L episodio comiziale è ascrivibile ad una possibile INTERAZIONE? Se sì, di che tipo?

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1 CASI CLINICI

2 CASO CLINICO Una donna di 77 anni, F.N., con anamnesi positiva per artrosi e in trattamento cronico con Dintoina (cpr 100 mg x 3) per epilessia, viene ricoverata nel reparto di neurologia per un episodio comiziale. La signora nei 2 giorni antecedenti il ricovero, aveva assunto, Levofloxacina (Tavanic ), cpr da 500 mg, per una infezione ricorrente alle vie urinarie.

3 In reparto il medico di guardia prosegue la terapia con Dintoina (1 cpr x 4) e, all occorrenza, Nimesulide Eg se lamenta dolori articolari. Tavanic: 500 mg 1 cpr/die Dintoina : 100 mg 1 cpr x 2 Nimesulide : 100 mg 1 cpr x 2 L episodio comiziale è ascrivibile ad una possibile INTERAZIONE? Se sì, di che tipo? INTERAZIONE FARMACODINAMICA

4 Tavanic Dintoina I fluorochinoloni sono stati associati (0,01% a 0,1%) ad eventi avversi del sistema nervoso centrale (SNC), quali cefalea, vertigini, tremore, confusione mentale, psicosi e convulsioni. MECCANISMO IPOTIZZATO: il legame dell'antibiotico con i recettori cerebrali GABA inibizione della trasmissione gabaergica stimolazione del SNC Aumentato rischio di convulsioni NON ASSOCIARE A FARMACI CHE RIDUCONO LA SOGLIA EPILETTOGENA EVITARE QUESTO TIPO DI ANTIBIOTICO IN PAZ. CON STORIA DI EPILESSIA IA

5 Ciprofloxacina e SNC Studio condotto 4189 pazienti, su 29 pazienti : ADR di tipo neuro-psicologico con delirio, stato paranoide, sindrome maniaco-depressiva, agitazione, disturbi del sonno, sopore e stupore. I pz. anziani (età media 61.1 anni) mostrano più spesso delirio ed effetti paranoidi. I più giovani (età media 44.6 anni) disturbi della sfera affettiva Fattori predisponenti: patologia multiorgano, patologia epatica e renale, trattamenti concomitanti con farmaci antidepressivi (SSRI), precedenti disturbi psichiatrici. (Hollweg et al, 1997)

6 Condizioni di aumentato rischio di eventi avversi I fluorochinoloni si possono accumulare anche nei soggetti con funzione renale normale, ma il rischio di effetti avversi sul SNC risulta superiore nei soggetti con ridotta filtrazione glomerulare. Pertanto è necessaria particolare cautela nei pazienti anziani. Prudenza per la fenitoina in caso di pazienti affetti da insufficienza epatica per alterato metabolismo.

7 Un altro esempio di interazione farmacodinamica... Antiaggreganti Ticlopidina (Tiklid ) Clopidogrel (Plavix ) Ac.acetilsalicilico (Cardioaspirin( Cardioaspirin ) Anticoagulanti Warfarin (Coumadin ) Enoxaparina (Clexane ) Nadroparina (Fraxiparina ) Aumentata probabilità di sanguinamento, perché entrambe interferiscono con emostasi.

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9 Relazione clinica di dimissione CASO CLINICO Una signora di 80 aa, diabetica, è stata ricoverata presso il reparto di Malattie Infettive per iperpiressia dovuta a candidiasi orale. Terapia di dimissione: Novonorm : 1 mg 1 cpr x 2 Diflucan : 100 mg 1 cpr/die per 7 gg pulizia del cavo orale con Daktarin gel x 3 Tachipirina : 500 mg; al bisogno

10 Novonorm : 1 mg 1 cpr x 2 Diflucan : 100 mg 1 cpr/die per 7 gg pulizia del cavo orale con Daktarin gel x 3 Tachipirina : 500 mg; al bisogno L associazione di anti-fungini come fluconazolo ipoglicemizzanti ed orali come repaglinide (Novonorm ) può determinare comparsa di ipoglicemia.

11 Novonorm Diflucan Fluconazolo è un inibitore degli enzimi di biotrasformazione epatica (cit. P 450, CYP3A4) riduce la metabolizzazione di repaglinide aumenta la conc. plasm.. di repaglinide INTERAZIONE FARMACOCINETICA

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13 Relazione clinica di dimissione CASO CLINICO Si dimette in data odierna la sig.ra sig. F.R. di anni 40, ricoverata per epigastralgia e due episodi di ansia associata ad attacco di panico. ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA Nel 1997: sindrome ansioso depressiva reattiva Nel 2000: tiroidectomia parziale Nel 2003: reflusso gastroesofageo (EGDS positiva) È stata dimessa con la seguente terapia: Lucen : 40 mg 1 cpr/die per sei settimane Elopram : 20 mg 1 cpr/die Tavor : 5 mg 1 cpr la sera Possibili INTERAZIONI? Eutirox : 75 mcg 1 cpr/die

14 Tavor Lucen Elopram L associazione di un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo( esomeprazolo) ) con BDZ (lorazepam( lorazepam) e/o antidepressivi SSRI (citalopram( citalopram), può determinare un aumento degli effetti di questi ultimi due farmaci sul SNC. COME SI POTREBBERO SPIEGARE QUESTE INTERAZIONI?

15 Tavor Lucen Elopram Esomeprazolo è un inibitore degli enzimi di biotrasformazione epatica (cit. P 450, CYP2C19) riduce la metabolizzazione di lorazepam e citalopram aumenta la loro concentrazione plasmatica. INTERAZIONE FARMACOCINETICA

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17 Relazione clinica di dimissione UN CASO CLINICO COMPLICATO Il Sig. C.D. di 79 aa,, ricoverato per dispnea presso un reparto di Medicina Interna, è stato dimesso con il seguente commento e relativa terapia. Trattasi di paziente affetto da cardiopatia ischemica-ipertensiva ipertensiva,, BPCO, fibrillazione atriale cronica, encefalopatia deterioramento cognitivo, sindrome comiziale. multinfartuale con All ingresso era presente un quadro di insufficienza cardiorespiratoria con riscontro di focolaio broncopneumonico basale dx (Rx torace). Il decorso è stato regolare; il paziente è stato trattato con terapia antibiotica (amoxicillina + ac.clavulanico associata a levofloxacina), steroide topico ed endovenoso e diuretico ad alto dosaggio con raggiungimento di un discreto compenso cardiorespiratorio.

18 Si consiglia di proseguire con la seguente terapia: Deltacortene : 25 mg 1 cpr /die a scalare Aerosol: 2 vv /die Clenil 1 flac (0.8 mg/2 ml) + Breva (7 gtt) Lasix : 25 mg 2 cpr ore 8.00 Augmentin: 1 gr 1 cpr x 3 Levoxacin : 500 mg 1 cpr per 7 gg Venitrin: 10mg (sistema transdermico h ) Sucramal : 2 gr 1 busta x 3 Cardioaspirin: : 100 mg 1 cpr a stomaco pieno Triatec : 5 mg 1 cpr Dintoina : 100 mg 1 cpr x 2 Trittico : 25 mg/ml 7 gtt la sera Theodur : 300 mg 1 cpr x 2

19 Si consiglia di proseguire con la seguente terapia: Deltacortene : 25 mg 1 cpr/die a scalare Aerosol: 2 vv/die Clenil 1 flac (0.8 mg/2 ml) + Breva (7 gtt) Lasix : 25 mg 2 cpr ore 8.00 Augmentin: 1 gr 1 cpr x 3 Levoxacin : 500 mg 1 cpr per 7 gg Venitrin: 10mg (sistema transdermico h ) Sucramal : 2 gr 1 busta x 3 Cardioaspirin: : 100 mg 1 cpr a stomaco pieno Triatec : 5 mg 1 cpr Dintoina : 100 mg 1 cpr x 2 Trittico : 25 mg/ml 7 gtt la sera Theodur : 300 mg 1 cpr x 2

20 Deltacortene Dintoina L effetto anti-infiammatorio infiammatorio del prednisone (Deltacortene ), così come per altri glucocorticoidi,, può essere marcatamente ridotto in concomitanza con l utilizzo di fenitoina (Dintoina ). Secondo i dati riportati in letteratura questa associazione comporta una riduzione dell emivita emivita del prednisone del 45% e un aumento della sua clearance del 77%. COME SI POTREBBE SPIEGARE QUESTA INTERAZIONE? DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI? FARMACOCINETICA O FARMACODINAMICA?

21 Deltacortene Dintoina Fenitoina è un potente induttore degli enzimi di biotrasformazione epatica (citocromo P 450) aumenta la metabolizzazione del prednisone e quindi anche la sua eliminazione con conseguente riduzione complessiva degli effetti terapeutici INTERAZIONE FARMACOCINETICA

22 Sucramal Dintoina L assorbimento della fenitoina (Dintoina ) può essere ridotto dal 10% al 20% se in concomitanza viene utilizzato il sucralfato alla dose di 1 gr. Nel nostro caso il paziente assumeva una dose elevatissima e più volte al giorno. Tale interazione può tuttavia essere evitata da un accorgimento: somministrare l anticonvulsivante almeno 2h dopo il gastoprotettore di barriera. Risulta perciò di fondamentale importanza precisare la modalità d assunzione al paziente. COME SI POTREBBE SPIEGARE QUESTA INTERAZIONE?

23 MECCANISMO D AZIONE DEL SUCRALFATO In ambiente acido forma un polimero viscoso che aderisce alle cellule epiteliali gastriche (efficace sul cratere ulceroso) può inibire l assorbimento della fenitoina. INTERAZIONE FARMACODINAMICA

24 Sucramal Theodur L assorbimento della teofillina (Theodur ) può essere ridotto dal 9% al 40% se in concomitanza viene utilizzato il sucralfato (Sucramal ) Stessa interazione descritta per Sucramal e Dintoina INTERAZIONE FARMACODINAMICA N.B. il sucralfato può inibire l assorbimento anche di altri farmaci: digossina, cimetidina, ketoconazolo e fluorochinoloni

25 Dintoina Trittico È noto che i farmaci antidepressivi (ad es. imipramina, fluoxetina, sertralina, trazodone) ) somministrati in concomitanza con fenitoina, determinano una diminuzione della soglia convulsivante. (Martindale 34 a edizione, 2005) Un report di tossicità per incremento dei livelli plasmatici di fenitoina (Dintoina ) è descritto in un paziente in trattamento, per quattro mesi, con tale farmaco (300 mg/die) associato a trazodone (Trittico ) 500 mg/die. (The Journal of Clinical Psychiatry 1986, 47,89-90) COME SI POTREBBE SPIEGARE QUESTA INTERAZIONE?

26 Dintoina Trittico L esatto meccanismo non è noto. Si può escludere un interazione a livello epatico perché: Fenitoina: : dal CYP2C9 e CYP2C10 e, in minor grado, CYP2C19 Trazodone: : metabolizzato dal CYP3A4

27 Dintoina Theodur Numerosi studi effettuati in pazienti trattati simultaneamente con fenitoina (Dintoina ) e teofillina (Theodur ) hanno evidenziato un aumento della degradazione di Theodur variabile dal 45 al 75% e una riduzione dell emivita emivita intorno al 50%. DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI?

28 Fenitoina è un potente induttore degli enzimi di biotrasformazione epatica (cit. P 450) aumenta la metabolizzazione della teofillina La teofillina sembrerebbe ridurre l assorbimento intestinale di fenitoina con conseguente riduzione complessiva dell effetto terapeutico IN ENTRAMBI I CASI : INTERAZIONE FARMACOCINETICA

29 Lasix Dintoina L effetto diuretico della furosemide (Lasix ) può essere ridotto fino al 50% se associata all anti anti-convulsivante in esame,, come evidenziato da 2 studi osservazionali effettuati su pazienti epilettici che presentavano in concomitanza edemi declivi. COME SI POTREBBE SPIEGARE QUESTA INTERAZIONE? DI CHE TIPO DI INTERAZIONE SI TRATTA SECONDO VOI? FARMACOCINETICA O FARMACODINAMICA?

30 Non è ancora del tutto chiaro l esatto meccanismo con cui furosemide e fenitoina interagiscono tra loro. DUE LE IPOTESI: 1. fenitoina potrebbe causare una riduzione dell assorbimento di furosemide modificando l attività della pompa del Na + a livello digiunale 2. fenitoina sembrerebbe generare una sorta di film intorno alla membrana citoplasmatica tale da ostacolare il trasporto di furosemide nel sito attivo INTERAZIONE FARMACODINAMICA

31 Bibliografia Martindale The Complete Drug Reference 34 ed Stockley s s Drug Interactions 6 6 ed Goodman & Gilman Le basi farmacologiche della terapia...11 ed S. Garattini Interazioni tra farmaci Selecta Medica 2003 D. S. Tatro Drug Interaction Facts Malesci 2002