Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA. a.a Pier Franco Pignatti LEZIONI N. 1 e 2 (INTRODUZIONE)

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1 Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA a.a Pier Franco Pignatti LEZIONI N. 1 e 2 (INTRODUZIONE) A) Il corso di genetica B) Genetica classica, genetica molecolare, medicina genomica, geni e malattie, test genetici

2 A) IL CORSO DI GENETICA OBBIETTIVI, PROGRAMMA, ESAME, TESTO, MODALITA' DIDATTICHE

3 GENETICA Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia II anno di corso, I semestre Aula C Istituti Biomedici Martedi ore , Mercoledi e Giovedi ore , dal al Discipline e Docenti: Genetica Umana: Pier Franco Pignatti, Alberto Turco Genetica Molecolare: Elisabetta Trabetti, Cristina Bombieri

4 Obiettivi del corso Fornire le conoscenze di base di genetica umana allo scopo di poter comprendere i principi della trasmissione dei caratteri ereditari normali e patologici, nonché le modalità dell'insorgenza della variazione biologica ereditaria Insegnare ad applicare il metodo sperimentale allo studio dei fenomeni della vita, dimostrando di conoscere e di saper utilizzare i principi generali della genetica relativi all'analisi qualitativa e quantitativa dei fenomeni biologici, con particolare riguardo a quelli fondamentali per le scienze mediche Lo studente dovrà essere in grado di porre le domande appropriate per costruire un albero genealogico, per distinguere i diversi tipi di ereditarietà, richiedere i test genetici per la conferma (o esclusione) di una sospetta malattia genetica, e saperne interpretare i risultati, saper informare sui rischi genetici di ricorrenza nella prole, indicare possibili cause ambientali nelle malattie multifattoriali, enumerare le possibili cause e tipi di mutazione genica, descrivere brevemente le caratteristiche delle malattie genetiche più comuni, e saper ricavare la frequenza del gene malattia dalla frequenza dei malati in una popolazione.

5 Obiettivi di attività professionalizzante Il Corso è finalizzato a fornire al futuro medico le conoscenze e gli strumenti necessari per poter consigliare il paziente e la sua famiglia a fronte di una malattia ereditaria o di probabile natura genetica, sulla natura della malattia, l incidenza, la prognosi, i rischi di ricorrenza, le eventuali opzioni riproduttive disponibili, i test genetici disponibili, siano essi diagnostici, presintomatici, predittivi o di suscettibilità genetica, pre- o postnatali

6 Programma didattico Lezioni Genetica classica: Le leggi dell ereditarietà. Caratteri dominanti, recessivi, legati al sesso, mitocondriali. Esempi di malattie mendeliane. Test genetici diagnostici, presintomatici, di screening. Preparazione e interpretazione di alberi genealogici. Citogenetica generale. Citogenetica medica. Genetica molecolare: L organizzazione del genoma umano. La mutazione e la riparazione. I polimorfismi del DNA. La mappatura dei geni. L identificazione di mutazioni. L analisi di linkage. Le malattie da espansione di triplette. Genetica biochimica. Ereditarietà multifattoriale: Predisposizione genetica alle malattie complesse. Studi di associazione genomica (GWAS). Farmacogenetica. Genetica dei tumori. Test di suscettibilità genetica. Genetica di popolazione: Frequenze alleliche e genotipiche. Determinazione delle frequenze geniche. La legge di Hardy-Weinberg. Fattori di disturbo dell equilibrio di H-W. Genetica clinica: La consulenza genetica. Determinazione dei rischi genetici. Consulenza pre e postnatale. Diagnostica prenatale e preimpianto. Prevenzione e trattamento delle malattie genetiche. Terapia genica. Medicina rigenerativa. Le cellule staminali. Problematiche bioetiche.

7 Esercitazioni - Attività guidata di genetica classica - Attività guidata di genetica di popolazione - Calcolo dei rischi genetici Esame L esame finale si svolge mediante prova scritta (quiz a scelta multipla) seguita, per chi supera lo scritto, da prova orale

8 Testo consigliato 2010

9 Ricevimento Studenti Orario: tutti i giorni, orario di lavoro. Oppure previo appuntamento: pierfranco.pignatti@univr.it tel alberto.turco@univr.it tel elisabetta.trabetti@univr.it tel cristina.bombieri@univr.it tel Segreteria : tel Luogo: Sezione di Biologia e Genetica, Dipartimento di Scienze della Vita e della Riproduzione, Istituti Biomedici, Blocco B, Scala 3, Piano I

10 Materiale didattico I file PDF con le presentazioni verranno messi dopo ogni lezione nel sito web: Selezionare: «AA 2013/14», poi «Modulo di Genetica», ed infine «DIAPOSITIVE DELLE LEZIONI» NOTA: La distribuzione in internet di questo materiale è intesa per uso strettamente personale. Qualsiasi altro uso (riproduzione in copie multiple, allestimento e commercializzazione di dispense) è espressamente vietato

11 B) GENETICA UNA SINTESI STORICA E UNA VISIONE ATTUALE DELLA GENETICA UMANA E MEDICA

12 GENETICA: definizione Genetica : circa risultati da Google Una definizione da Wikipedia: «La genetica è la scienza che studia i geni, l ereditarietà e la variabilità degli organismi» Il termine deriva dal greco antico γενετικός ghenetikós, «relativo alla nascita», da γένεσις ghénesis, «genesi, origine» Noi ci occuperemo in particolare di genetica umana e genetica medica

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14 SVILUPPO STORICO DELLA GENETICA

15 1) GENETICA CLASSICA date essenziali 1865 Mendel: fattori, leggi 1900 Correns,Tschermak,DeVries: riscoperta 1902 Sutton,Boveri: teoria cromosomica dell eredità 1905 Bateson: genetica 1909 Johannsen: gene 1910 Morgan: mappa genetica 1927 Muller: mutazione, geni, citogenetica 1941 Beadle e Tatum: un gene/un enzima

16 Genetica ed Evoluzione La nascita della genetica è da porsi in relazione con la esigenza posta dall evoluzionismo (Darwin, 1859) di indagare i meccanismi, allora ignoti, della ereditarietà biologica e della origine della variazione Montalenti, 1967

17 2) GENETICA MOLECOLARE date essenziali 1944 Avery, MacLeod, McCarthy: DNA (batteri) 1952 Hershey, Chase: DNA materiale ereditario (fagi) 1953 Watson, Crick: la struttura del DNA 1961 Niremberg: decifrazione del codice genetico 1978 Kan, Dozy: diagnosi con DNA 1982 Prodotto ingegneria genetica in mercato

18 GENETICA MOLECOLARE Il dogma centrale Tutti i viventi hanno lo stesso sistema di deposito, trasmissione e manifestazione della informazione ereditaria Scienza che studia le modalità di conservazione, modificazione e utilizzazione della informazione ereditaria DNA RNA Proteine F.Crick, 1958

19 Baby's First Molecular Genetics Book There is no better way to introduce baby to deoxyribonucleic acid! Natale 2012

20 Struttura del genoma umano LIVELLO NUMERO DIMENSIONI (bp) Genoma 1 c. 3x10 9 aploide Cromosomi 23 coppie Da 247x10 6 (cr.1) a 50x10 6 (cr.21) Gene c Da 100 a 2x10 6

21 3) MEDICINA GENOMICA date essenziali 2003 Sequenza genoma umano (HGP) 2007 Studi di associazione genomica per 7 malattie comuni (GWAS): nuovi loci 2007 Sequenza di un genoma umano diploide (WGS): genomica personale 2011 Progetto genomi umani 2012 Progetto ENCODE: elementi funzionali del genoma umano

22 The Wellcome Trust Case Control Consortium Genome-wide association study (GWAS) of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls Nature 447, (7 June 2007)

23 Odierna complessità del dogma centrale Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS, NEJM 2010

24 Progetto ENCODE (Encyclopedia of DNA elements) Ecker JR et al, 2012

25 La regolazione del genoma L informazione primaria contenuta nella sequenza è regolata da diversi eventi molecolari e cellulari. La regolazione può portare alla attivazione o al silenziamento di regioni genomiche Misteli T, 2013

26 Una definizione operativa di gene Una regione di sequenza genomica localizzata, corrispondente a una unità di ereditarietà, associata a regioni di regolazione, regioni trascritte o altre regioni di sequenza funzionale Progetto ENCODE (ENCyclopedia Of Dna Elements) Pearson H, 2006

27 Evoluzione del concetto di gene SVILUPPO STORICO ANALISI CARATTERISTICA Genetica classica fenotipica determina un carattere Genetica molecolare strutturale è costituito da nucleotidi Genomica funzionale è espresso e regolato

28 LA GAMMA DEI CARATTERI UMANI L insieme dei fattori che determinano ciascun carattere potrebbe essere rappresentato da un punto localizzato in una determinata posizione all interno del triangolo Strachan e Read, Genetica umana molecolare, UTET 2001, fig.3.10

29 Frequenza della malattie genetiche o con componente genetica (%) Malattie genetiche classiche* MALATTIE < 25 anni > 25 anni TOTALE Monogeniche* 0,36 1,64 2 Cromosomiche* 0,18 0,2 0,38 Multifattoriali 4, ,64 Malattie complesse Emery e Rimoin, Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill Livingstone Elsevier 2007

30 Il futuro della medicina genomica Green ED, Guyer MS, NHGRI, Nature 2011

31 Il costo del sequenziamento del genoma I costi del WGS nel 2013 sono già inferiori a 3.500$, rispetto a circa 3 miliardi di dollari della collaborazione pubblico-privato che ha sequenziato il primo genoma umano. «L analisi del genoma del paziente diventerà parte integrante della pratica medica, perciò gli studenti di medicina dovrebbero prepararsi a questa routine sequenziando ed analizzando il proprio genoma durante il corso degli studi» (E.Topol, )

32 Genomica e bioinformatica Gene-analysis firms reach for the cloud Online bioinformatics companies rush to provide genomics platforms and software for hospitals Hayden EC, Nature

33 E' nel mio DNA Google ( ): circa risultati. Esempi: Petrangeli-Il Giornale di Rieti : La liberta' di stampa è nel mio dna Andrea Bocelli: Il silenzio è nel mio DNA Chiara Muti: La musica è nel mio dna Giovanni Trapattoni: La Juventus è un po' nel mio DNA Anonimo-Facebook: La pazzia è nel mio DNA Cucina-D/La Repubblica: La dieta è scritta nel DNA «Il mio Dna è davvero mio?» La corte suprema USA ha negato la brevettabilità dei geni (13 giugno 2013)

34 Il DNA italiano

35 TEST GENETICI

36 TEST GENETICI NON MEDICI paternità, medico legali, popolazionistici, Diagnostici Presintomatici Screening neonatale MEDICI Per l identificazione dei portatori sani Farmacogenetici CARATTERI MENDELIANI SEMPLICI Predittivi o di predisposizione o di suscettibilità genetiche CARATTERI COMPLESSI

37 Caratteristiche dei test genetici per caratteri semplici o complessi MALATTIE MENDELIANE Ambiente e stile di vita NO Predittivo Implicazioni per i parenti SI Responsabilità del medico Sensibile e specifico Controllo esterno di qualità MALATTIE COMPLESSE Ambiente e stile di vita SI Scarsamente predittivo Implicazioni per parenti NO Diretto al consumatore Economicamente vantaggioso CQ può esserci o no Modificato da: Strachan e Read, Genetica Molecolare Umana, Zanichelli 2012

38 L offerta di test genetici (NCBI,NLM,NIH) elenca test diversi offerti da 600 laboratori per patologie ( ) Genetica. Oltre test in un anno in Italia. Centomila le consulenze, per un totale di prestazioni di genetica medica fornite nel 2011 dai 500 laboratori e servizi italiani, che per il 53% si trovato al Nord. Aumentano le indagini oncologiche, mentre la medicina personalizzata non decolla. Aumentano a 1042 i geni-malattia analizzati. La patologia maggiormente indagata a livello molecolare è la fibrosi cistica, con diagnosi. I dati nell ultimo Censimento della Società Italiana di Genetica Umana. quotidianosanità.it ( )

39 Test genetici richiesti direttamente dal consumatore Alcune ditte offrono online test genetici con risposta diretta al consumatore dietro invio di un campione di saliva (la cosiddetta «sputomica»). Kit in vendita nelle farmacie senza ricetta medica e nei supermercati. La Società Americana di Genetica Umana e la Società Europea di Genetica Umana scoraggiano l uso generalizzato dei test genetici con risposta diretta al consumatore per il rischio di decisioni inappropriate da parte del cittadino non adeguatamente informato

40 ORPHANET è un servizio di informazioni sulle malattie rare e i farmaci orfani con accesso libero. Fornisce un elenco aggiornato delle sedi alle quali ci si può rivolgere per richiedere diagnosi e test genetici in Italia e in Europa Malattia «rara»: prevalenza <0,05%, o <1/2000 abitanti (definizione dell Unione europea, recepita anche dall Italia)

41 Test genetici di malattie complesse e sanità pubblica: raccomandazioni della Società Europea di Genetica Umana I ricercatori di genetica e genomica umana dovrebbero evitare di generare attese esagerate riguardo alla applicazione dei loro risultati per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione Prima di procedere all uso su vasta scala bisogna valutare la utilità clinica dei test genetici per malattie complesse comuni Van El CG e Cornel MC 2011