FUNGHI o MICETI Caratteristiche generali

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1 UGHI o MICETI Caratteristiche generali viventi Regno Animale Regno Vegetale organismi fototrofi Regno dei unghi: organismi eterotrofi con parete cellulare e nucleo - sono organismi eucarioti - possono essere unicellulari o pluricellulari - presentano parete cellulare contenente chitina o cellulosa - si possono sviluppare per allungamento delle ife o per formazione di spore Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

2 Principali differenze tra cellula fungina e cellula di mammifero entrambe sono eucariote le cellule fungine hanno la parete cellulare le membrane cellulari dei funghi e dei mammiferi contengono diversi steroli C D A B H Colesterolo H ergosterolo Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

3 Struttura della parete cellulare fungina Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

4 UGHI L aumento dell incidenza delle infezioni invasive fungine è causato da: Incremento dei ceppi resistenti AIDS Utilizzo di agenti immunomodulatori nei trapianti d organod Utilizzo di antitumorali Terapie a lungo termine a base di corticosteroidi Uso indiscriminato di antibiotici Procedure mediche invasive Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

5 unghi patogeni per l uomol amiglia Malattia, organi infetti Diffusione Dermatofiti unghi filamentosi Trichophyton Microsporum Epidermophyton Aspergillus fumigatus (muffa) Dermatofiti (tinea): epiderma (zone coperte da peli, spazi intermedi delle dita, unghie) Aspergillosi: epiderma, bronchi, polmoni, metastasi ematogena molto frequente, ubiquitaria rara, ubiquitaria rdine dei Mucorales (muffe) Zigomicosi (mucornomicosi): cavità del seno nasale, SC, vasi sanguigni microrganismi del terreno pericolosi negli immunodepressi unghi che causano anche micosi interne unghi sporigeni Candida (lievito) Cryptococcus neooformans (lievito) Coccidioides immitis (dimorfo) Histoplasma capsulatum (dimorfo) Paracoccidioides brasiliensis (dimorfo) Candidiasi: mucose (vagina, bocca, tratto G.I.), raramente bronchi, polmoni, metastasi ematogena (conducono spesso ad endocarditi) Criptococcosi: polmoni, metastasi ematogene (conducono spesso a meningoencefalite) Coccidiomicosi: polmoni, metastasi ematogene Istoplasmosi: polmoni, raramente metastasi ematogene Blastomicosi sudamericana: mucosa (bocca), polmoni, metastasi ematogene come mucomicosi frequente, ubiquitaria rara, ubiquitaria endemica (sud-ovest USA, centro-sud America) endemica (Brasile) Blastomyces dermatitides (dimorfo) Blastomicosi nordamericana: epiderma, mucosa (bocca), polmoni, metastasi ematogene endemica (oriente e centro-occidente USA) Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

6 armaci antifungini 1. armaci che agiscono sull ergosterolo di membrana armaci polienici Azoli armaci allilamminici Morfoline 2. armaci che non agiscono sulla membrana o sulla parete lucitosina Griseofulvina 1. armaci che agiscono sulla parete cellulare Echinocandine ikkomicine Pradimicine Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

7 Biosintesi dell ergosterolo ergosterolo squalene squalene epossidasi ALLILAMMIE squalene epossido α- demetilasi CYP reduttasi H 4 lanosterolo AZLI CH 2 H MRLIE 9 8 8, 9-isomerasi H MRLIE H ergosterolo Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

8 ARMACI ATIUGII ATTIVI SULL ERGSTERL DI MEMBRAA Antibiotici polienici lattoni macrociclici con regione idrofilica e lipofilica distinte prodotti principalmente da specie del genere Streptomyces MECCAISM DI AZIE: si inseriscono nelle membrane alterandone la funzionalità RESISTEZA: Rara: sostituzione del bersaglio H H H H H H H H CH ISTATIA H H H H 2 H H H H H H H CH AMTERICIA B H H 2 H Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

9 istatina H H H H H H H H CH ISTATIA H H 2 H Isolato nel 1951 da Streptomyces noursei macrolide 4 doppi legami coniugati uso topico nelle candidosi somministrazione cutanea, vaginale, orale Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

10 Amfotericina B H H H H H H H H CH Isolato nel 1956 da S. nodosus AMTERICIA B H H 2 H macrolide eptaenico farmaco di scelta per molte infezioni fungine potenzialmente mortali (aspergillus, candida e miceti sporigeni) non attraversa la B.E.E. somministrazione ev tossicità renale, anemia ipocromica (riduzione della sintesi dell eritropoietina) nuove formulazioni lipidiche per infusione: Ambisone (liposomi), Amphotec (colesteril solfato) e Abelcet (complesso lipidico con dimiristoilfosfatidil colina e dimiristoilfosfatidil glicerolo) Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

11 IIBITRI DELLA SITESI DELL ERGSTERL ERGSTERL Antifungini azolici R 1 R 2 R 2 R R R applicazioni topiche (dermatofiti, candida) trattamento di infezioni sistemiche (os, e.v.) rapido metabolismo di primo passaggio IMIDAZLI TRIAZLI H 14 14α-demetilasi 2, ADPH H Lanosterolo 8,14 diene meccanismo d azione: inibizione dell enzima 14 α- demetilasi funghi mammiferi 14 H Ergosterolo H Colesterolo Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

12 lanosterolo X H 3 14 e S Eme della 14α- demetilasi del CYP450 binding R binding X R 1 e III binding Cys S X= CH, imidazoli X=, triazoli Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

13 Relazione struttura-attivit attività degli antifungini azolici H Me H luconazolo Me R 1 2 R R 1 R R 1 = H, R 2 = H, H Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

14 Relazione struttura-attivit attività degli antifungini azolici ca R 14 Lanosterolo ca H 2 3 H ca. 137 H R ca.166 H R Tr CH 2 1 Tr CH 2 1 Tr CH 2 1 (Tr = 1,2,4-triazolo) Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

15 Resistenza agli azoli Alterazione del bersaglio (mutazioni nel gene che codifica per la 14 α- demetilasi) Iperproduzione di 14 α- demetilasi Presenza di pompe di efflusso Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

16 armaci antifungini imidazolici Cl Cl Ar Cl Ar = Cl MICAZL DAKTARI Cl ECAZL PEVARYL Cl Cl C Cl CLTRIMAZL CAESTE KETCAZL IZRAL - primo imidazolico per os - interferenza con il metabolismo steroideo - epatotossico Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

17 armaci antifungini triazolici Cl Cl Itraconazolo CHCH 2 CH 2 H C CH 2 H luconazolo Voriconazolo Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

18 Itraconazolo Cl Cl CHCH 2 KETCAZL Itraconazolo (Sporanox ) os (cps, soluzione non bioequivalente) ev metabolismo epatico (idrossiitraconazolo) t 1/2 = h dosi di carico per micosi profonde indicazioni: candidosi orofaringee ed esofagee (soluzione), blastomicosi e istoplasmosi non minaccianti la vita, alcune forme di aspergillosi, onicomicosi (terapia intermittente) teratogeno ed epatotossico interazioni tra farmaci Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

19 luconazolo H CH 2 C CH 2 luconazolo (Diflucan ) os-ev (stessa biodisponibilità) eliminazione renale 90% t 1/2 = h rapida distribuzione nei fluidi corporei; conc.nel liquor 50-90% rispetto alle plasmatiche indicazioni: candidosi mucocutanea e disseminata, meningiti criptococciche e da coccidoides in paz. HIV (farmaco di scelta) minore tossicità epatica teratogeno Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

20 Voriconazolo H CH 2 H C CH 2 luconazolo Voriconazolo maggiore attività, spettro più ampio del fluconazolo s (cpr con lattosio, sospensione) - ev biodisp. orale 96% t1/2=6 h aspergillosi invasiva e candidosi gravi e invasive resistenti al fluconazolo in paz. immunocompromessi raramente epatotossico teratogeno Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

21 IIBITRI DELLA SITESI DELL ERGSTERL ERGSTERL Allilammine e altri inibitori della squalene epossidasi stesso meccanismo d azione attivi contro i dermatofiti (tinea, onicomicosi) minimi effetti indesiderati (alterazione senibilità gustativa, disturbi G.I., raramente epatiti e rash) la butenafina è attiva anche contro infezioni superficiali di C. albicans aftifina uso topico Terbinafina (DASKIL,LAMISIL) uso topico, orale (1 scelta onicomicosi) t1/2=12 h S Butenafina uso topico Tolnaftato uso topico Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

22 IIBITRI DELLA SITESI DELL ERGSTERL ERGSTERL Morfoline Meccanismo di azione Inibizione della 14 - e 8-9 Reduttasi Usi terapeutici Trattamento delle infezione dermofitiche (Tinea pedis, T. inguinalis, Candidosi) Somministrazione Topica AMRLIA (Locetar ) Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

23 ARMACI ATIUGII ATTIVI SULL ERGSTERL DI MEMBRAA lucitosina H 2 Usi terapeutici: candidiasi e meningite da Cryptococcus t 1/2 = 4h 80% eliminata immodificata nelle urine Resistenza (perdita permeasi necessaria per il trasporto o diminuzione attività citosina deaminasi). Si somministra con Amfotericina B Effetti indesiderati: depressione del midollo osseo, rash cutanei, nausea, vomito, H lucitosina Citosina deamminasi fungina H H H P H H diarrea, grave enterocolite 5-U H 5-dUMP Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

24 ARMACI ATIUGII ATTIVI SULL ERGSTERL DI MEMBRAA Griseofulvina Cl GRISEULVIA prodotta dal Penicillum griseofulvum via di somministrazione orale e non topica USI TERAPEUTICI: dermatomicosi (unghie, pelle, capelli e barba) t1/2 = 24h MECCAISM DI AZIE: interferisce con l apparato microtubulare rari effetti indesiderati (mal di testa, disturbi a livello del tratto G.I., epatotossicità) formulazione per uso pediatrico (tinea capitis) Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

25 ARMACI ATIUGII CHE AGISC SULLA PARETE CELLULARE Echinocandine - prodotti naturali dalla fermentazione dei funghi (1970) - peptidi ciclici con lunghe catene laterali lipofiliche MECCAISM DI AZIE: inibiscono l enzima β-1,3-glucano sintetasi - attivi su Candida e Aspergillus H 2 H H H H H H H H Caspofungina (CACIDAS ) H 2 approvata per candidosi esofagea, candidosi H fortemente invasiva, aspergillosi invasiva che non H H risponde ai farmaci approvati via di somministrazione ev H H t1/2=9-11h. Scarsi effetti collaterali H Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.

26 AGETI ATIMICTICI SPERIMETALI ikkomicine - nucleoside pirimidinico unito ad una corta catena peptidica - inibizione della chitin sintetasi del fungo con rottura osmotica della cellula fungina - usi terapeutici: coccidiomicosi, blastomicosi, istoplasmosi (endemici) - azione sinergica in associazione con altri farmaci vs Candida - formulazioni os/ev per trials coccidiomicosi ikkomicina Z Lez. Chim. arm. Toss. 1 it.