 2.3%), anemia (24.1% vs. 9.0%), and thrombocytopenia (15.5% vs. 1.4%). Grade 3 or 4 hematologic adverse events included neutropenia (occurring in 66.4% n engl j med 375;20 nejm.org November 17, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

78 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e of patients in the palbociclib letrozole group vs. 1.4% in the placebo letrozole group), leukopenia (24.8% vs. 0%), anemia (5.4% vs. 1.8%), and thrombocytopenia (1.6% vs. 0%). Grade 3 or 4 febrile neutropenia occurred in eight patients (1.8%) in the palbociclib letrozole group and in no patients in the placebo letrozole group. The most common nonhematologic adverse events were fatigue (occurring in 37.4% of the patients in the palbociclib letrozole group vs. 27.5% in the placebo letrozole group), nausea (35.1% vs. 26.1%), and arthralgia (33.3% vs. 33.8%). A higher incidence of alopecia was reported among the patients in the palbociclib letrozole group (grade 1 alopecia occurred in 30.2% and grade 2 in 2.7%) than in the placebo letrozole group (grade 1 alopecia occurred in 14.9% and grade 2 in 0.9%). Other adverse events for which the incidence was higher in the palbociclib letrozole group than in the placebo letrozole group were diarrhea (26.1% vs. 19.4%), cough (25.0% vs. 18.9%), and stomatitis (15.3% vs. 5.9%). There was no substantial between-group difference with respect to infections of grade 3 or higher. The incidence of headache was lower in the palbociclib letrozole group than in the placebo letrozole group (21.4% vs. 26.1%), as was the incidence of hot flush (20.9% vs. 30.6%). No grade 3 or 4 nonhematologic events occurred in more than 2.5% of patients in the palbociclib letrozole group. Serious adverse events from any cause occurred in 19.6% of the patients in the palbociclib letrozole group and in 12.6% of the patients in the placebo letrozole group. Febrile neutropenia was reported as serious in seven patients (1.6%) in the palbociclib letrozole group. No other serious adverse events were reported at an incidence of higher than 1.0% in the palbociclib letrozole group. Pulmonary embolism occurred in 0.9% of the patients in the palbociclib letrozole group and in 1.4% in the placebo letrozole group. During the treatment period, 10 deaths occurred in the palbociclib letrozole group (2.3%) and 4 deaths occurred in the placebo letrozole group (1.8%). One death in the placebo letrozole group was considered to be related to the study regimen. Efficacy of Palbociclib plus Letrozole PALOMA-2 met its primary end point by showing a median progression-free survival of 24.8 months (95% confidence interval [CI], 22.1 to not estimable) in the palbociclib letrozole group, as compared with 14.5 months (95% CI, 12.9 to 17.1) in the placebo-letrozole group (hazard ratio for disease progression or death, 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.72; two-sided P<0.001) (Fig. 1A). The treatment effect of palbociclib combined with letrozole on progression-free survival was also supported by the findings of an independent blinded review in which a hazard ratio for disease progression or death of 0.65 (95% CI, 0.51 to 0.84) was observed (two-sided P = 0.001) (Fig. 1B). The median duration of follow-up was 23 months. Subgroup analyses of progression-free survival according to stratification factors and other baseline characteristics confirmed a consistent benefit of palbociclib letrozole across all subgroups (Fig. 2). These analyses included patients with visceral disease (48.2% in the palbociclib placebo group vs. 49.5% in the placebo letrozole group; hazard ratio for disease progression or death, 0.63; 95% CI, 0.47 to 0.85), patients with nonvisceral disease (51.8% vs. 50.5%; hazard ratio, 0.50; 95% CI, 0.36 to 0.70), patients who had received prior hormonal therapy (56.1% vs. 56.8%; hazard ratio, 0.53; 95% CI, 0.40 to 0.70), and patients who had not received prior hormonal therapy (43.9% vs. 43.2%; hazard ratio, 0.63; 95% CI, 0.44 to 0.90). With respect to disease-free interval, the risk of disease progression or death was also lower in the palbociclib letrozole group than in the placebo letrozole group among patients who had had a disease-free interval of 12 months or less (22.3% vs. 21.6%; hazard ratio, 0.50; 95% CI, 0.33 to 0.76) and among those who had had a disease-free interval of more than 12 months (40.1% vs. 41.9%; hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.36 to 0.73). In the subgroup of patients with newly metastatic disease, patients in the palbociclib letrozole group also had a significantly lower risk of disease progression or death than those in the placebo letrozole group (37.6% vs. 36.5%; hazard ratio, 0.67; 95% CI, 0.46 to 0.99). The rate of confirmed objective response among all the patients who had been randomly assigned to the palbociclib letrozole group was 42.1% (95% CI, 37.5 to 46.9), and among those in the palbociclib letrozole group who had measurable disease according to RECIST, the rate of confirmed objective response was 55.3% (95% 1932 n engl j med 375;20 nejm.org November 17, 2016 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

79 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer CI, 49.9 to 60.7); the corresponding rates in the placebo letrozole group were 34.7% (95% CI, 28.4 to 41.3) and 44.4% (95% CI, 36.9 to 52.2) (Table 3). The rate of clinical benefit response was 84.9% (95% CI, 81.2 to 88.1) among all the patients who had been randomly assigned to the palbociclib letrozole group and 70.3% (95% CI, 63.8 to 76.2) among all the patients who had been randomly assigned to the placebo letrozole group. Data on overall survival were immature at the time of this analysis of the primary end point, and the final overall survival analysis will be performed when a total of 390 deaths occur per protocol and in agreement with regulatory agencies. Double blinding has been maintained to allow ongoing follow-up to assess overall survival. Discussion An intense effort has been made to improve the outcomes of first-line treatment of hormonereceptor positive advanced breast cancer. 9 PALOMA-2 is a phase 3 study that showed that the addition of a CDK inhibitor to standard endocrine therapy significantly improved outcomes in the first-line treatment of ER-positive, HER2- negative advanced breast cancer. The development of palbociclib and other CDK4 and CDK6 inhibitors for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer was based on the findings of our preclinical studies that identified a dependence of hormonereceptor positive breast cancer on CDK4 and CDK6 signaling and a synergistic effect from targeting the ER, cyclin-d CDK4/6 Rb pathway. 5 This double-blind, placebo-controlled phase 3 study confirmed the efficacy and safety of combining palbociclib with letrozole therapy as firstline treatment for postmenopausal women with ER-positive advanced breast cancer. PALOMA-2 showed that the clinical benefit of palbociclib combined with letrozole occurred irrespective of age, performance status, disease site, prior chemotherapy, prior endocrine therapy, disease-free interval after adjuvant treatment, or histologic subtype. A high incidence of hematologic adverse events has consistently been observed with palbociclib. 6,10 Although the incidence of neutropenia of any grade in the palbociclib letrozole group was 79.5% in the current study, the incidence of febrile neutropenia was lower than 2%. In addition, the rate of permanent treatment discontinuation A Investigator Assessment Figure 1. Progression-free Survival. Panel A shows progression-free survival in the intention-to-treat population, as assessed by the investigators (primary analysis); the median progressionfree survival was 24.8 months (95% CI, 22.1 to not estimable) among the 444 patients in the palbociclib letrozole group and 14.5 months (95% CI, 12.9 to 17.1) among the 222 patients in the placebo letrozole group. Panel B shows progression-free survival in the intention-to-treat population, as assessed by means of blinded, independent central review; the median progression-free survival was 30.5 months (95% CI, 24.7 to not estimable) among the 444 patients in the palbociclib letrozole group and 19.3 months (95% CI, 16.4 to 30.6) among the 222 patients in the placebo letrozole group. associated with an adverse event did not differ significantly between the two study groups, although dose reductions and interruptions were more common with palbociclib than with plathe rate of permanent treatment discontinuation cebo. Finally, the higher incidence of pulmonary Probability of Progression-free Survival (%) No. at Risk Palbociclib Letrozole Placebo Letrozole Probability of Progression-free Survival (%) Hazard ratio, 0.58 (95% CI, ) Two-sided P< B Central Assessment No. at Risk Palbociclib Letrozole Placebo Letrozole Hazard ratio, 0.65 (95% CI, ) Two-sided P=0.001 Months Palbociclib Letrozole Placebo Letrozole Placebo Letrozole Palbociclib Letrozole Months n engl j med 375;20 nejm.org November 17, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

80 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e Subgroup All randomly assigned patients Age <65 yr 65 yr Race White Asian Site of metastatic disease at baseline Visceral Nonvisceral Prior hormonal therapy Yes No Disease-free interval Newly metastatic disease 12 mo >12 mo Region North America Europe Asia Pacific ECOG performance status 0 1 or 2 Bone-only disease at baseline Yes No Measurable disease Yes No Prior chemotherapy Yes No Most recent therapy Aromatase inhibitor Antiestrogen No. of disease sites 1 2 Histopathological classification Ductal carcinoma Lobular carcinoma Palbociclib Letrozole 444 (100) 263 (59.2) 181 (40.8) 344 (77.5) 65 (14.6) 214 (48.2) 230 (51.8) 249 (56.1) 195 (43.9) 167 (37.6) 99 (22.3) 178 (40.1) 168 (37.8) 212 (47.7) 64 (14.4) 257 (57.9) 187 (42.1) 103 (23.2) 341 (76.8) 338 (76.1) 106 (23.9) 213 (48.0) 231 (52.0) 91 (20.5) 154 (34.7) 138 (31.1) 306 (68.9) 356 (80.2) 68 (15.3) no. of patients (%) Placebo Letrozole 222 (100) 141 (63.5) 81 (36.5) 172 (77.5) 30 (13.5) 110 (49.5) 112 (50.5) 126 (56.8) 96 (43.2) 81 (36.5) 48 (21.6) 93 (41.9) 99 (44.6) 95 (42.8) 28 (12.6) 102 (45.9) 120 (54.1) 48 (21.6) 174 (78.4) 171 (77.0) 51 (23.0) 109 (49.1) 113 (50.9) 44 (19.8) 75 (33.8) 66 (29.7) 156 (70.3) 184 (82.9) 30 (13.5) Hazard Ratio (95% CI) 0.58 ( ) 0.57 ( ) 0.57 ( ) 0.58 ( ) 0.48 ( ) 0.63 ( ) 0.50 ( ) 0.53 ( ) 0.63 ( ) 0.67 ( ) 0.50 ( ) 0.52 ( ) 0.60 ( ) 0.57 ( ) 0.49 ( ) 0.65 ( ) 0.53 ( ) 0.36 ( ) 0.65 ( ) 0.66 ( ) 0.35 ( ) 0.53 ( ) 0.61 ( ) 0.55 ( ) 0.56 ( ) 0.51 ( ) 0.61 ( ) 0.59 ( ) 0.46 ( ) Palbociclib Letrozole Better Placebo Letrozole Better Figure 2. Subgroup Analysis of Progression-free Survival. Shown are the hazard ratios with 95% confidence intervals for disease progression or death in various subgroups. Newly metastatic disease (referred to as de novo metastatic in the protocol) applies to patients who had not received any prior systemic therapy, for whom a determination of disease-free interval was not possible. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status is measured on a 5-point scale, with 0 indicating no symptoms and higher numbers indicating increasing disability. Ductal carcinoma includes diffuse adenocarcinoma, mixed adenocarcinoma, adenocarcinoma and ductal carcinoma. Data from patients with miscellaneous histopathological features are not reported owing to the small sample size n engl j med 375;20 nejm.org November 17, 2016 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

81 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer Table 3. Best Overall Response in the Intention-to-Treat Population. Variable Palbociclib Letrozole (N = 444) Placebo Letrozole (N = 222) All randomly assigned patients no Odds Ratio (95% CI) P Value Rate of objective response % (95% CI)* 42.1 ( ) 34.7 ( ) 1.40 ( ) 0.06 Rate of clinical benefit response % (95% CI) 84.9 ( ) 70.3 ( ) 2.39 ( ) <0.001 Median duration of response mo (95% CI) 22.5 ( ) 16.8 ( ) Patients with measurable disease no Rate of objective response % (95% CI)* 55.3 ( ) 44.4 ( ) 1.55 ( ) 0.03 Rate of clinical benefit response % (95% CI) 84.3 ( ) 70.8 ( ) 2.23 ( ) <0.001 Median duration of response mo (95% CI) 22.5 ( ) 16.8 ( ) * Rate of objective response was defined as the percentage of patients who had a confirmed complete response or a partial response. Rate of clinical benefit response was defined as the percentage of patients who had a confirmed complete response, a partial response, or stable disease for 24 weeks or more. One patient with bone-only disease at baseline was included; all other patients had measurable disease at baseline. Measurable disease was defined according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version emboli observed in PALOMA-1 6 was not observed in this larger study. The favorable benefit risk assessment of the palbociclib letrozole combination is further supported by a higher objective response rate, a higher rate of clinical benefit response, and a longer duration of response. The median progression-free survival of 14.5 months in the placebo letrozole group in PALOMA-2 is consistent with that observed in other recent studies of letrozole in similar populations. 11,12 This efficacy was substantially improved with the addition of palbociclib, and the longer (by 10 months) median progression-free survival with palbociclib letrozole in PALOMA-2 was consistent with that observed in PALOMA-1. The median progression-free survival of 24.8 months in PALOMA-2 is longer than that seen in other phase 3 studies involving women with advanced breast cancer. Whether this progression-free survival will result in longer overall survival is uncertain until further follow-up is completed. In conclusion, PALOMA-2 confirmed our earlier findings that palbociclib combined with letrozole results in significantly longer progression-free survival than that with letrozole alone among postmenopausal women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer and provides additional evidence regarding the efficacy and safety of inhibition of CDK4 and CDK6 as first-line treatment. The addition of palbociclib to letrozole therapy resulted in higher rates of myelotoxic effects than the rates with placebo plus letrozole; thus far, these effects have been successfully managed with appropriate supportive care and dose reductions. Moreover, the results of our study underscore the way in which translating preclinical studies into clinical trial designs can lead to significantly improved outcomes for patients with cancer. Supported by Pfizer. Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. Dr. Randolph was employed at Pfizer at the time the study was conducted and the manuscript initiated but is no longer a Pfizer employee. We thank the patients who participated in the PALOMA-2 study and their families; the investigators, nurses, and site staff; and Johna Van Stelten, Ph.D., and Susan Reinwald, Ph.D., both from Complete Healthcare Communications, for providing editorial support (funded by Pfizer). References 1. Maximov PY, Lee TM, Jordan VC. The discovery and development of selective estrogen receptor modulators (SERMs) for clinical practice. Curr Clin Pharmacol 2013; 8: Chlebowski RT. Changing concepts of hormone receptor-positive advanced breast cancer therapy. Clin Breast Cancer 2013; 13: Finn RS, Aleshin A, Slamon DJ. Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers. Breast Cancer Res 2016; 18: Fry DW, Harvey PJ, Keller PR, et al. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther 2004; 3: Finn RS, Dering J, Conklin D, et al. PD , a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009; 11: R Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/ n engl j med 375;20 nejm.org November 17, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

82 Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: Beaver JA, Amiri-Kordestani L, Charlab R, et al. FDA approval: palbociclib for the treatment of postmenopausal patients with estrogen receptor-positive, HER2- negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: Johnston SR. Enhancing endocrine therapy for hormone receptor-positive advanced breast cancer: cotargeting signaling pathways. J Natl Cancer Inst 2015; 107: djv Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2- negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: Martín M, Loibl S, von Minckwitz G, et al. Phase III trial evaluating the addition of bevacizumab to endocrine therapy as first-line treatment for advanced breast cancer: the Letrozole/fulvestrant and Avastin (LEA) study. J Clin Oncol 2015; 33: Dickler MN, Barry WT, Cirrincione CT, et al. Phase III trial evaluating letrozole as first-line endocrine therapy with or without bevacizumab for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced-stage breast cancer: CALGB (Alliance). J Clin Oncol 2016; 34: Copyright 2016 Massachusetts Medical Society n engl j med 375;20 nejm.org November 17, 2016 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

83 The new england journal of medicine established in 1812 July 16, 2015 vol. 373 no. 3 Palbociclib in Hormone-Receptor Positive Advanced Breast Cancer Nicholas C. Turner, M.D., Ph.D., Jungsil Ro, M.D., Fabrice André, M.D., Ph.D., Sherene Loi, M.D., Ph.D., Sunil Verma, M.D., Hiroji Iwata, M.D., Nadia Harbeck, M.D., Sibylle Loibl, M.D., Cynthia Huang Bartlett, M.D., Ke Zhang, Ph.D., Carla Giorgetti, Ph.D., Sophia Randolph, M.D., Ph.D., Maria Koehler, M.D., Ph.D., and Massimo Cristofanilli, M.D. a bs tr ac t BACKGROUND Growth of hormone-receptor positive breast cancer is dependent on cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4 and CDK6), which promote progression from the G1 phase to the S phase of the cell cycle. We assessed the efficacy of palbociclib (an inhibitor of CDK4 and CDK6) and fulvestrant in advanced breast cancer. METHODS This phase 3 study involved 521 patients with advanced hormone-receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer that had relapsed or progressed during prior endocrine therapy. We randomly assigned patients in a 2:1 ratio to receive palbociclib and fulvestrant or placebo and fulvestrant. Premenopausal or perimenopausal women also received goserelin. The primary end point was investigator-assessed progression-free survival. Secondary end points included overall survival, objective response, rate of clinical benefit, patientreported outcomes, and safety. A preplanned interim analysis was performed by an independent data and safety monitoring committee after 195 events of disease progression or death had occurred. RESULTS The median progression-free survival was 9.2 months (95% confidence interval [CI], 7.5 to not estimable) with palbociclib fulvestrant and 3.8 months (95% CI, 3.5 to 5.5) with placebo fulvestrant (hazard ratio for disease progression or death, 0.42; 95% CI, 0.32 to 0.56; P<0.001). The most common grade 3 or 4 adverse events in the palbociclib fulvestrant group were neutropenia (62.0%, vs. 0.6% in the placebo fulvestrant group), leukopenia (25.2% vs. 0.6%), anemia (2.6% vs. 1.7%), thrombocytopenia (2.3% vs. 0%), and fatigue (2.0% vs. 1.2%). Febrile neutropenia was reported in 0.6% of palbociclib-treated patients and 0.6% of placebo-treated patients. The rate of discontinuation due to adverse events was 2.6% with palbociclib and 1.7% with placebo. From Royal Marsden Hospital, London (N.C.T.); National Cancer Center, Goyang-si, South Korea (J.R.); Institut Gustave Roussy, Villejuif, France (F.A.); Peter MacCallum Cancer Centre, University of Melbourne, Melbourne, VIC, Australia (S. Loi); Sunnybrook Odette Cancer Centre, Toronto (S.V.); Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan (H.I.); Brustzentrum der Universität München, Munich (N.H.), and German Breast Group Forschungs, Neu-Isenburg (S. Loibl) both in Germany; Pfizer, New York (C.H.B., M.K.), La Jolla, CA (K.Z., S.R.), and Milan (C.G.); and Thomas Jefferson University, Philadelphia (M.C.). Address reprint requests to Dr. Turner at the Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research, Fulham Rd., London SW3 6JJ, United Kingdom, or at nicholas. turner@ icr. ac. uk. This article was published on June 1, 2015, at NEJM.org. N Engl J Med 2015;373: DOI: /NEJMoa Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. CONCLUSIONS Among patients with hormone-receptor positive metastatic breast cancer who had progression of disease during prior endocrine therapy, palbociclib combined with fulvestrant resulted in longer progression-free survival than fulvestrant alone. (Funded by Pfizer; PALOMA3 ClinicalTrials.gov number, NCT ) n engl j med 373;3 nejm.org July 16, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

84 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e A pproximately 80% of breast cancers express estrogen receptors, progesterone receptors, or both. Endocrine therapies are the mainstay of treatment for these hormonereceptor positive cancers, substantially reducing the relapse rate after presentation with early-stage cancer. 1 Despite advances in endocrine therapy, many women have a relapse during or after completing adjuvant therapy. The care of these women remains a considerable clinical challenge. Single-agent treatment with an aromatase inhibitor or tamoxifen has shown limited clinical benefit. 2,3 The selective estrogen-receptor degrader fulvestrant has modest activity in this population of patients, 4,5 and the development of effective therapies that can reverse resistance to endocrine therapy is of clinical importance. Cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4 and CDK6), which are activated by D-type cyclins, promote cell-cycle entry by phosphorylating Rb (retinoblastoma protein), among other proteins, to initiate transition from the G1 phase to the S phase. 6 Multiple oncogenic signals in hormonereceptor positive breast cancer converge to promote expression of cyclin D1 and activation of CDK4 and CDK6 to drive breast-cancer proliferation. 7,8 In vitro evidence suggests that breast cancer that has developed resistance to prior endocrine therapy remains dependent on cyclin D1 CDK4 to promote proliferation. 9,10 Palbociclib (Ibrance, Pfizer) is an orally bioavailable small-molecule inhibitor of CDK4 and CDK6, with a high level of selectivity for CDK4 and CDK6 over other cyclin-dependent kinases. 11 Palbociclib inhibits CDK4 and CDK6 in vitro, resulting in loss of RB1 phosphorylation. It has high activity in hormone-receptor positive breastcancer cell lines and is synergistic in combination with endocrine therapies. 12 Prior phase 2 research suggested that single-agent palbociclib induced responses in hormone-receptor positive breast cancer. 13 In an open-label, randomized, phase 2 study involving patients with newly diagnosed metastatic estrogen-receptor positive breast cancer, palbociclib in combination with letrozole was associated with significantly longer progression-free survival than was letrozole alone. 14 The PALOMA3 trial assessed the safety and efficacy of the combination of palbociclib and fulvestrant in premenopausal or postmenopausal women with hormone-receptor positive advanced breast cancer that progressed during prior endocrine therapy. Me thods Patients Women with hormone-receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative advanced breast cancer were eligible if their cancer had relapsed or progressed during prior endocrine therapy. Hormone-receptor status (expression of estrogen receptor, progesterone receptor, or both) and HER2 status were assessed locally with the tumor tissue obtained most recently. Women were eligible regardless of menopausal status; those with postmenopausal breast cancer must have had disease progression during prior aromatase inhibitor therapy, defined as progression during or within 1 month after the end of therapy in the context of metastatic disease or progression during or within 12 months after the completion or discontinuation of adjuvant therapy. Women with premenopausal or perimenopausal breast cancer must have had disease progression during prior endocrine therapy, defined as progression during or within 1 month after the end of prior endocrine therapy in the context of metastatic disease or progression during or within 12 months after discontinuation of adjuvant tamoxifen. Eligible patients were allowed one prior line of chemotherapy in the context of advanced disease. The qualifying endocrine therapy was not required to be the most recent treatment before randomization, but progression during the immediate prior therapy was required for randomization. Patients had measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, 15 or bone-only lytic or mixed lytic and blastic lesions that could be accurately assessed by means of computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). Patients had adequate organ function and an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (on a scale of 0 to 5, with 0 indicating no symptoms, 1 indicating mild symptoms, and higher numbers indicating increasing degrees of disability). Prior exposure to fulvestrant or everolimus was not allowed, and patients with uncontrolled brain metastases or symptomatic visceral spread who were at risk 210 n engl j med 373;3 nejm.org July 16, 2015 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

85 Palbociclib in Advanced Breast Cancer for life-threatening complications were excluded. Women were defined as postmenopausal if they were at least 60 years of age, had undergone bilateral oophorectomy, or were younger than 60 years of age and had had cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathologic or physiological cause and had serum levels of estradiol and folliclestimulating hormone in the postmenopausal range. All other patients were designated as being premenopausal or perimenopausal. Study Design In this double-blind, phase 3 study, patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive palbociclib (125 mg per day orally for 3 weeks, followed by 1 week off) and fulvestrant (500 mg intramuscularly per standard of care every 14 days for the first three injections and then every 28 days) or matching placebo and fulvestrant. Premenopausal or perimenopausal patients received goserelin for the duration of study treatment, starting at least 4 weeks before randomization and continuing every 28 days. Randomization was stratified according to the presence or absence of visceral metastasis, menopausal status at study entry (postmenopausal vs. premenopausal or perimenopausal), and sensitivity to prior endocrine therapy. Patients were defined as sensitive to prior endocrine therapy if they had a relapse after 24 months of adjuvant endocrine therapy or had a clinical benefit (objective response [complete or partial] or stable disease lasting 24 weeks) from prior endocrine therapy in the context of advanced disease. Treatment continued until objective demonstration of disease progression, unacceptable toxic effects, or withdrawal of consent. Crossover in the event of disease progression was not allowed. Reduction in the daily dose of palbociclib or placebo owing to adverse events was allowed in stages (to 100 mg, then 75 mg, and then 75 mg on a schedule of 2 weeks on and 2 weeks off), with criteria defined in the study protocol (for dose-modification guidelines, see Table S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org; the protocol is also available at NEJM.org). Reduction in the dose of fulvestrant was not allowed. Starting a new cycle of palbociclib or placebo was delayed until a reduction in the severity of adverse events to grade 2 or lower. If palbociclib or placebo was delayed, fulvestrant and goserelin were continued on the preplanned schedule. One cycle was defined as 3 weeks on, followed by 1 week off (palbociclib or placebo). All patients had to provide tumor samples from a biopsy of a recurrent breast cancer (although patients with bone-only disease could provide archival tissue) and blood samples (including samples for analysis of circulating tumor DNA) for future translational research. Procedures Imaging (CT, MRI, or both) was performed at screening within 4 weeks before randomization, then repeated every 8±1 weeks until disease progression. Radiographic bone scans were performed at screening and subsequently as clinically indicated or to confirm complete response. Patients who discontinued study drugs without progression continued to have scans every 8 weeks. Biochemical and hematologic laboratory tests were performed on days 1 and 15 of the first two cycles and then on day 1 of subsequent cycles. Vital signs were assessed on day 1 of every cycle; adverse events were recorded and graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0, with relationship to study medications recorded. End Points The primary end point was investigator-assessed progression-free survival according to RECIST, version Secondary end points included overall survival; survival probability at 1, 2, and 3 years; objective response; duration of response; rate of clinical benefit; patient-reported outcomes; pharmacokinetics; and safety. Patientreported outcome end points included healthrelated quality-of-life scores on the EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire (EQ-5D), the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Core Module (QLQ-C30), and the EORTC Breast Cancer Module (QLQ-BR23). Study Oversight The PALOMA3 study was designed by an academic steering group, including representatives from the sponsor (Pfizer). All the authors con- n engl j med 373;3 nejm.org July 16, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

86 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e firm that the study conformed to the protocol and vouch for the accuracy and completeness of the data. The first draft of the manuscript was prepared by the first and last authors and representatives of the sponsor. Subsequently, all the authors were involved with interpretation of the data and in writing and reviewing the manuscript. A professional medical writer paid by the sponsor provided editorial assistance with incorporation of the authors revisions into the manuscript. Fulvestrant was provided by AstraZeneca. The study was approved by an institutional review board, or equivalent, at each site, and all the patients gave written informed consent before enrollment. The study was conducted according to the principles of Good Clinical Practice and the Declaration of Helsinki. A steering committee reviewed the study conduct. An independent data and safety monitoring committee met every 6 months to review safety and pharmacokinetics and to perform the interim analysis. Statistical Analysis The primary end point of progression-free survival was assessed with the use of a predefined log-rank test stratified according to the presence or absence of visceral disease and sensitivity to prior endocrine therapy. We estimated that 238 events of progression or death would be required in the two treatment groups for the study to have 90% power to detect a hazard ratio of 0.64 (representing a 56% improvement in median progression-free survival [6.00 months vs months]) with a one-sided significance level of α = A total sample of 417 patients was to be enrolled. One interim analysis was planned for early stopping of the study owing to efficacy after approximately 60% of the total progression-free survival events were observed with the use of a prespecified Haybittle Peto efficacy boundary (α = ). 16 The information fraction of the interim analysis was increased, reflecting rapid study enrollment (Fig. S1 in the Supplementary Appendix). Central assessment of progression-free survival was performed with the use of an audit approach involving a randomsample based, blinded, independent central review to provide assurance that the investigatorassessed primary end point was accurate. 17 A third-party core imaging laboratory performed the blinded review for a randomly selected subgroup of patients (approximately 40%) selected after enrollment completion. All reported P values were two-sided. R esult s Patient Clinical and Pathological Features Between October 7, 2013, and August 26, 2014, a total of 521 patients from 144 centers in 17 countries were randomly assigned to palbociclib and fulvestrant (347 patients) or placebo and fulvestrant (174 patients) (Fig. S2 in the Supplementary Appendix). Baseline characteristics of the intention-to-treat population were well balanced between the study groups (Table 1). The median age was 57 years, 59.7% of the patients had visceral disease, 79.3% were postmenopausal, and 78.7% had cancers that were sensitive to prior endocrine therapy. All patients had HER2-negative disease, 67.0% had both estrogen-receptor positive and progesterone-receptor positive disease, and 26.7% had estrogenreceptor positive but progesterone-receptor negative disease. A total of 77.9% of the patients had measurable disease, and 23.2% had at least partially lytic bone-only disease. Overall, 122 patients (23.4%) presented with metastatic disease as the initial disease manifestation (86 patients [24.8%] in the palbociclib fulvestrant group and 36 patients [20.7%] in the placebo fulvestrant group). Study Treatment By the data cutoff date (December 5, 2014) for the interim analysis, 195 events of disease progression or death had occurred (102 events in the palbociclib fulvestrant group and 93 in the placebo fulvestrant group with 2:1 randomization); 238 patients (68.6%) continue to receive treatment with palbociclib fulvestrant and 75 patients (43.1%) with placebo fulvestrant. The median relative dose intensity was 91.7% for palbociclib and 99.7% for fulvestrant in the palbociclib fulvestrant group and 100% for both placebo and fulvestrant in the placebo fulvestrant group. The palbociclib dose was reduced in 109 of 345 patients (31.6%), whereas the placebo dose was reduced in 3 of 172 patients (1.7%). The main reason for study-treatment discontinuation was disease progression, occurring in 85 patients (24.5%) assigned to palbociclib fulves- 212 n engl j med 373;3 nejm.org July 16, 2015 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

87 Palbociclib in Advanced Breast Cancer trant and 87 patients (50.0%) assigned to placebo fulvestrant. Discontinuation of palbociclib or matching placebo owing to adverse events occurred in 9 patients (2.6%) receiving palbociclib and 3 patients (1.7%) receiving placebo. Adverse Events The most common adverse events reported for the palbociclib fulvestrant group were neutropenia, leukopenia, fatigue, and nausea (Table 2). Hematologic adverse events were frequent in the palbociclib fulvestrant group. Neutropenia (any grade) occurred in 78.8% of the patients receiving palbociclib fulvestrant versus 3.5% of the patients receiving placebo fulvestrant, leukopenia in 45.5% versus 4.1%, anemia in 26.1% versus 9.9%, and thrombocytopenia in 19.4% versus 0%. Grade 3 or 4 neutropenia occurred in 62.0% of the patients receiving palbociclib fulvestrant versus 0.6% of the patients receiving placebo fulvestrant, leukopenia in 25.2% versus 0.6%, anemia in 2.6% versus 1.7%, and thrombocytopenia in 2.3% versus 0%. Rates of febrile neutropenia were low, occurring in two patients (0.6%) receiving palbociclib fulvestrant and one patient (0.6%) receiving placebo fulvestrant. The most common nonhematologic adverse events were fatigue (38.0% in the palbociclib fulvestrant group vs. 26.7% in the placebo fulvestrant group), nausea (29.0% vs. 26.2%), and headache (21.2% vs. 17.4%). A higher incidence of infections was reported in the palbociclib fulvestrant group than in the placebo fulvestrant group (34.2% vs. 24.4%); infections were primarily of grade 1 or 2 severity (32.4% vs. 22.7%). The most common infections were upper respiratory infections (19.4% vs. 16.3%). No grade 3 or 4 nonhematologic adverse events occurred in more than 2% of the patients receiving palbociclib. Serious adverse events (any cause) occurred in 9.6% of the patients in the palbociclib fulvestrant group and 14.0% of the patients in the placebo fulvestrant group. No individual serious adverse event occurred in more than 1% of the patients receiving palbociclib. Three patients (0.9%) receiving palbociclib and one patient (0.6%) receiving placebo had pyrexia, and three patients (0.9%) receiving palbociclib and no patients receiving placebo had a pulmonary embolism. During the study-treatment period, there were four deaths in the palbociclib fulvestrant group (all due to disease progression) and two deaths in the placebo fulvestrant group (one due to disease progression and one due to intracerebral hemorrhage). Global quality of life was generally maintained with palbociclib fulvestrant but deteriorated significantly with placebo fulvestrant (mean overall change from baseline in QLQ-C30 score [range, 0 to 100, with higher scores indicating a higher quality of life], 0.9 points vs. 4.0 points; P = 0.03). Patients receiving palbociclib showed a significant improvement from baseline in emotional functioning as compared with patients receiving placebo (mean overall change from baseline score on the emotionalfunctioning subscale of the QLQ-C30 scale [range, 0 to 100, with higher scores indicating better emotional functioning], 2.7 points vs. 1.9 points; P = 0.002). Efficacy of Palbociclib in Combination with Fulvestrant The trial met its primary end point at the interim analysis on the basis of the recommendation by the independent data and safety monitoring committee. The median progression-free survival was 9.2 months (95% confidence interval [CI], 7.5 to not estimable) with palbociclib fulvestrant and 3.8 months (95% CI, 3.5 to 5.5) with placebo fulvestrant (hazard ratio for disease progression or death, 0.42; 95% CI, 0.32 to 0.56; P<0.001) (Fig. 1A). Approximately 40% of the patients (211) were randomly selected for central imaging assessment by blinded independent review. The results of the blinded audit were consistent with the investigator-assessed primary end point; the median progression-free survival was not estimable with palbociclib fulvestrant and was 3.7 months (95% CI, 3.4 to 7.2) with placebo fulvestrant (hazard ratio for disease progression or death, 0.27; 95% CI, 0.16 to 0.46; P<0.001) (Fig. 1B). Subgroup analyses of progression-free survival according to stratification factors and demographic or prognostic factors revealed consistent results (Fig. 2). In particular, the relative difference in progression-free survival between palbociclib and placebo was similar in premenopausal or perimenopausal patients and postmenopausal patients (hazard ratio for disease n engl j med 373;3 nejm.org July 16, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

88 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e Table 1. Clinical and Pathological Characteristics of the Patients.* Characteristic Age Palbociclib Fulvestrant (N = 347) Placebo Fulvestrant (N = 174) Median yr Range yr <65 yr no. (%) 261 (75.2) 131 (75.3) 65 yr no. (%) 86 (24.8) 43 (24.7) Race no. (%) White 252 (72.6) 133 (76.4) Asian 74 (21.3) 31 (17.8) Black or other 20 (5.8) 9 (5.2) Hormone-receptor status no. (%) ER-positive and PR-positive 238 (68.6) 111 (63.8) ER-positive and PR-negative 91 (26.2) 48 (27.6) ECOG performance status no. (%) (59.7) 115 (66.1) (40.3) 59 (33.9) Disease-free interval Median mo mo no./total no. (%) 42/235 (17.9) 23/124 (18.5) >24 mo no./total no. (%) 186/235 (79.1) 95/124 (76.6) Menopausal status at study entry no. (%) Premenopausal or perimenopausal 72 (20.7) 36 (20.7) Postmenopausal 275 (79.3) 138 (79.3) Documented sensitivity to prior hormonal therapy no. (%) Yes 274 (79.0) 136 (78.2) No 73 (21.0) 38 (21.8) Visceral metastasis no. (%) 206 (59.4) 105 (60.3) Measurable disease no. (%) 268 (77.2) 138 (79.3) Disease stage at study entry no. (%)** Recurrent locally advanced 49 (14.1) 25 (14.4) Metastatic 296 (85.3) 146 (83.9) No. of disease sites no. of patients (%) (32.0) 60 (34.5) 2 99 (28.5) 50 (28.7) (38.9) 62 (35.6) Prior endocrine therapy no. (%) Aromatase inhibitor with or without GnRH agonist 296 (85.3) 151 (86.8) Tamoxifen with or without GnRH agonist 211 (60.8) 104 (59.8) Most recent therapy no. (%) Aromatase inhibitor with or without GnRH agonist 238 (68.6) 118 (67.8) Tamoxifen with or without GnRH agonist 63 (18.2) 30 (17.2) 214 n engl j med 373;3 nejm.org July 16, 2015 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

89 Palbociclib in Advanced Breast Cancer Table 1. (Continued.) Characteristic Prior chemotherapy no. (%) Palbociclib Fulvestrant (N = 347) Placebo Fulvestrant (N = 174) Neoadjuvant or adjuvant treatment only 144 (41.5) 75 (43.1) Metastatic treatment, with or without prior neoadjuvant or adjuvant therapy Prior lines of therapy in the context of metastatic disease no. of patients (%) 107 (30.8) 63 (36.2) 0 84 (24.2) 45 (25.9) (38.0) 70 (40.2) 2 90 (25.9) 43 (24.7) 3 41 (11.8) 16 (9.2) * No significant differences in the clinical and pathological characteristics of the patients were identified between the two treatment groups. ER denotes estrogen receptor, GnRH gonadotropin-releasing hormone, and PR progesterone receptor. Race was self-reported. Race was unspecified in one patient in each treatment group. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status is scored on a scale of 0 to 5, with 0 indicating no symptoms, 1 indicating mild symptoms, and higher numbers indicating increasing degrees of disability. The disease-free interval was defined as the time from diagnosis of primary breast cancer to first relapse in patients who received adjuvant therapy. Patients were defined as having sensitivity to prior endocrine therapy if they had a relapse after 24 months of adjuvant endocrine therapy or had a clinical benefit (objective response [complete or partial] or stable disease lasting 24 weeks) from prior endocrine therapy in the context of advanced disease. Visceral metastasis was defined as lung, liver, brain, pleural, or peritoneal involvement. ** Data on disease stage at study entry were missing or unknown for five patients (two in the palbociclib fulvestrant group and three in the placebo fulvestrant group). Recurrent locally advanced disease included local and regional recurrences. Data on number of disease sites were missing for four patients (two in each treatment group). Prior endocrine therapy was defined as any endocrine therapy anytime before study entry. These patients did not receive chemotherapy in the context of metastatic disease. progression or death, 0.44 and 0.41, respectively; P = 0.94 for interaction between the study-drug assignment and menopausal status). Rates of overall objective response were 10.4% (95% CI, 7.4 to 14.1) with palbociclib fulvestrant and 6.3% (95% CI, 3.2 to 11.0) with placebo fulvestrant (P = 0.16). By the data cutoff date, 31.7% of the patients (35.7% of those in the palbociclib fulvestrant group and 23.6% of those in the placebo fulvestrant group) continued to receive study treatment with less than 24 weeks of follow-up; the median duration of follow-up was 5.6 months. The rate of clinical benefit (response or prolonged stable disease) at the interim analysis was 34.0% (95% CI, 29.0 to 39.3) with palbociclib fulvestrant and 19.0% (95% CI, 13.4 to 25.6) with placebo fulvestrant (P<0.001). At the time of the interim analysis, data on overall survival were immature, with a total of 28 deaths: 19 patients (5.5%) in the palbociclib fulvestrant group and 9 (5.2%) in the placebo fulvestrant group. Double blinding has been maintained after the interim analysis to allow ongoing follow-up of overall survival. Discussion This double-blind, phase 3, randomized study showed that adding palbociclib to fulvestrant resulted in substantially longer progression-free survival than fulvestrant alone in patients with advanced hormone-receptor positive, HER2- negative breast cancer that had progressed during prior endocrine therapy, irrespective of menopausal status. Adverse events observed with palbociclib and fulvestrant were consistent with previously reported data, and a high rate of hematologic adverse events was observed in the palbociclib group. Overall, palbociclib maintained quality of life, and the rate of discontinuation due to adverse events was similar to that observed with placebo. The findings of this study are consistent with prior results with palbociclib in different set- n engl j med 373;3 nejm.org July 16, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

90 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e Table 2. Adverse Events with an Incidence of 10% or More in the Palbociclib Fulvestrant Group, Regardless of Relationship to Study Drugs.* Event Palbociclib Fulvestrant (N = 345) Placebo Fulvestrant (N = 172) Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 number of patients (percent) Any adverse event 337 (97.7) 202 (58.6) 37 (10.7) 153 (89.0) 28 (16.3) 3 (1.7) Neutropenia 272 (78.8) 184 (53.3) 30 (8.7) 6 (3.5) 0 1 (0.6) Leukopenia 157 (45.5) 85 (24.6) 2 (0.6) 7 (4.1) 0 1 (0.6) Fatigue 131 (38.0) 7 (2.0) 0 46 (26.7) 2 (1.2) 0 Nausea 100 (29.0) (26.2) 1 (0.6) 0 Anemia 90 (26.1) 9 (2.6) 0 17 (9.9) 3 (1.7) 0 Headache 73 (21.2) 1 (0.3) 0 30 (17.4) 0 0 Thrombocytopenia 67 (19.4) 6 (1.7) 2 (0.6) Upper respiratory infection 67 (19.4) 1 (0.3) 0 28 (16.3) 0 0 Diarrhea 66 (19.1) (17.4) 1 (0.6) 0 Constipation 58 (16.8) (14.0) 0 0 Alopecia 51 (14.8) NA NA 10 (5.8) NA NA Hot flushes 51 (14.8) (16.3) 0 0 Vomiting 50 (14.5) 1 (0.3) 0 21 (12.2) 1 (0.6) 0 Arthralgia 45 (13.0) 1 (0.3) 0 28 (16.3) 0 0 Cough 45 (13.0) (10.5) 0 0 Decreased appetite 44 (12.8) 3 (0.9) 0 13 (7.6) 0 0 Stomatitis 40 (11.6) 2 (0.6) 0 4 (2.3) 0 0 Back pain 39 (11.3) 3 (0.9) 0 26 (15.1) 4 (2.3) 0 Dizziness 37 (10.7) 1 (0.3) 0 16 (9.3) 0 0 Dyspnea 37 (10.7) 0 1 (0.3) 11 (6.4) 1 (0.6) 0 Pain in extremity 34 (9.9) (11.0) 3 (1.7) 0 * Adverse events were coded according to the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Thromboembolic events occurred in less than 2% of patients in the palbociclib fulvestrant group: two patients (0.6%) had a nonserious event, and four patients (1.2%) had a serious event (three pulmonary emboli and one deep-vein thrombosis). No thromboembolic adverse events were reported in the placebo fulvestrant group. NA denotes not applicable. Upper respiratory infection included influenza, influenza-like illness, laryngitis, nasopharyngitis or pharyngitis, rhinitis, sinusitis, and upper respiratory tract infection. A total of 13.6% of the patients in the palbociclib fulvestrant group had grade 1 alopecia, whereas 1.2% had grade 2 alopecia. tings in hormone-receptor positive and HER2- negative advanced breast cancer. 13 In the openlabel, phase 2 PALOMA1 study involving patients who had not previously received endocrine therapy and those with late relapses after adjuvant endocrine therapy, palbociclib in combination with letrozole resulted in longer progressionfree survival than letrozole alone. 14 This finding suggests that palbociclib has activity when combined with endocrine therapy in both patients who have not previously received endocrine therapy and those who have disease that is resistant to such therapy. The ongoing PALOMA2 study (ClinicalTrials.gov number, NCT ) is designed to further confirm the efficacy of palbociclib as a first-line treatment for patients who have not previously received endocrine therapy for their advanced disease. Other phase 3, 216 n engl j med 373;3 nejm.org July 16, 2015 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

91 Palbociclib in Advanced Breast Cancer randomized studies are under way with the dual CDK4 and CDK6 inhibitors ribociclib (NCT ) and abemaciclib (NCT ). The PALOMA1 study had insufficient power to assess the effect of palbociclib on overall survival, 14 and the number of deaths in the PALOMA3 study at the time of the interim analysis was insufficient to assess overall survival. The effect of palbociclib on overall survival is unknown, and follow-up is ongoing. Our results support the scientific evidence that the cyclin D1 CDK4 CDK6 dimer is a key downstream effector in hormone-receptor positive breast cancer 7 and remains so after the development of resistance to endocrine therapy. Targeting CDK4 and CDK6 may represent a therapeutic strategy across diverse mechanisms of acquired resistance to endocrine therapy, including activation of receptor tyrosine kinase signaling, 18 up-regulation of PI3 kinase mammalian target of rapamycin (mtor) signaling, 19 and mutation of ESR1. 20,21 The management of advanced hormonereceptor positive disease has evolved, with several prospective studies indicating the importance of combining endocrine therapies with targeted drugs. 2,14,22 Results observed with palbociclib compare favorably with those observed with other agents licensed for the treatment of postmenopausal women in a similar population. 2 The median progression-free survival observed with placebo fulvestrant in the PALOMA3 study was inferior to that in the prior studies of endocrine therapy alone, 4 a finding that probably reflects the higher-risk, younger, and more heavily pretreated population recruited into the PALOMA3 study. Translational research efforts to identify markers of sensitivity or resistance to palbociclib in the PALOMA3 study are ongoing. Guidelines and prior clinical studies suggest that premenopausal and perimenopausal patients with advanced cancer should be treated with ovarian suppression, either biochemically with gonadotropin-releasing hormone analogues or through surgical oophorectomy, and cared for as if they were postmenopausal patients. 3,23-25 Nevertheless, premenopausal patients are frequently excluded from registration trials of current targeted therapies given in combination with hormone therapy. The PALOMA3 study included 108 premenopausal or perimenopausal A Assessment by Investigators Probability of Progression-free Survival (%) No. at Risk Palbociclib fulvestrant Placebo fulvestrant B Central Assessment Probability of Progression-free Survival (%) No. at Risk Palbociclib fulvestrant Placebo fulvestrant Figure 1. Progression-free Survival. Hazard ratio, 0.42 (95% CI, ) P<0.001 Palbociclib fulvestrant (N=347) Median progression-free survival, 9.2 mo (95% CI, 7.5 NE) 132 Month Panel A shows progression-free survival as assessed by the investigators in the intention-to-treat population (primary analysis), and Panel B shows progression-free survival according to central assessment in a random sample of patients by means of blinded, independent central review. NE denotes not estimable. patients in whom ovarian suppression was induced by goserelin. The relative difference in progression-free survival between palbociclib and placebo was similar in premenopausal or perimenopausal patients and postmenopausal 42 Placebo fulvestrant (N=174) Median progression-free survival, 3.8 mo (95% CI, ) Hazard ratio, 0.27 (95% CI, ) P< Month 16 6 Palbociclib fulvestrant (N=147) Median progression-free survival, NE Placebo fulvestrant (N=64) Median progression-free survival, 3.7 mo (95% CI, ) n engl j med 373;3 nejm.org July 16, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

92 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e Subgroup Patients no. (%) Hazard Ratio for Disease Progression or Death (95% CI) P Value for Interaction All randomly assigned patients: intention-to-treat population Age <65 yr 65 yr Race White Asian Black or other Menopausal status at study entry Premenopausal or perimenopausal Postmenopausal Site of metastatic disease Visceral Nonvisceral Sensitivity to previous hormonal therapy Yes No Hormone-receptor status ER-positive and PR-positive ER-positive and PR-negative Disease-free interval 24 mo >24 mo Prior chemotherapy Neoadjuvant or adjuvant treatment only Metastatic treatment None Prior lines of therapy in context of metastatic disease (100) 392 (75.2) 129 (24.8) 385 (73.9) 105 (20.2) 29 (5.6) 108 (20.7) 413 (79.3) 311 (59.7) 210 (40.3) 410 (78.7) 111 (21.3) 349 (67.0) 139 (26.7) 65 (12.5) 281 (53.9) 219 (42.0) 170 (32.6) 132 (25.3) 129 (24.8) 202 (38.8) 133 (25.5) 57 (10.9) 0.42 ( ) 0.44 ( ) 0.35 ( ) 0.38 ( ) 0.64 ( ) 0.44 ( ) 0.44 ( ) 0.41 ( ) 0.45 ( ) 0.36 ( ) 0.39 ( ) 0.55 ( ) 0.46 ( ) 0.46 ( ) 0.84 ( ) 0.45 ( ) 0.51 ( ) 0.42 ( ) 0.28 ( ) 0.40 ( ) 0.47 ( ) 0.30 ( ) 0.57 ( ) Palbociclib Fulvestrant Better Placebo Fulvestrant Better Figure 2. Subgroup Analysis of Progression-free Survival. The blue boxes represent the hazard ratios with 95% confidence intervals (horizontal lines); the size of each box is proportional to the size of the corresponding subgroup. ER denotes estrogen receptor, and PR progesterone receptor. patients, a finding that supports treatment guidelines and the inclusion of premenopausal or postmenopausal patients. In conclusion, the PALOMA3 study showed that palbociclib with fulvestrant resulted in longer progression-free survival and a relatively higher quality of life than fulvestrant alone in patients with advanced hormone-receptor positive breast cancer that had progressed during prior endocrine therapy, regardless of the patient s menopausal status. Neutropenia was the most common adverse event in patients receiving palbociclib, but a very low incidence of febrile neutropenia was observed in both treatment groups. Supported by Pfizer. Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. We thank the patients who participated in the PALOMA3 study; the investigators, study nurses, and site staff for their support of the trial; Alexandra Thiele, Ph.D., an employee of Pfizer, who contributed to the design of the study and development of the study protocol; and Cynthia Gobbel, Ph.D., of Complete Healthcare Communications, for providing editorial assistance with incorporation of the authors revisions into the manuscript. 218 n engl j med 373;3 nejm.org July 16, 2015 The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

93 Palbociclib in Advanced Breast Cancer References 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15- year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst 2014; 106: djt Asghar U, Witkiewicz AK, Turner NC, Knudsen ES. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2015; 14: Musgrove EA, Caldon CE, Barraclough J, Stone A, Sutherland RL. Cyclin D as a therapeutic target in cancer. Nat Rev Cancer 2011; 11: Yu Q, Sicinska E, Geng Y, et al. Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer. Cancer Cell 2006; 9: Miller TW, Balko JM, Fox EM, et al. ERα-dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer Discov 2011; 1: Thangavel C, Dean JL, Ertel A, et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 2011; 18: Toogood PL, Harvey PJ, Repine JT, et al. Discovery of a potent and selective inhibitor of cyclin-dependent kinase 4/6. J Med Chem 2005; 48: Finn RS, Dering J, Conklin D, et al. PD , a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009; 11: R DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD ) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res 2015; 21: Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: Haybittle JL. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol 1971; 44: Zhang JJ, Zhang L, Chen H, et al. Assessment of audit methodologies for bias evaluation of tumor progression in oncology clinical trials. Clin Cancer Res 2013; 19: Schiff R, Massarweh SA, Shou J, Bharwani L, Mohsin SK, Osborne CK. Cross-talk between estrogen receptor and growth factor pathways as a molecular target for overcoming endocrine resistance. Clin Cancer Res 2004; 10: 331S-6S. 19. Miller TW, Hennessy BT, González- Angulo AM, et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010; 120: Toy W, Shen Y, Won H, et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet 2013; 45: Robinson DR, Wu YM, Vats P, et al. Activating ESR1 mutations in hormoneresistant metastatic breast cancer. Nat Genet 2013; 45: Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 367: Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: Park IH, Ro J, Lee KS, et al. Phase II parallel group study showing comparable efficacy between premenopausal metastatic breast cancer patients treated with letrozole plus goserelin and postmenopausal patients treated with letrozole alone as first-line hormone therapy. J Clin Oncol 2010; 28: National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): breast cancer version ( professionals/ physician_gls/ f_guidelines.asp). Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. RECEIVE IMMEDIATE NOTIFICATION WHEN AN ARTICLE IS PUBLISHED ONLINE FIRST To be notified by when Journal articles are published Online First, sign up at NEJM.org. n engl j med 373;3 nejm.org July 16, The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at PFIZER INC on December 11, For personal use only. No other uses without permission. Copyright 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

94 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA Serie generale - n. 298 Vista la determinazione AIFA del 3 luglio 2006 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale, Serie generale n. 156 del 7 luglio 2006, concernente «Elenco dei medicinali di classe a) rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN) ai sensi dell art. 48, comma 5, lettera c), del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2006, n (Prontuario farmaceutico nazionale 2006)»; Vista la determinazione AIFA del 27 settembre 2006 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale, Serie generale n. 227, del 29 settembre 2006 concernente «Manovra per il Governo della spesa farmaceutica convenzionata e non convenzionata»; Visto il regolamento n. 726/2004/CE; Vista la domanda con la quale la società Amgen Europe B.V. ha chiesto la classificazione, ai fini della rimborsabilità; Visto il parere della Commissione consultiva tecnicoscientifica nella seduta del 13 marzo 2017; Visto il parere del Comitato prezzi e rimborso nella seduta del 28 settembre 2017; Vista la deliberazione n. 26 in data 19 ottobre 2017 del Consiglio di amministrazione dell AIFA adottata su proposta del direttore generale; Determina: Art. 1. Classificazione ai fini della rimborsabilità Le nuove indicazioni terapeutiche del medicinale KY- PROLIS: «Kyprolis» in associazione o con lenalidomide e desametasone o con solo desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una precedente terapia. Sono rimborsate come segue: confezione: 60 mg - polvere per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 1 flaconcino - A.I.C. n /E (in base 10); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 1271,11; prezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 2097,84. Validità del contratto: ventiquattro mesi. Ai fini delle prescrizioni a carico del Servizio sanitario nazionale, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, applicando le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell Agenzia, piattaforma web - all indirizzo che costituiscono parte integrante della presente determinazione. Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio web-based, le prescrizioni, relative unicamente alle indicazioni rimborsate dal Servizio sanitario nazionale attraverso la presente determinazione, dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell Agenzia: content/registri-farmaci-sottoposti-monitoraggio I dati inerenti ai trattamenti effettuati a partire dalla data di entrata in vigore della presente determinazione, tramite la modalità temporanea suindicata, dovranno essere successivamente riportati nella piattaforma web, secondo le modalità che saranno indicate nel sito: registri-farmaci-sottoposti-monitoraggio Cost sharing come da condizioni negoziali. Capping come da condizioni negoziali. Sconto obbligatorio su ex factory alle strutture pubbliche ivi comprese le strutture di natura privato-convenzionata con il Servizio sanitario nazionale, come da condizioni negoziali. Art. 2. Classificazione ai fini della fornitura La classificazione ai fini della fornitura del medicinale «Kyprolis» è la seguente: medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP). Art. 3. Disposizioni finali La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, e sarà notificata alla società titolare dell autorizzazione all immissione in commercio. 17A08556 Roma, 6 dicembre 2017 DELIBERA 6 dicembre Il direttore generale: MELAZZINI Classificazione del medicinale per uso umano «Ibrance», ai sensi dell articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n (Determina n. 2004/2017). IL DIRETTORE GENERALE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300; Visto l art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003 n. 326, che ha istituito l Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull organizzazione ed il funzionamento dell Agenzia italiana del farmaco, a norma dell art. 48, 31

95 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA Serie generale - n. 298 comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo 2012 n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell economia e delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento dell Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell art. 17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»; Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell ordinamento del personale e la nuova dotazione organica, definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell AIFA, rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme generali sull ordinamento del lavoro alle dipendenze delle amministrazioni pubbliche» e s.m.i.; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di esperienze e l interazione tra pubblico e privato»; Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016, vistato ai sensi dell art. 5, comma 2, del decreto legislativo n. 123/2011 dall Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato nominato direttore generale dell Agenzia italiana del farmaco il prof. Mario Melazzini; Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017, vistato ai sensi dell art. 5, comma 2, del decreto legislativo n. 123/2011 dall Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il prof. Mario Melazzini è stato confermato direttore generale dell Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell art. 2, comma 160, del decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2006, n. 286; Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all art. 8; Visto l art. 1, comma 40, della legge 23 dicembre 1996, n. 662, recante «Misure di razionalizzazione della finanza pubblica», che individua i margini della distribuzione per aziende farmaceutiche, grossisti e farmacisti; Visto l art. 48, comma 33, legge 24 novembre 2003, n. 326, che dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e titolari di autorizzazioni; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21 giugno 2006, concernente l attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernenti i medicinali per uso umano nonché della direttiva 2003/94/CE; Vista la delibera del Comitato interministeriale per la programmazione economica del 1 febbraio 2001; Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive modificazioni; Vista la determinazione AIFA del 3 luglio 2006 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale, Serie generale n. 156 del 7 luglio 2006, concernente «Elenco dei medicinali di classe a) rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN) ai sensi dell art. 48, comma 5, lettera c), del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2006, n (Prontuario farmaceutico nazionale 2006)»; Vista la determinazione AIFA del 27 settembre 2006 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale, Serie generale n. 227, del 29 settembre 2006 concernente «Manovra per il Governo della spesa farmaceutica convenzionata e non convenzionata»; Visto il regolamento n. 726/2004/CE; Visto l art. 48, comma 33 -ter del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito con modificazioni dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, in materia di specialità medicinali soggette a rimborsabilità condizionata nell ambito dei registri di monitoraggio AIFA; Visto il decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con modificazioni, dalla legge 7 agosto 2012, n. 135, recante «Disposizioni urgenti per la revisione della spesa pubblica con invarianza dei servizi ai cittadini nonchè misure di rafforzamento patrimoniale delle imprese del settore bancario» e in particolare l art. 15, comma 8, lettera b), con il quale è stato previsto un fondo aggiuntivo per la spesa dei farmaci innovativi; Vista la determinazione n. 347/2017 del 20 febbraio 2017, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 56 del 8 marzo 2017, relativa alla classificazione del medicinale ai sensi dell art. 12, comma 5, legge 8 novembre 2012 n. 189 di medicinali per uso umano approvati con procedura centralizzata; Visto l art. 1, comma 400, della legge 11 dicembre 2016, n. 232, recante «Bilancio di previsione dello Stato per l anno finanziario 2017 e bilancio pluriennale per il triennio ». Vista la domanda con la quale la società Pfizer Limited ha chiesto la classificazione delle confezioni con A.I.C. n. da /E a /E; Visto il parere della Commissione consultiva tecnicoscientifica nella seduta del 14 giugno 2017; Visto il parere del Comitato prezzi e rimborso nella seduta del 26 settembre 2017; Vista la deliberazione n. 26 in data 19 ottobre 2017 del Consiglio di amministrazione dell AIFA adottata su proposta del direttore generale; 32

96 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA Serie generale - n. 298 Determina: Art. 1. Classificazione ai fini della rimborsabilità Il medicinale IBRANCE nelle confezioni sotto indicate è classificato come segue: Indicazioni terapeutiche oggetto della negoziazione: «Ibrance» è indicato per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2): in associazione ad un inibitore dell aromatasi; in associazione a fulvestrant in donne che hanno ricevuto una terapia endocrina precedente (vedere paragrafo 5.1). In donne in pre - o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata ad un agonista dell ormone di rilascio dell ormone luteinizzante (LHRH). Confezioni: 75 mg - capsula rigida - uso orale - blister (PVC/PC- TFE/PVC/AL) - 21 capsule - A.I.C. n /E (in base 10) 1C2K9L (in base 32); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 3.988,92, prezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 6.583, mg - capsula rigida - uso orale - flacone (HDPE) - 21 capsule - A.I.C. n /E (in base 10) 1C2K9N (in base 32); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 3.988,92; prezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 6.583, mg - capsula rigida - uso orale - blister (PVC/ PCTFE/PVC/AL) - 21 capsule - A.I.C. n /E (in base 10) 1C2KB0 (in base 32); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 3.988,92; pezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 6.583, mg - capsula rigida - uso orale - flacone (HDPE) - 21 capsule - A.I.C. n /E (in base 10) 1C2KBD (in base 32); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 3.988,92; prezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 6.583, mg - capsula rigida - uso orale - blister (PVC/ PCTFE/PVC/AL) - 21 capsule - A.I.C. n /E (in base 10) 1C2KBT (in base 32); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 3.988,92; prezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 6.583, mg - capsula rigida - uso orale - flacone (HDPE) - 21 capsule - A.I.C. n /E (in base 10) 1C2KC5 (in base 32); classe di rimborsabilità: H; prezzo ex factory (I.V.A. esclusa): 3.988,92; prezzo al pubblico (I.V.A. inclusa): 6.583,31. Per l indicazione terapeutica «trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2): in associazione ad un inibitore dell aromatasi»: Attribuzione del requisito dell innovazione terapeutica condizionata da rivalutare a 18 mesi, da cui consegue: l applicazione delle riduzioni di legge di cui ai sensi delle determinazioni AIFA del 3 luglio 2006 e dell ulteriore riduzione del 5% ai sensi della determinazione AIFA del 27 settembre 2006; l inserimento nell elenco dei farmaci innovativi ai sensi dell art. 1, commi 1 e 2, dell accordo sottoscritto in data 18 novembre 2010 (Rep. Atti n. 197/CSR)». Sconto obbligatorio su ex factory alle strutture pubbliche ivi comprese le strutture di natura privato-convenzionata con il Servizio sanitario nazionale. Ai fini delle prescrizioni a carico del Servizio sanitario nazionale, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, applicando le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell Agenzia, piattaforma web - all indirizzo che costituiscono parte integrante della presente determinazione. Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio web-based, onde garantire la disponibilità del trattamento ai pazienti le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell Agenzia: registri-farmaci-sottoposti-monitoraggio I dati inerenti ai trattamenti effettuati a partire dalla data di entrata in vigore della presente determinazione, tramite la modalità temporanea suindicata, dovranno essere successivamente riportati nella piattaforma web, secondo le modalità che saranno indicate nel sito: registri-farmaci-sottoposti-monitoraggio Validità del contratto: ventiquattro mesi. Art. 2. Classificazione ai fini della fornitura La classificazione ai fini della fornitura del medicinale IBRANCE è la seguente: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo (RNRL). Art. 3. Disposizioni finali La presente determinazione ha effetto dal quindicesimo giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, e sarà notificata alla società titolare dell autorizzazione all immissione in commercio. 17A08557 Roma, 6 dicembre Il direttore generale: MELAZZINI 33