InnovazIone nel trattamento

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1 Congresso Nazionale SIGLA Società Italiana del Glaucoma InnovazIone nel trattamento con betabloccanti Intervento del Prof. M. Iester Università degli studi di Genova Pisa, Giugno 2009

2 Realizzazione: Studio Bruttomesso, Milano - Grafica: Inventium s.r.l., Milano

3 5 S.I.GLA. Pisa, Giugno 2009 Innovazione nel trattamento con Betabloccanti Nel corso della sua relazione recentemente tenutasi a Pisa nell ambito del 5 Congresso Nazionale della Società Italiana Glaucoma (S.I.GLA.), il Prof. Michele Iester ha affrontato il tema dell innovazione nel trattamento con betabloccanti e delle differenze tra essi. Tali differenze sono fondamentali soprattutto se si considera una delicata patologia cronica, come il glaucoma. Quando viene scelto il trattamento farmacologico è importante capire non solo l obiettivo della terapia, ma anche le modalità d azione, gli effetti collaterali e le controindicazioni di ciascun farmaco. Inoltre, la scelta della terapia deve tener conto non solo dell effetto ipotonizzante, ma anche dei costi e soprattutto della qualità di vita e della collaborazione ottenibile dal paziente: questo, soprattutto quando la differenza dell effetto ipotonizzante delle diverse molecole è ridotta. Da molti anni i betabloccanti topici vengono usati come terapia di prima linea, in quanto efficaci, poco costosi e ben tollerati. Fra essi, il timololo rappresenta la molecola di elezione. Una certa cautela va riservata ai pazienti affetti da altre patologie, quali malattie broncopolmonari o aritmia cardiaca, dato che l assorbimento sistemico di queste molecole può essere causa di importanti effetti collaterali sistemici. L instillazione di una goccia di timololo 0,50% può portare ad una concentrazione plasmatica equivalente all assunzione di una compressa da 10 mg. Inoltre, i conservanti contenuti nei colliri possono causare effetti collaterali locali anche importanti e possono risultare tossici per la superficie oculare. Per evitare simili problemi può essere preso in considerazione l uso di preparati senza conservanti; questo approccio è importante in presenza di occhio secco o di altri disordini della superficie oculare. Migliorare la tollerabilità sistemica del timololo: è possibile? In uno studio pubblicato nel 2002, in doppio cieco, randomizzato, crossover, è stato valutato su 24 volontari sani l effetto del trattamento per due settimane di timololo 0,5% per 2 vv/die versus trattamento con TIMOGEL 0,1% 1 v/die (Nino J et Al. Clin Physiol Funct Imaging 2002; 22(4): 271-8). Nella ricerca è stata esaminata la frequenza cardiaca (FC) in posizione supina e con tilt-test, un test di provocazione utilizzato per determinare la suscettibilità di una persona nei confronti della sincope vaso-vagale (viene impiegato un tavolo basculante, per cui il paziente rimane in posizione

4 supina per 15 minuti, poi viene inclinato rapidamente a 60 ). Come è evidente nella fig. 1, che illustra la tollerabilità sistemica del farmaco, alla baseline la FC nei due gruppi di pazienti, in posizione supina, era simile; tuttavia, dopo applicazione del test, il gruppo di soggetti che utilizzava Fig.1 timololo 0,5% presentava una tendenza alla riduzione della FC, ma non ancora statisticamente significativa. Il fenomeno risultava più marcato misurando la FC dopo tilt-test (Fig. 2): il gruppo cui era somministrato timololo 0,5% presentava un abbassamento della FC statisticamente significativo. Fig.2 Lo studio ha dimostrato che timololo 0,5% in soluzione può indurre effetti cardiovascolari (una riduzione della FC) mentre l uso di TIMOGEL 0,1% non determina differenze significative sulla funzionalità cardiaca rispetto al placebo.

5 QUANDO LA STESSA EFFICACIA FA LA DIFFERENZA Un altro studio, multicentrico, prospettico, randomizzato, ha coinvolto 167 pazienti affetti da glaucoma primario o ipertensione oculare, trattati con TIMOGEL 0,1%, somministrato una volta al giorno, o con timololo 0,5% collirio due volte al giorno; la durata dello studio era di 12 settimane (Rouland JF et Al Ophthalmologica 2002;216: ). Come si nota nella fig.3, raffigurante l efficacia dei trattamenti al picco (variazione della IOP due ore dopo la somministrazione del farmaco), entrambi i gruppi di soggetti presentavano un buon abbassamento della IOP. Fig.3 Anche a valle (24 ore dopo somministrazione di TIMOGEL e 12 ore dopo somministrazione di Timololo 0,5%) è stata registrata la stessa efficacia per i due farmaci. Quindi entrambi i trattamenti hanno determinato una riduzione statisticamente significativa (p<0,001) della pressione oculare rispetto ai valori basali. Questo significa efficacia sovrapponibile per timololo 0,5% bid e TIMOGEL 0,1% una volta al giorno.

6 PAZIENTE GLAUCOMATOSO & COMPLIANCE Oltre all efficacia, nella scelta della terapia più sono importanti la compliance e la qualità di vita del paziente: è dunque necessario valutare gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati. In uno studio prospettico epidemiologico è stata presa in considerazione la tollerabilità locale su 4107 pazienti, in cui veniva effettuata una valutazione dei sintomi oculari e dei segni congiuntivali, corneali e palpebrali. E stata effettuata inoltre una valutazione della differenza tra colliri conservati (P) e senza conservanti (PF) (Pisella PJ et al. Br J Ophthalmol 2002; 86: ). Risultato: il 43% dei pazienti trattati con uno o più colliri con conservanti lamentava discomfort durante l instillazione, contro solo il 17% dei soggetti che utilizzavano colliri senza conservanti. Il discomfort lamentato veniva definito con sintomi e segni clinici precisi (fig. 4). Fig.4 In merito alla tollerabilità locale, la differenza fra colliri dipende quindi sia dalla concentrazione del farmaco, sia dalla presenza o meno di conservanti, che sono caratterizzati da due tipi di effetti nocivi: allergici e tossici. Nel primo caso si manifesta una reazione acuta, subitanea; nel secondo, l attività tossica è attribuita alle proprietà detergenti e può evidenziarsi sia a livello del film lacrimale sia a livello della congiuntiva. Le reazioni più gravi sono dovute principalmente agli effetti tossici. In particolare i conservanti a

7 livello del film lacrimale creano il cosiddetto effetto sapone (fig. 5): danneggiano lo strato lipidico esterno, determinando una più facile evaporazione della fase 5 acquosa, S.I.GLA. con Pisa conseguente Giugno secchezza 2009 della superficie oculare con danneggiamento della superficie stessa. Fig.5 Nel contempo, i conservanti comportano perdita di cellule mucipare, vale a dire le cellule che producono il muco, il quale consente che l acqua rimanga adesa alla superficie oculare: diminuendo la parte mucipara, si riduce il muco, l acqua non rimane adesa e ciò porta a un alterazione. In uno studio si è analizzato l effetto dei conservanti in vitro, notando che all aumentare della concentrazione del conservante, aumentava la velocità con cui morivano le cellule congiuntivali di Chang (De Saint-Sean et al. IOVS 1999;40:619-30). In particolare si è osservato che: l esposizione delle cellule a benzalconio cloruro (BAK) a concentrazioni dello 0,05% e 0,1% induce lisi cellulare immediatamente dopo il trattamento; tutte le cellule (100%) sono morte con BAK 0,01% entro 24 ore, con caratteristiche tipiche di apoptosi; basse concentrazioni di BAK (da 0,0001% a 0,005%) hanno determinato un decesso cellulare apoptotico dose-dipendente in un intervallo tra 24 e 72 ore; residui di BAK si riscontrano anche 9 giorni dopo una singola somministrazione. Il BAK dunque induce morte cellulare in maniera dose-dipendente: alte concentrazioni portano a necrosi, basse conducono ad apoptosi. In vivo è stato dimostrato da un gruppo di ricerca francese che pazienti cui veniva somministrata una monoterapia con conservanti presentavano infiammazione a livello delle cellule congiuntivali nel 53% dei casi (Baudouin C. et al. Ophthalmology 1999;106: ). Soggetti in multitrattamento presentava-

8 no invece infiammazione cellulare nell 84% dei casi. L alterazione della superficie congiuntivale si manifesta con la perdita delle cellule mucipare: ciò è evidenziato alla microscopia confocale in fig.6. Si è inoltre osservato che i pazienti che utilizzavano colliri con più conservanti accusavano più problemi nel follow-up del trattamento del glaucoma, con più frequente riscontro di fibrosi congiuntivale e rischio di fallimento della chirurgia del glaucoma stesso. Fig.6 Quando si prescrive un beta-bloccante, occorre porre attenzione: alla posologia: come recitano le linee guida europee, dal 5% al 80% dei pazienti non segue in modo preciso la terapia prescritta, e la posologia ridotta è un fattore importante per la collaborazione del paziente e la perseveranza nel trattamento; al dosaggio: minore è meglio è, in modo da eliminare il più possibile gli effetti collaterali sistemici; all assenza del conservante: in modo da ridurre gli effetti collaterali locali; alla formulazione: ricordare che la combinazione con un gel muco-adesivo controbilancia la secchezza oculare tipica dei soggetti anziani glaucomatosi e migliora la compliance TIMOGEL, TIMOLOLO IN GEL ALLO 0,1%, IN MONODOSE SENZA CONSERVANTI

9 Timololo Maleato 0,1% Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TIMOGEL 1 mg/g gel oftalmico in contenitore monodose 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 g di gel contiene 1 mg di timololo come timololo maleato. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Gel oftalmico in contenitore monodose. Gel opalescente, da incolore a leggermente paglierino. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche. Riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti con: ipertensione oculare, glaucoma cronico ad angolo aperto. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Uso oftalmico. Adulti. Il dosaggio raccomandato è 1 goccia di TIMOGEL 1 mg/g nell occhio/i interessato/i una volta al giorno, al mattino. Anziani. Vi è una grande esperienza sull uso di timololo collirio nei pazienti anziani. Il dosaggio raccomandato sopra riportato rispecchia i dati clinici derivati da questa esperienza. Bambini e adolescenti. Non c è esperienza sull uso di TIMOGEL 1 mg/g nei bambini e negli adolescenti. Questo gel oftalmico non è quindi raccomandato in tali pazienti. Se l oculista lo ritiene necessario, TIMOGEL 1 mg/g può essere associato con uno o più trattamenti antiglaucoma (somministrazione locale e/o sistemica). Comunque, la combinazione di due colliri beta-bloccanti non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Gli altri colliri devono essere somministrati almeno 15 minuti prima di TIMOGEL 1 mg/g. Il gel oftalmico deve essere l ultima medicazione instillata. Tuttavia, la risposta a TIMOGEL 1 mg/g può richiedere diverse settimane di trattamento per stabilizzare la pressione intraoculare, perciò il monitoraggio della terapia deve includere la valutazione della pressione intraoculare dopo un periodo di trattamento di circa quattro settimane. Modo di somministrazione. Timololo gel oftalmico deve essere instillato nel sacco congiuntivale. Un singolo contenitore monodose contiene una quantità di gel suffi ciente per trattare entrambi gli occhi. Da utilizzare una sola volta. Occorre informare i pazienti che devono: evitare il contatto tra la punta del contenitore e l occhio o le palpebre, usare il gel oftalmico subito dopo la prima apertura del contenitore monodose e eliminare il monodose dopo l uso. Effettuando l occlusione nasolacrimale o chiudendo le palpebre per 3 minuti, l assorbimento sistemico può essere ridotto. Questo può portare ad una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e ad un aumento dell attività locale. Sostituzione di una terapia precedente. Quando TIMOGEL 1 mg/g è utilizzato per sostituire un altro collirio antiglaucoma, quest ultimo deve essere sospeso dopo aver terminato un dosaggio giornaliero completo, e si deve iniziare con TIMOGEL 1 mg/g il giorno successivo con un dosaggio di una goccia nell occhio/i interessato/i una volta al giorno, al mattino. Se si intende sostituire una combinazione di trattamenti anti-glaucoma con TIMOGEL 1 mg/g deve essere sospeso un solo farmaco alla volta. Quando un paziente viene trasferito dal trattamento con un singolo agente antiglaucoma, diverso dai beta-bloccanti per uso topico, deve proseguire con tale farmaco e aggiungere una goccia di TIMOGEL 1 mg/g nell occhio/i interessato/i una volta al giorno. Dal giorno successivo, deve sospendere completamente la somministrazione del farmaco antiglaucoma precedentemente usato. Quando TIMOGEL 1 mg/g viene utilizzato in sostituzione di un collirio miotico, potrebbe rivelarsi necessaria la valutazione della rifrazione oculare quando l effetto del miotico scompare. La prescrizione medica deve essere associata al monitoraggio della pressione intraoculare, particolarmente all inizio del trattamento. 4.3 Controindicazioni. Le controindicazioni dei beta-bloccanti somministrati per via sistemica devono essere tenute in considerazione, sebbene gli effetti del beta-blocco sistemico sono stati osservati solo raramente a seguito di instillazione oculare: ipersensibilità al timololo maleato, ad altri beta-bloccanti o ad uno qualsiasi dei componenti del prodotto, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, pregressi episodi di asma, iperreattività bronchiale e grave rinite allergica, insuffi cienza cardiaca inadeguatamente controllata dalla terapia, shock cardiogeno, blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado in assenza di un pacemaker, angina di Prinzmetal, malattia del seno (includendo il blocco senoatriale), bradicardia (< battiti al minuto), malattia di Raynaud e disturbi della circolazione periferica, feocromocitoma non trattato, ipotensione, distrofi e corneali, associazione con fl octafenina (vedere paragrafo 4.5), associazione con sultopride (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego. Oculari. Come nel caso di ogni trattamento contro il glaucoma, si raccomanda di effettuare regolarmente la misurazione della pressione intraoculare e della cornea. L uso di due colliri beta-bloccanti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Se TIMOGEL 1 mg/g è utilizzato per abbassare la pressione endoculare in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso deve essere utilizzato un miotico in associazione. In questi pazienti, l obiettivo primario del trattamento è la riapertura dell angolo che si ottiene mediante il restringimento della pupilla determinato da un agente miotico, poiché il timololo maleato ha un effetto scarso o nullo sulla pupilla. In pazienti che assumevano farmaci anti-glaucoma, con conseguente riduzione della secrezione di umor acqueo (timololo, acetazolamide), dopo trattamento chirurgico del glaucoma è stato segnalato distacco coroidale accompagnato da ipotonia oculare. Pazienti portatori di lenti a contatto. Vi è il rischio di sviluppare intolleranza alle lenti a contatto a causa della riduzione della secrezione lacrimale causata dal beta-bloccante. Il timololo gel oftalmico non è stato studiato in pazienti portatori di lenti a contatto, e pertanto l utilizzo di lenti a contatto dovrebbe essere evitato durante il trattamento con TIMOGEL. Anestesia generale. Nei pazienti che devono essere sottoposti a chirurgia di elezione deve essere valutata la sospensione graduale di agenti bloccanti i recettori beta-adrenergici. Generali. Le avvertenze e precauzioni d impiego dei beta-bloccanti somministrati per via sistemica devono essere tenute in considerazione, sebbene gli effetti del beta-blocco sistemico solo raramente sono stati osservati a seguito di instillazione oculare. Questo farmaco non deve generalmente essere somministrato in associazione ad alcuni calcio antagonisti (bepridile, verapamil, diltiazem) (vedere paragrafo 4.5). Occorre fare attenzione nel caso in cui il timololo gel oftalmico venga utilizzato in concomitanza a farmaci beta-bloccanti sistemici. Sportivi. Gli sportivi devono essere avvisati che questo farmaco contiene un principio attivo che può determinare positività ai test antidoping. Interruzione della terapia. La terapia con beta-bloccanti per via sistemica non deve mai essere interrotta bruscamente, soprattutto nei pazienti che soffrono di angina: un interruzione improvvisa potrebbe causare grave aritmia, infarto del miocardio e morte improvvisa. Il dosaggio deve essere ridotto gradualmente ovvero in un periodo di una o due settimane. Patologie cardiovascolari. Il dosaggio deve essere ridotto se il ritmo cardiaco scende al di sotto dei battiti al minuto a riposo, e se il paziente accusa sintomi correlati alla bradicardia. A causa dell effetto dromotropo negativo dei beta-bloccanti, tali farmaci devono essere somministrati con cautela nei pazienti che presentano un blocco atrio-ventricolare di primo grado, la sindrome del nodo del seno o una bassa pressione sanguigna. Prima di iniziare il trattamento occorre escludere la presenza di scompenso cardiaco. I pazienti con anamnesi di grave patologia cardiaca vanno tenuti sotto osservazione per cogliere eventuali segni di un possibile scompenso cardiaco. I beta-bloccanti possono aumentare il rischio di ipertensione rebound. Malattie metaboliche. Si deve somministrare con cautela in pazienti con acidosi metabolica. Feocromocitoma in trattamento. Questi pazienti non devono assumere beta-bloccanti senza ricevere un trattamento concomitante con agenti bloccanti dei recettori alfa. Pazienti anziani, con compromissione della funzionalità renale e/o epatica. Quando tali farmaci vengono somministrati per via orale, in questa categoria di pazienti ad alto rischio, spesso è necessario un aggiustamento del dosaggio. Pazienti diabetici. Occorre avvertire i pazienti che è opportuno effettuare un auto-misurazione del profi lo glicemico

10 durante le prime fasi del trattamento. I segni di un ipoglicemia incipiente, in particolare tachicardia, palpitazioni e sudorazione, possono essere mascherati. Psoriasi. È stato dimostrato che i beta-bloccanti aggravano la psoriasi, quindi l utilizzo di questi farmaci in tale condizione va accuratamente valutato. Reazioni allergiche. In pazienti a rischio di sviluppare gravi reazioni anafi lattiche di qualsiasi origine, particolarmente con mezzi di contrasto iodati, anestesia o fl octafenina (vedere paragrafo 4.5) o durante la desensibilizzazione, i beta-bloccanti possono aggravare la reazione e rendere tali soggetti resistenti al trattamento con i normali dosaggi di adrenalina. Anestesia generale. I beta-bloccanti riducono l attività simpatica rifl essa. Continuando il trattamento con un beta-bloccante sistemico si riduce il rischio di aritmia, ischemia miocardica e di attacchi ipertensivi perioperatori. L anestesista deve essere avvertito se il paziente è in trattamento con farmaci beta-bloccanti. Se si ritiene necessario interrompere il trattamento, è suffi ciente un periodo di sospensione di 48 ore per consentire la ricomparsa della sensibilità alle catecolamine. In alcuni casi, il trattamento con beta-bloccanti sistemici non può essere interrotto: in pazienti con insuffi cienza coronarica, è preferibile proseguire il trattamento fi no all intervento chirurgico, dato i rischi associati ad un improvvisa interruzione del trattamento con betabloccanti; in situazioni di emergenza o quando l interruzione del trattamento è impossibile, il paziente deve essere protetto da un eccessivo stimolo vagale tramite un adeguata dose di atropina, che deve essere ripetuta, se necessario. L anestesia deve essere effettuata con farmaci che causano la minore depressione cardiaca possibile, e ogni perdita di sangue deve essere compensata. Tireotossicosi. I beta-bloccanti verosimilmente sono in grado di mascherare alcuni segni di tireotossicosi, in particolare quelli cardiovascolari. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione. 1) Colliri. È necessario un monitoraggio oftalmologico nei casi di un concomitante trattamento con colliri contenenti adrenalina (rischio di midriasi). 2) Altri farmaci. Sebbene la quantità di beta-bloccanti che passa nella circolazione sistemica dopo instillazione oculare sia bassa, il rischio di interazioni tra farmaci rimane presente. È perciò opportuno tenere in considerazione le interazioni osservate con i beta-bloccanti assunti per via sistemica. Associazioni che sono controindicate. Floctafenina. Nel caso di shock o ipotensione causati da fl octafenina, i beta-bloccanti attenuano il meccanismo di compensazione cardiovascolare. Sultopride. Aumenta il rischio di aritmia ventricolare, particolarmente di torsione di punta. Associazioni che non sono raccomandate. Bepridile. Disordini dell automatismo (eccessiva bradicardia, blocco del seno), disturbi della conduzione senoatriale e atrio-ventricolare ed aumentato rischio di turbe del ritmo ventricolare (torsione di punta) come pure insuffi cienza cardiaca. Questa associazione deve essere effettuata solo sotto stretto controllo clinico e monitorando l ECG, soprattutto se si tratta di pazienti anziani o all inizio del trattamento. Diltiazem. Disordini dell automatismo (eccessiva bradicardia, blocco del seno), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare, insuffi cienza cardiaca. Questa associazione deve essere effettuata solo sotto stretto controllo clinico e monitorando l ECG, soprattutto se si tratta di pazienti anziani o all inizio del trattamento. Verapamil. Disordini dell automatismo (eccessiva bradicardia, blocco del seno), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare ed insuffi cienza cardiaca (sinergia degli effetti). Questa associazione deve essere effettuata solo sotto stretto controllo clinico e monitorando l ECG, soprattutto se si tratta di pazienti anziani o all inizio del trattamento. Associazioni che richiedono precauzioni per l uso. Amiodarone. Contrattilità miocardica, automatismi e disturbi della conduzione (soppressione dei meccanismi simpatici compensatori). È richiesto controllo clinico e monitoraggio dell ECG. Anestetici alogenati per inalazione. Riduzione dei meccanismi compensatori cardiovascolari indotti dai beta-bloccanti. L inibizione beta-adrenergica può essere controbilanciata, durante l intervento, da agenti beta-stimolanti. In generale non bisogna interrompere la terapia con beta-bloccanti e, in ogni caso, occorre evitare una brusca interruzione. L anestesista deve essere avvertito che il paziente è in trattamento con tali farmaci. È stato osservato un potenziamento dell effetto di beta-blocco sistemico del gel oftalmico ed un aumento dei livelli plasmatici di beta-bloccante quando il gel oftalmico beta-bloccante è associato a chinidina, probabilmente a causa dell inibizione del metabolismo del beta-bloccante da parte della chinidina (descritto per il timololo). Baclofene. Aumento del rischio di ipotensione, in particolare di ipotensione ortostatica. Monitoraggio dei valori pressori e, se necessario, variazione del dosaggio dell antipertensivo. Antiipertensivi centrali. Aumento signifi cativo della pressione arteriosa se la terapia con anti-ipertensivi centrali viene interotta improvvisamente. Evitare l interruzione improvvisa della terapia con anti-ipertensivi centrali. Effettuare un monitoraggio clinico. Insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali. Tutti i beta-bloccanti possono mascherare alcuni sintomi dell ipoglicemia tra cui palpitazioni e tachicardia. Avvertire il paziente che, soprattutto all inizio del trattamento, deve effettuare con una maggiore frequenza l auto-misurazione della glicemia. Lidocaina. Con lidocaina somministrata per via endovenosa: aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina con possibilità di effetti collaterali neurologici e cardiaci (riduzione della clearance epatica della lidocaina). Effettuare il monitoraggio clinico e tramite ECG e, quando possibile, il dosaggio delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina durante la terapia in associazione e dopo che il trattamento con il beta-bloccante è stato sospeso. Adeguare, se necessario, il dosaggio della lidocaina. Farmaci che possono provocare fenomeni di torsione di punta (ad eccezione della sultopride). Aumentato rischio di aritmia ventricolare, particolarmente di torsione di punta. È richiesto controllo clinico e monitoraggio dell ECG. Propafenone. Contrattilità miocardica, automatismi e disturbi della conduzione (soppressione dei meccanismi simpatici compensatori). È richiesto controllo clinico e monitoraggio dell ECG. Associazioni da tenere in considerazione. Alfa-bloccanti per uso urogenitale; Alfabloccanti antipertensivi. Aumento dell effetto ipotensivo. Aumentato rischio di ipotensione ortostatica. Amifostine. Aumento del rischio di ipotensione, in particolare di ipotensione ortostatica. Antidepressivi imipraminici; Neurolettici. Aumento del rischio di ipotensione, in particolare di ipotensione ortostatica. Farmaci anti-infiammatori non steroidei. Riduzione dell effetto antipertensivo (inibizione della vasodilatazione prostaglandinica da FANS e ritenzione idro-elettrolitica da FANS pirazolici). Altri farmaci bradicardici. Rischio di bradicardia eccessiva (effetti additivi). Diidropiridina. Ipotensione, scompenso cardiaco in pazienti con insuffi cienza cardiaca latente o non controllata (effetti inotropi negativi additivi). Inoltre, la terapia con beta-bloccanti può limitare l attività simpatica rifl essa, che viene attivata nei casi di eccessivo effetto emodinamico. Dipiridamolo. Con dipiridamolo IV: aumento dell effetto antipertensivo. Pilocarpina. Rischio di bradicardia eccessiva (effetti bradicardici additivi). 4.6 Gravidanza ed allattamento. L assorbimento sistemico di beta-bloccanti dopo instillazione oculare è minore rispetto a quello che si verifi ca in seguito a somministrazione orale, ma tuttavia è presente. Gravidanza. Studi negli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni. Clinicamente, ad oggi, non sono stati evidenziati effetti teratogeni, ed i risultati di studi prospettici controllati, condotti con alcuni beta-bloccanti, non hanno evidenziato nessuna malformazione alla nascita. I beta-bloccanti riducono il fl usso placentare, e di conseguenza, si possono verifi care morte del feto o parto prematuro. In bambini nati da madri esposte al farmaco, l attività beta-bloccante persiste per diversi giorni dopo la nascita e può causare bradicardia, distress respiratorio ed ipoglicemia, ma generalmente ciò non determina conseguenze cliniche rilevanti. Comunque, come conseguenza del ridotto meccanismo simpatico compensatorio, può verifi carsi scompenso cardiaco, con conseguente necessità di ospedalizzazione in un unità di terapia intensiva, evitando attentamente i fl uidi intravenosi (rischio di edema polmonare acuto). Quindi, TIMOGEL può essere usato durante la gravidanza. Se la terapia viene portata avanti fi no al momento del parto si raccomanda uno stretto monitoraggio del neonato (relativamente alla frequenza cardiaca e all ipoglicemia per i primi 3-5 giorni di vita). Allattamento.

11 Il timololo viene escreto nel latte materno. Sono stati descritti casi di ipoglicemia e bradicardia, dovuti a beta-bloccanti scarsamente legati alle proteine plasmatiche. Quindi, come misura di sicurezza, è preferibile evitare l allattamento al seno quando il trattamento è necessario. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. TIMOGEL altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Durante la guida di veicoli o l uso di macchinari, bisogna tenere in considerazione che possono verifi carsi occasionalmente disturbi visivi inclusi difetti di rifrazione, diplopia, ptosi, frequenti episodi di offuscamento della visione, lieve e transitorio ed occasionalmente episodi di vertigine o affaticamento. 4.8 Effetti indesiderati. Come altri farmaci oftalmici somministrati per via topica, il timololo gel può avere un assorbimento sistemico. Si possono avere reazioni avverse osservate con beta-bloccanti somministrati per via orale. Disturbi del sistema immunitario. Lupus eritematoso sistemico. Segni e sintomi di reazioni allergiche incluse anafi lassi, angioedema, orticaria, rash eritematoso. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Ipoglicemia. Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso. Cefalea, vertigini, peggioramento di segni e sintomi della miastenia grave. Depressione, insonnia, incubi, diminuzione della libido, impotenza. Patologie dell occhio. Segni e sintomi di irritazione oculare inclusa sensazione di leggero bruciore o dolore puntoreo all inizio del trattamento, iperemia congiuntivale, congiuntivite, blefarite, cheratite, ipoestesia corneale, secchezza oculare. Disturbi visivi, che comprendono offuscamento della visione, difetti di rifrazione (in alcuni casi dovuti alla sospensione della terapia miotica), ptosi, diplopia, distacco coroidale (a seguito di chirurgia fi ltrante). Patologie cardiache e vascolari. Sincope, palpitazioni, aritmia, bradicardia, ipotensione, insuffi cienza cardiaca, blocco atrioventricolare, rallentamento della conduzione atrioventricolare o aumento di un preesistente blocco atrioventricolare, claudicatio intermittens, fenomeno di Raynaud, freddo alle estremità. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Dispnea, tosse, broncospasmo (soprattutto in pazienti con preesistente patologia ostruttiva dei polmoni). Patologie gastrointestinali. Dispepsia, secchezza delle fauci, nausea, vomito, diarrea, gastralgia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Alopecia. Diversi disturbi cutanei che includono orticaria, reazioni di ipersensibilità, angioedema (edema angioneurotico), rash cutaneo eritematoso, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi (vedere paragrafo 4.4). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Affaticamento, astenia, dolore toracico. Esami diagnostici. In rari casi sono stati evidenziati anticorpi antinucleo, solo eccezionalmente accompagnati da sintomi clinici tipo lupus, che sono regrediti con l interruzione del trattamento. 4.9 Sovradosaggio. Nonostante l assorbimento sistemico dei beta-bloccanti dopo instillazione oculare sia minimo, il possibile rischio di sovradosaggio deve essere tenuto in considerazione. I sintomi e le misure terapeutiche da intraprendere in caso di sovradosaggio sono simili a quelle adottate per i beta-bloccanti somministrati per via sistemica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: PREPARATI ANTIGLAUCOMA E MIOTICI. Codice ATC: S01ED01. Effetti sistemici. Il timololo può essere caratterizzato da tre proprietà farmacologiche: beta-bloccante non-cardioselettivo, potenziale agonista parziale [moderata attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)], effetto stabilizzante di membrana non signifi cativo (effetto anestetico locale o chinidino-simile). Effetti Oculari. Il gel oftalmico a base di timololo maleato riduce la pressione intraoculare, sia in presenza che in assenza di glaucoma; l effetto è osservabile entro 20 minuti dopo l instillazione, raggiunge il massimo entro 1-2 ore ed è ancora presente dopo 24 ore; non ci sono effetti sul diametro pupillare o sull acuità visiva. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. I dati di farmacocinetica, che derivano da uno studio comparativo condotto su alcuni pazienti, suggeriscono che l esposizione sistemica è trascurabile e non più grande di quella ottenuta con 0,1% timololo di gel oftalmico contenente un conservante, usato come comparatore in questo studio. Le concentrazioni plasmatiche rimangono al di sotto della soglia di quantifi cazione (QL = 0,8 ng/ml) per entrambi i gel oftalmici. Un simile livello di tollerabilità sistemica può quindi essere atteso per entrambi i gel oftalmici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Nessuno degli studi di mutagenesi condotti in vivo ed in vitro sul timololo ha prodotto alcuna evidenza di effetti mutageni. In studi non-clinici sono stati osservati effetti cancerogeni soltanto ad esposizioni considerate signifi cativamente superiori all esposizione umana massima. Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti teratogeni nei topi, ratti e conigli. Nei ratti è stato osservato un ritardo dell ossifi cazione con livelli di esposizione molto più alti di quelli osservati nella pratica clinica durante il trattamento con TIMOGEL 1 mg/g. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti. Applicazioni singole o ripetute di TIMOGEL 1 mg/g per 28 giorni non hanno prodotto né intolleranza locale né sistemica, né effetto anestetico locale nei conigli. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti. Sorbitolo, Alcool polivinilico, Carbomero 974 P, Sodio acetato triidrato, Lisina monoidrata, Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 30 mesi. Dopo l apertura del contenitore monodose: usare immediatamente ed eliminare il contenitore monodose dopo l uso. Dopo l apertura della busta: usare i contenitori monodose entro 1 mese. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Conservare i contenitori monodose all interno del sacchetto e del contenitore esterno per tenerli al riparo dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. 10 contenitori monodose (PEBD) contenenti 0,4 g di gel sono confezionati in sacchetti (carta/alluminio), ogni scatola contiene 3 sacchetti. Una confezione contiene 30 (3x10) contenitori monodose. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Laboratoires THEA S.A. 12, rue Louis Blériot CLERMONT-FERRAND CEDEX 2 FRANCIA 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 1 mg/g gel oftalmico 30 contenitori monodose AIC n /M 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Novembre DATA DI REVISIONE DEL TESTO Timololo Maleato 0,1%

12 PASSARE DA TIMOLOLO 0,5% A TIMOGEL SIGNIFICA: Mantenere la stessa molecola Mantenere la stessa efficacia (1) Migliorare la tollerabilità sistemica (2) Eliminare i conservanti (5) Migliorare la compliance (3,4) Depositato presso l'aifa in data 29/09/2009 CAMBIARE È FACILE! Rimborsato 100% SSN 1) Rouland JF, Morel-Mandrino P, Elena PP, et al. Timolol 0.1% gel (Nyogel 0.1%) once daily versus conventional timolol 0.5% solution twice daily: a comparison of efficacy and safety. Ophthalmologica 2002; 216(6): ) Uusitalo H, Kähönen M, Popo A, et al. Improved systemic safety and risk-benefit ratio of topical 0.1% timolol hydrogel compared with 0.5% timolol aqueous solution in the treatment of glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006; 244(11): ) Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg 1995; 26(3): ) Terminologia e linee guida per il glaucoma. 3 edizione EGS 5) TIMOGEL: Riassunto delle caratteristiche di prodotto.