Alcaloidi dell oppio

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1 Alcaloidi dell oppio L oppio è l essudato ottenuto per incisione delle capsule immature del papavero da oppio (Papaver somniferum). Contiene una miscela di oltre 20 alcaloidi a struttura fenantrenica o isochinolinica. fenantrene C 3 3 C 1-benzilisochinolina 3 C MRFIA PAPAVERIA C 3 C 3

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3 Morfina 2 1 A B D C 8 7 A D C 3 B C E MRFIA MRFIA 17-metil-7,8-dideidro-4,5 -epossimorfinan-3,6 -diolo 5 centri di asimmetria Presente in natura come singolo stereoisomero La (-)-morfina naturale ha configurazione assoluta 5R,6S,9R,13S,14R

4 Morfina C 3 D B 3 C D C A E C B E MRFIA 17-metil-7,8-dideidro-4,5 -epossimorfinan-3,6 -diolo A La molecola ha forma di T La fusione tra gli anelli B e C è cis, quindi i due anelli sono disposti ad angolo retto l uno rispetto all altro L anello C forzato ad assumere una conformazione a pseudobarca a causa del doppio legame tra C7 e C8 e per le costrizioni imposte dall anello E

5 Il cambiamento di configurazione in C-14 determina una drastica variazione della struttura tridimensionale 3 C D B C E 3 C A Fusione trans fra anello B e C 10 volte meno potente

6 Effetti farmacologici della morfina analgesia euforia depressione respiratoria miosi riduzione motilità gastro-intestinale effetto emetico tolleranza e dipendenza

7 Recettori oppioidi Tre tipi principali di recettori, tutti accoppiati a proteine G m (MR) d (DR) k (KR) Il meccanismo di trasduzione del segnale avviene per mezzo delle proteine Gi/o e comporta: inibizione adenililato ciclasi attivazione canali K + inibizione canali Ca 2+ attivazione PLC Tutto questo provoca l'inibizione della trasmissione nocicettiva periferica al sistema nervoso centrale. L'effetto è una potentissima azione analgesica unita alla depressione del centro cerebrale preposto al controllo della respirazione.

8 Recettori oppioidi ed effetti funzionali ad essi associati m (MR) d (DR) k (KR) Analgesia sopraspinale spinale periferica Depressione respir Miosi ++ + Riduz. motilità GI Euforia +++ Disforia +++ Sedazione Dipendenza fisica +++ +

9 Gruppi funzionali della morfina importanti per l attività: fenolico Anello aromatico amminico protonato E fondamentale per l attività anelgesica non solo la presenza di questi gruppi ma anche la loro posizione reciproca

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11 Metabolismo della morfina -dealchilazione ormorfina (3%) (meno attiva della morfina) CYP3A4 3-solfato 3-glucoronide (60%) (inattivi) 6-glucoronide (9%) (attività superiore alla morfina)

12 Altri alcaloidi dell oppio a struttura fenantrenica C 3 C C 3 C 6 C 3 CDEIA TEBAIA Utilizzata come antitussivo, antidiarroico e nel trattamento del dolore moderato Metabolizzata nel fegato dal CYP2D6 (soggetto a polimorfismo genetico) a morfina on ha attività analgesica Utilizzata come prodotto di partenza per la semisintesi di analoghi

13 Derivati della morfina e studi SAR fenolico in 3 17 C 3 in 6 Doppio legame in 7, Sostituente in 14 Sostituente in MRFIA

14 fenolico in 3 necessario C 3 C 3 3 C CDEIA ERIA

15 in 6 e doppio legame in 7,8 on sono indispensabili per l attività 3 C C 3 C C DIIDRMRFIA coformazione ciclo C a barca ( equatoriale) IDRMRFE coformazione ciclo C a sedia 5 volte più potente

16 Sostituente in 14-b (14-ossi-derivati) L introduzione di un in 14-b: rallenta l attraversamento della BEE aumenta l affinità per il recettore rendendo possibile la formazione di un ulteriore legame complessivamente si ha un aumento di due-tre volte dell attività analgesica C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C C 2 3 C 2 /cat 3 C Br 120 C tebaina idrossicodeinone ossicodone (ox yiconti n) ossimorfone

17 Sostituente in 17 25% dell attività della morfina RMRFIA -FEETILMRFIA 14 volte più attivo della morfina ALRFIA allile ALXE (arcan) ALTREXE (arcoral) ciclopropilmetile Debole attività analgesica Antagonista sui recettori m e agonista debole sui recettori k Attività antagonista

18 Teoria di Snyder e coll. Suggerisce che nel recettore analgesico vi siano due regioni di legame idrofobiche accessorie e che una molecola agisca da agonista o da antagonista a seconda che l una o l altra possa essere occupata

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20 Antagonisti puri

21 Reazione di Diels Alder sulla tebaina: sintesi delle oripavine R 1 R 1 R 3 + R 3 R 4 R 4 R 2 diene dienofilo R 5 R R 3 C C C C C 3 C 3

22 Sintesi etorfina metilvinilchetone 3 C C 3 reazione di Diels-Alder 3 C C 3 a) C 3 7 MgBr b) 3 + Br conc. 3 C C 3 C 3 ETRFIA

23 Altri derivati della morfina Agonista m Agonista parziale m e debole antagonista k Potentissimo analgesico (potenza analgesica volte superiore alla morfina) Antagonista puro

24 Semplificazioni molecolari della morfina 3 C D C R R 1 R 3 R 2 B E A MRFIA MRFIAI (Levorfanolo) BEZMRFAI (Pentazocina) Derivati rigidi R X R R x Y Derivati flessibili FEILPIPERIDIE (Meperidina) FEILPRPILAMMIE (Metadone)

25 Derivati del morfinano C 3 C 3 R R 1 6 i morfinani sono più potenti della morfina come analgesici ma sono anche più tossici anno una durata d azione maggiore sono più facili da sintetizzare stesso tipo di SAR osservate per la morfina MRFIA MRFIA MRFIAI [9(R),13( R),14(R)] Agonista m, d e k Migliori caratteristiche farmacocinetiche

26 Derivati benzomorfanici C R R C 3 C R,5R,9R cis (rispetto al ciclo B) MRFIA BEZMRFA MRFA 2-aza-biciclo[3,3,1]nonano 6,7-BEZMRFA

27 Derivati benzomorfanici on provoca dipendenza Azione antagonista sui recettori m e agonista pieno sui recettori k, debole agonista sui d. Purtroppo ha azione agonista sui recettori s con effetti collaterali allucinogeni Agonista dei recettori k, 200 volte più potente della morfina, più lunga durata d azione, sembra non dare dipendenza, non deprime la respirazione

28 Gli anelli C ed E non sono indispensabili per l attività analgesica I benzomorfani si legano ai recettori oppioidi in maniera analoga a morfina e morfinani I benzomorfani sono più semplici da sintetizzare rispetto a morfina e morfinani L analgesia e dipendenza non necessariamente coesistono

29 Derivati 4-arilpiperidinici C 3 C 3 R MRFIA 4-ARILPIPERIDIICI Analgesico più debole della morfina ma con gli stessi effetti collaterali Rapida insorgenza d azione e breve durata Meperidina (Petidina)

30 Derivati 4-arilpiperidinici antidiarroici C 3 C 3 R MRFIA 4-ARILPIPERIDIICI Azione sui recettori oppioidi nella parete intestinale Abbastanza lipofilo da oltrepassare la BEE, espulso dalla glicoproteina P

31 Derivati 4-anilinopiperidinici Tra i più potenti agonisti del recettore m Molto lipofili quindi passano facilmente la BEE 500 volte più potente della meperidina Rapida insorgenza d azione e breve durata 3-4 volte meno potente del fentanil Insorgenza d azione più rapida e minore durata Utilizzato come coadiuvante dell anestesia Progettato per essere metabolizzato rapidamente

32 Derivati fenilpropilamminici C 3 (6R) METADE Attivo per via orale Possiede effetti collaterali meno gravi Utilizzato per la disassuefazione DESTRPRPSSIFEE (2S,3R) (Liberen) 10 volte meno potente della morfina Stessi effetti avversi TRAMADL (±)cis (Contramal) Debole agonista m Minori effetti collaterali

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34 ppioidi endogeni Encefaline Endorfine Dinorfine 2 Met-encefalina S C 2 Endomorfine ocicettina

35 Rappresentazione di una terminazione nervosa encefalinergica E: oppioide endogeno (ad es. encefalina) p: oppioide esogeno (ad es. morfina) x: antagonista (ad es. naloxone) E : metabolita inattivo di E derivante dall azione di endopeptidasi (ad es. encefalinasi)

36 ppioide: qualsiasi sostanza, sia endogena che esogena, che produce effetti morfinosimili che vengono bloccati da antagonisti specifici come il naloxone ppiaceo: sostanze farmacologicamente morfino-simili, strutturalmente correlabili alla morfina

37 Studi SAR sui peptidi oppioidi Met-encefalina S Tyr 1 Phe 4 2 inclusione D-amminoacidi o gruppi ingombranti carbossile terminale variazioni della stabilità conformazionale C 2

38 Alcaloidi dell oppio a struttura isochinolinica 1-benzilisochinolina 3 C 3 C C 3 PAPAVERIA C 3 Antispastico SCAPIA Antitussivo