SINDROME DI AICARDI-GOUTIÈRES: UNA SPECIALE ENCEFALOPATIA AD ESORDIO PRECOCE

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1 SINDROME DI AICARDI-GOUTIÈRES: UNA SPECIALE ENCEFALOPATIA AD ESORDIO PRECOCE Jean Aicardi Paris - France Introduzione La Sindrome di Aicardi-Goutières fu descritta per la prima volta nel 1984 (1) in una famiglia portoghese il cui primogenito era affetto da calcificazioni dei gangli della base e da una grave encefalopatia. All epoca, si ritenne si trattasse di un infezione da citomegalovirus (infezione CMV) a causa del quadro clinico e nonostante non fossimo riusciti a dimostrare la presenza di un infezione virale. Sfortunatamente e nonostante il risultato genetico relativamente favorevole che avevamo dato a questa famiglia, nacque successivamente un altro figlio, anche questo colpito dalla stessa condizione, che ci permise di riconoscere che non si trattava di infezione da citomegalovirus, ma forse di una forma genetica all epoca sconosciuta. Questa famiglia ebbe in seguito un terzo figlio ammalato, nonostante un risultato corretto. I genitori erano consanguinei, il che depone fortemente a favore di una condizione autosomica recessiva, in quanto risultavano colpiti dalla malattia sia i figli maschi che le figlie femmine. Ad oggi, sono stati segnalati circa 30 casi della sindrome (2), anche se ne esistono certamente molti altri. In effetti, nella letteratura disponibile, si possono trovare riferimenti a casi analoghi che non furono riconosciuti come sindrome specifica. Il nostro studio si basa su 28 casi, 19 dei quali sono stati seguiti dalla dottoressa Goutières e da me; nelle mie due diapositive c è una differenza, perché di recente ho aggiunto un ventottesimo caso ai 27 oggetto di una recente pubblicazione mia e della dottoressa Goutières. Gli altri casi ci sono stati segnalati da colleghi, in particolare dal Prof. Barth, dal Prof. Di Rocco, dal Prof. Stephenson in Scozia, che desideriamo ringraziare. Siamo a conoscenza di 12 casi familiari appartenenti a 20 famiglie. In almeno 3 famiglie e, probabilmente, in una quarta, era presente consanguineità. Non vi erano antecedenti significativi di manifestazioni perinatali o di eventi anomali durante la gravidanza, tranne che in pochi casi. Infine, come sentiremo più tardi dal dottor Crow, in circa la metà dei casi studiati fino ad oggi è stato mappato un locus sul cromosoma 3p21. Caratteristiche neurologiche Le caratteristiche principali della sindrome sono relativamente comuni, nonostante alcuni tratti caratterizzanti. Il primo di questi è la presenza di un encefalopatia progressiva ad esordio precoce, spesso in realtà presente fin dalla nascita, ma che può cominciare più tardi, anche se quasi sempre entro il primo anno di vita. La seconda caratteristica specifica è la presenza di calcificazioni localizzate soprattutto nei gangli della base, ma che possono estendersi anche nella sostanza bianca, nel cervelletto e, molto raramente, nella corteccia. La terza caratteristica è di grande rilevanza diagnostica ed è la presenza di liquido cerebrospinale anomalo, con la presenza di linfocitosi che può andare da poche a molte cellule, associata circa nella metà dei casi ad un livello proteico relativamente elevato. 3

2 Un quarto punto importantissimo per la diagnosi è la negatività di tutte le indagini eziologiche, specialmente di quelle mirate alla diagnosi delle infezioni fetali. L ultima caratteristica, scoperta dal professor Lebon, è la presenza di un innalzamento del livello di interferone alfa nel liquido cerebrospinale e nel sangue, anche se il livello cerebrospinale è sempre molto più elevato di quello del sangue. Le caratteristiche cliniche di questi elementi neuro-evolutivi verranno descritte con maggiore dettaglio dal professor Lanzi. Tutti i pazienti presentavano un grave ritardo dello sviluppo, tranne in due casi in cui il ritardo mentale era meno grave. Inoltre, tutti i pazienti presentavano segni neurologici diffusi comprendenti ipertono, segni del tratto piramidale, movimenti oculari anomali e, specialmente in alcuni casi, attacchi di opistotono scatenati da stimoli esterni di lieve entità. Al momento della nostra osservazione, otto pazienti presentavano crisi epilettiche e gran parte di loro avevano sviluppato una microcefalia che non era presente alla nascita ma che si era manifestata dopo qualche mese o qualche anno, fino a porsi in genere ad oltre 3 deviazioni standard sotto la media. In un elevata percentuale di pazienti erano inoltre presenti movimenti oculari anomali, probabilmente associati alla riduzione o all assenza del visus. Abbiamo potuto osservare ripetutamente segni del fascio piramidale; era comune un ipotonia del tronco; nella metà dei pazienti abbiamo osservato la presenza di spasmi oculari e, nelle stesse proporzioni, l assenza di fissazione dello sguardo. Non è stata rilevata alcuna anomalia significativa del fondo dell occhio. Erano presenti chiari segni extrapiramidali, con evidenti movimenti distonici e, in alcuni pazienti, una discinesia oro-linguale molto accentuata. Era anche frequente la persistenza di riflessi tonici asimmetrici del collo. La Figura 1 mostra un paziente con interessamento congenito, con ipertono particolarmente accentuato. Fig. 1: Marcata ipertonia generalizzata in un bambino di 2 mesi Caratteristiche extraneurologiche Alcuni pazienti presentano anche caratteristiche extraneurologiche. Tra queste, le più evidenti sono le lesioni cutanee che colpiscono essenzialmente dita delle mani e dei piedi, talvolta anche i lobi delle orecchie, sotto forma di irritazione eritematosa desquamante con gonfiore delle dita e aspetto acrocianotico che ricorda i geloni. Questo quadro può essere complicato talvolta da un infezione periungueale. Oltre a questi segni cutanei, che possono essere molto evidenti, in alcuni pazienti abbiamo osservato un epatomegalia transitoria; in alcuni bambini le transaminasi erano leggermente alte. In due casi è stata 4

3 riscontrata una lieve trombocitopenia. Questa osservazione è interessante alla luce del probabile rapporto di questi casi con la microcefalia con calcificazioni endocraniche, cioè con la cosiddetta sindrome MICS di cui si discuterà più avanti. Di recente, alcuni colleghi scozzesi (3) hanno rilevato nel sangue di due pazienti la presenza di anticorpi, fatto che farebbe propendere per una diagnosi di lupus eritematoso. In questi casi, il quadro sierologico del lupus eritematoso è comparso dopo alcuni anni, dopo una prima fase in cui erano presenti tutti i sintomi e i segni della sindrome. Sfortunatamente, in questi casi non è stato misurato il livello di interferone alfa. La Figura 2 illustra l aspetto delle mani e dei piedi di un paziente e desidero ringraziare il Prof. Barth per avermi permesso di usare queste foto. Fig. 2 Bambino con sindrome di Aicardi-Goutières a) dita b) piedi mostrante edema turgido e gonfiore delle dita della mano e dei piedi Caratteristiche rilevabili attraverso la diagnostica per immagini Le caratteristiche evidenziate mediante la diagnostica per immagini sono molto specifiche e la calcificazione dei gangli della base è un segno fondamentale della condizione, oltre ad essere un indizio diagnostico determinante. In tutti i nostri 28 pazienti sono state osservate calcificazioni dei gangli della base. Le aree interessate hanno un certo grado di variabilità. Le calcificazioni sono generalmente a carico del putamen, mentre più raramente colpiscono il pallido. Spesso risulta colpito il nucleo caudato. Più raramente vi sono segni nel talamo, nonostante ne abbiamo riscontrato l interessamento in 15 dei nostri pazienti. Nel cervelletto può essere presente una notevole calcificazione del nucleo dentato. Le calcificazioni vengono rilevate bene mediante TAC mentre, in genere, sono meno evidenti alla risonanza magnetica (figure 3 5). 5

4 Fig. 3: CT scan di un bambino con calcificazione dei gangli basali. Si nota anche una diffusa atrofia cerebrale e ipodensità della materia bianca Fig. 4: Calcificazioni simmetriche del nucleo dentato In questo gruppo, quindici pazienti presentavano una calcificazione della sostanza bianca emisferica, in genere meno densa che nei nuclei della base e spesso con un aspetto puntiforme. In 21 pazienti su 28 sono state riscontrate ipodensità della sostanza bianca, elemento che apparentemente rispecchia l assenza o un deposito insufficiente di mielina. Queste ipodensità erano predominanti nell area periventricolare e nel lobo frontale e risultano molto più chiare alla risonanza magnetica che alla TAC, in quanto quest ultima talvolta non riesce ad evidenziarle bene. Praticamente in tutti i casi è presente un atrofia cerebrale, con una dilatazione ventricolare di gravità variabile. In alcuni casi in cui si sono ripetuti gli esami, è stato osservato un grado crescente di atrofia. Non tutte queste caratteristiche rilevabili attraverso la diagnostica per immagini sono sempre presenti. Particolare interesse rivestono i casi in cui non vengono rilevate le calcificazioni dei gangli della base. Nel nostro studio, questo si è verificato in due pazienti in cui la TAC aveva evidenziato un atrofia cerebrale e un ipodensità della sostanza bianca, ma nessuna calcificazione visibile. In uno di questi pazienti, una seconda TAC aveva rilevato una lieve calcificazione puntiforme nel putamen. Nel secondo caso, la seconda TAC eseguita dopo un anno ha permesso invece di rilevare chiare calcificazioni, ad indicare che può esserci un evoluzione nella deposizione del calcio e che, in rari casi, le calcificazioni possono manifestarsi con ritardo, per cui la loro assenza non permette di escludere la diagnosi. Si noti tuttavia che le TAC eseguite su questi pazienti non erano normali, ma presentavano comunque un notevole grado di atrofia. 6

5 Fig. 5: MRI di un altro bambino con marcata perdita di materia bianca segnalata specialmente nei lobi frontali e diffusa atrofia emisferica. Analisi del liquido cerebrospinale La terza caratteristica importante della sindrome è la presenza di anomalie nel liquido cerebrospinale. Ad un esame macroscopico, il liquido cerebrospinale appare normale, ma in 20 dei nostri pazienti è stata riscontrata una linfocitosi. Tutti i casi esaminati entro il primo anno di vita presentavano da 6 a 260 cellule per millilitro cubo e questi livelli persistevano almeno fino dopo i 3 anni di età in almeno 3 casi. Sembra quindi che una linfocitosi di grado variabile sia una caratteristica comune a tutti i bambini colpiti da questa sindrome. Tuttavia, è probabile che la pleocitosi abbia una durata abbastanza variabile, mentre si deve ancora definire con maggiore precisione la persistenza della linfocitosi. I linfociti trovati nel liquido cerebrospinale sono normali sottopopolazioni di linfociti ma, per il momento, non ne sono ancora state definite chiaramente le caratteristiche. Le proteine erano superiori alla norma solo in 12 pazienti; non abbiamo trovato presenza di bandeggio oligoclonale, né di sintesi intratecale nel liquido cerebrospinale. Molti anni fa, il professor Lebon (4) dimostrò la presenza di titoli elevati di interferone alfa nel sangue e, soprattutto, nel liquido cerebrospinale. Questa si è dimostrata essere una caratteristica essenziale della Sindrome di Aicardi-Goutières ed è diventata un fattore diagnostico determinante. È probabile che questo segno sia sempre presente, almeno nelle prime fasi della malattia. Un titolo elevato di interferone alfa è stato riscontrato in 15 pazienti sui 16 sui quali è stata effettuata la misurazione. Il titolo era decisamente variabile e comunque sempre più elevato nel liquido cerebrospinale che nel plasma. Nei casi in cui l interferone non è stato misurato direttamente, una prova indiretta della sintesi dell interferone si è avuta dalla presenza di inclusioni tubulo-reticolari nelle cellule endoteliali di una biopsia cutanea effettuata su 2 bambini. Si considera che queste inclusioni siano la controparte morfologica della presenza di interferone. Gli unici altri risultati di laboratorio interessanti riguardano gli esami effettuati per rilevare l infezione TORCH, che hanno sempre dato esito negativo. Non sono stati trovati anticorpi IGM contro il citomegalovirus. In due casi, erano assenti i potenziali evocati visivi. Le biopsie muscolari ed epatiche eseguite su 2 pazienti si sono rivelate normali, così come era normale lo studio delle funzioni mitocondriali e perossisomali. Erano normali anche i risultati immunologici nei casi osservati. 7

6 Decorso Il decorso di questa affezione è molto grave. Per quanto a nostra conoscenza, otto pazienti sono deceduti ad un età variabile tra poco più di 1 anno e 17 anni. Diciannove pazienti erano ancora in vita all epoca del nostro ultimo follow-up: 6 di questi avevano più di 10 anni, il che indica che la prognosi, per quanto sfavorevole, non è necessariamente infausta in termini di sopravvivenza nei primi anni di vita. Siamo riusciti ad individuare due tipi di decorso. In diciannove bambini l esordio era stato precoce, prima dell età di 4 mesi, in genere alla nascita o immediatamente dopo. Questi bambini erano abbastanza irritabili, soffrivano di frequenti attacchi di vomito e febbre e il loro stato generale era precario, con un quadro molto grave fin dall inizio. In questi casi, si va oltre un interessamento meramente neurologico e il danno sistemico è accentuato e causa spesso un decesso precoce. Invece, otto bambini hanno avuto un esordio più tardivo, con uno sviluppo iniziale normale, seguito da una regressione che in alcuni di essi è stata dimostrata chiaramente da una perdita netta di competenze già acquisite, che si è verificata in genere prima dei 2 anni e, spesso, anche al termine del primo anno di vita. Tra i casi gravi ad esordio precoce, 10 pazienti avevano difficoltà ad alimentarsi, convulsioni, febbre, interessamento sistemico accentuato. In questi casi, i segni fondamentali erano soprattutto la difficoltà ad alimentarsi e il vomito. Invece, nei casi che rientrano nel gruppo 2, cioè negli 8 pazienti caratterizzati da un esordio tardivo, i segni si sono manifestati tra pochi mesi di età e 1 anno circa e i primi sintomi sono stati in genere neurologici, manifestandosi attraverso un encefalopatia a progressione lenta, senza il notevole pregiudizio sistemico osservato nel gruppo con esordio precoce. Varianti atipiche È stato possibile studiare od osservare numerosi casi atipici. In alcuni pazienti calcificazione dei nuclei della base o linfocitosi erano assenti. Negli ultimi anni, sono state segnalate forme più lievi, probabilmente più frequenti (5). Tali forme lievi possono non venire riconosciute per un certo tempo, soprattutto in pazienti caratterizzati da un ritardo lieve o moderato e da segni neurologici molto lievi o del tutto assenti. Questi soggetti non presentano necessariamente una microcefalia, ma hanno tutti una certa disfunzionalità neuroevolutiva. Alcuni di questi pazienti sono fratelli o sorelle di casi gravi tipici, il che induce a diagnosticare in via definitiva la stessa affezione. Vi sono al contrario forme gravi, con grave atrofia cerebrale e manifestazioni sistemiche comprendenti anemia con microcitosi (per esempio, i casi descritti da Kumar et al. (6)). Questi autori hanno ritenuto che i loro pazienti potessero essere affetti da una patologia diversa. Personalmente, sono invece propenso a ritenere che si tratti di una differenza di gravità e non di patologia, in quanto i pazienti descritti soddisfano i criteri diagnostici della sindrome da noi studiata. Allo stato attuale delle conoscenze, ritengo sia opportuno inserire tra i casi atipici soltanto quelli che appartengono a famiglie nelle quali è stato riconosciuto un altro caso tipico. Tuttavia, nella famiglia descritta da Kumar, tutti i bambini colpiti presentavano una forma grave che, in base alle sue caratteristiche cliniche, può comunque essere considerata AGS. Diagnosi differenziale C è ampio spazio per la diagnosi differenziale, poiché i sintomi non sono caratteristici. Il problema più frequente si incontra con altre condizioni che presentano anch esse una calcificazione dei gangli della base. Questa è infatti una caratteristica molto comune, attribuibile ad almeno 50 patologie. La prima diagnosi, e la più importante, riguarda naturalmente le infezioni intrauterine appartenenti al gruppo TORCH, soprattutto l infezione da citomegalovirus. Si tratta della prima diagnosi da escludere, poiché le patologie di questo gruppo sono frequenti e alcune di esse, soprattutto la toxoplasmosi o l infezione da 8

7 CMV, possono essere curate e devono essere riconosciute in considerazione delle conseguenze sia terapeutiche che genetiche della diagnosi. Un altro problema diagnostico è rappresentato dalla sindrome da microcefalia con calcificazioni endocraniche o MICS (7, 8), che ha molte caratteristiche in comune con la Sindrome di Aicardi-Goutières. Alcuni pazienti affetti da MICS possono anche presentare trombocitopenia; ne sono stati riconosciuti vari sottotipi. La letteratura disponibile su questo gruppo di affezioni non è particolarmente illuminante e si sono descritti pazienti con trombocitopenia, epatosplenomegalia e cataratta. Vi è ancora un altra sindrome che, oltre alla calcificazione dei gangli della base, presenta ipoplasia cerebellare e trombocitopenia. Non è ancora possibile stabilire se queste sindromi siano condizioni veramente distinte, ma si pone decisamente il problema di capire se alcune di esse possano essere identiche alla Sindrome di Aicardi-Goutières. Infine, il gruppo più numeroso è quello di bambini affetti da calcificazione dei gangli della base associata ad encefalopatia statica non progressiva. In questi casi il liquido cerebrospinale è normale. Abbiamo seguito alcuni di questi bambini per un periodo compreso tra 10 e 15 anni e non abbiamo rilevato segni di aggravamento. Sembra quindi che ci troviamo di fronte ad una condizione diversa che, tuttavia, non è facilmente distinguibile rispetto alla Sindrome di Aicardi-Goutières. Una diagnosi più rara e meno difficile è quella della sindrome di Cockayne e delle affezioni correlate. Questa sindrome comprende calcificazioni endocraniche, retinopatia e caratteristiche sistemiche. Un affezione molto simile alla sindrome di nostro interesse è stata descritta tra gli Indiani Cree del Quebec settentrionale (9). Ho esaminato uno di questi pazienti insieme a Frederick Andermann a Montreal e la somiglianza con l AGS è decisamente notevole. In effetti, in uno di questi soggetti, è stato misurato un livello elevato di interferone, mentre in un altro paziente è stata dimostrata un associazione sullo stesso locus. L ultima diagnosi che desidero citare è quella di lupus eritematoso. In effetti, i primi due casi descritti presentavano tutte le caratteristiche della Sindrome di Aicardi-Goutières e il lupus è comparso solo molto tempo dopo, essendo probabilmente di natura secondaria. Questi casi rivestono un notevole interesse, in quanto suggeriscono che possa esservi una qualche relazione tra la vasculite del lupus e quella osservata nella sindrome. Sembra possibile che la Sindrome di Aicardi-Goutières, la MICS e affezioni correlate e l encefalite degli Indiani Cree siano la stessa patologia o, almeno, condizioni che si sovrappongono. In effetti, in casi isolati di queste ultime due è stata dimostrata la presenza di un titolo elevato di interferone alfa. Fisiopatologia Dell aspetto fisiopatologico si occuperanno nel dettaglio altri relatori più competenti di me. Desidero ricordare soltanto un punto importante dal punto di vista patologico: le lesioni principali sembrano essere rappresentate da una vasculite calcificante a carico sia del cervello che dei vasi sistemici. Questa vasculite è molto simile a quella indotta nel topo a cui viene somministrato interferone destinato agli astrociti. Questo fenomeno è però limitato al sistema nervoso centrale in cui le lesioni così provocate sono straordinariamente simili a quelle osservate nell uomo (10), con un encefalopatia progressiva con angiopatia e calcificazione dei gangli della base. Mentre sembra molto probabile il coinvolgimento dell interferone nella patogenesi di questa affezione, non si conosce ancora la causa dell innalzamento dei suoi livelli. Vari ricercatori sono propensi a ritenere che ciò potrebbe essere dovuto ad una sregolazione causata dalla mutazione di un gene che regola la produzione di interferone. Conclusioni L interesse pratico di questa sindrome è innegabile. L obiettivo è soprattutto quello di distinguere questa condizione dalle infezioni intrauterine, per le implicazioni genetiche e terapeutiche che ciò potrebbe avere. È quindi essenziale arrivare ad una diagnosi corretta. 9

8 Per quanto rara, questa sindrome è anche interessante perché la sua comprensione può contribuire a chiarire alcuni meccanismi della calcificazione del SNC e, in una prospettiva più ampia, delle encefalopatie croniche con sregolazione del meccanismo immunitario, un argomento che attualmente è oggetto di notevoli sforzi di ricerca. Intorno a questa sindrome permangono numerosi problemi. Dal punto di vista eziologico, ci si chiede se essa sia un entità a sé stante o se sia invece un insieme di disturbi correlati con manifestazioni analoghe. Questa ipotesi è sostenuta dal fatto che devono necessariamente esistere altri loci, in quanto circa la metà dei casi non risulta legata al cromosoma 3p, e solo metà è legata al cromosoma 3p21. Un altro argomento di possibile discussione è l ampiezza dello spettro clinico della sindrome. L esistenza di casi lievi o lievissimi rende ancora più imperfetta l attuale definizione dei suoi confini, soprattutto quando i pazienti vengono esaminati in un momento in cui la linfocitosi nel liquido cerebrospinale è magari scesa o è scomparsa e l interferone non è più presente. Non sappiamo a quale età l assenza di alcune caratteristiche, quali la linfocitosi nel liquido cerebrospinale e forse anche l assenza di calcificazione, possa fare escludere la diagnosi di questa sindrome. I meccanismi di questa patologia sollevano altri problemi. Quali sono i meccanismi che causano l encefalopatia calcificante, le lesioni cutanee e le eventuali lesioni viscerali? Non si conosce l origine della vasculite, ma sembra che essa sia connessa alla sregolazione della produzione o della secrezione di interferone, come suggerito dagli esperimenti condotti sugli animali. Per tentare di migliorare lo stato attuale delle conoscenze su questa sindrome, è certo necessario ancora molto lavoro. Bibliografia 1. Aicardi J, Goutières F (1984): A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis. Ann Neurol 15: Goutières F, Aicardi J, Barth PG, Lebon P (1998) : Aicardi-Goutières Syndrome: an update and results of interferon-alpha studies. Ann Neurol, 44: Dale RCS, Ping Tang S, Heckmatt JZ, Tatnall FM (2000) Familial Systemic lupus erythematosus and congenital infection-like syndrome. Neuropediatrics, 31: Lebon P,Badoual J, Ponsot G. Goutières F, Hémery-Cukier F, Aicardi J (1988) : Intrathecal synthesis of interferon alpha in infants with progressive familial encephalopath 5. Mehta L,Trounce JQ, Moore JR, Young ID (1986): Familial calcification of the basal ganglia with cerebrospinal fluid pleocytosis. J Med Genet, 23: Kumar D, Rittey C, Cameron AH, Variend S (1998): Recognizable inherited syndrome of progressive central nervous system degeneration and generalized intracranial calcification with overlapping phenotype of the syndrome of Aicardi-Goutières. Am J Med Genet, 75: Burn J, Wickramsinghe HT, Harding B, Baraitser M (1986): A syndrome With intracranial calcification and microcephaly in two sibs, resembling intrauterine infection. Clin Genet, 30: Reardon W, Hockey A, Silverstein P, Kendall B, Farag TI, Swash M, Stevenson R, Baraitser M (1994): Autosomal recessive congenital intrauterine infection-like syndrome of microcephaly, intracranial calcigication and CNS disease. Amer J Med Genet, 52: Black DN, Watters GV, Andermann F, Dumont C, Kabay ME et all. (1988): Encephalitis among Cree children in Northern Quebec. Ann Neurol, 24: Akwa Y, Eloranta ML, Sandberg K et all. (1996): Encephalopathy Induced by the astrocyte-targeted expression of interferon-alpha in transgenic mice. Annual Meeting of the Society for Neuroscience. Washington DC, November 16-21,