Paziente con neoplasia renale

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1 Paziente con neoplasia renale Maschio 67 anni. Nefrectomia per Ca Cell Chiare 2 anni prima. (pt3pn1, G2). Stadiazione sistemica negativa. Follow up clinico-strumentale periodico Da un mese riferisce comparsa di dolori lombari non irradiati responsivi ai FANS. PS sec K: 80

2 Paziente con neoplasia renale Ad un controllo le Rx, la scintigrafia e la Tc del torace erano negative per lesioni secondarie Ma una piccola lesione litica era osservata alla Tc e alla RM

3 Epidemiology 5-Year world prevalence, thousands 1 Incidence of bone metastases, % 2-4 Advanced cancer, median survival, months2, 5-7 Mieloma Mammella 3, Prostata 1, Tiroide Vescica 1, Polmone 1, Melanoma Neoplasie renali increasing Colon/retto 2, Parkin DM, et al. Int J Cancer. 2001;94(2): ; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3): ; 3. Katoh M, et al. J Gastroenterol. 1995;30(5): ; 4. Sundermeyer, ML, et al. Presented at: ASCO Abstract 3548;; 7. Taylor M, et al. Presented at: ASCO 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium. A5. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5): ; 6. Zometa [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Available from: bstract

4 Overall Survival in pts with mrcc Pre-targeted therapies era Targeted therapies era 12 mos 28 mos 27 mos NR 6 mos 9 mos Motzer RJ, J Clin Oncol, 2004 Heng DYC, J Clin Oncol, 2009

5 Retrospective Database Analysis (1) Among >2,000 patients with renal cancer, data from 357 patients with bone metastases were included in this analysis All patients had died from their disease at the time of the analysis Key endpoints examined: Distribution of bone metastases Types of SREs Median time to skeletal metastasis Median Overall survival after bone metastasis diagnosis Time to first SRE Median survival after first SRE Zoledronic acid sub analysis Santini D et al, ASCO, 2012

6 Single versus multiple metastases Numero metastasi Metastasi singola Metastasi multipla 31,1% 68,9% Santini D et al, ASCO, 2012

7 Types of metastases Tipo metastasi 14,6% 0,8% Metastasi osteolitiche Metastasi osteoblastiche Metastasi miste Non noto 7,6% 77,0% Santini D et al, ASCO, 2012

8 Distribution of bone metastases Sede metastasi ,8% ,4% ,6% 67 18,8% Colonna Bacino Ossa lunghe Altro Santini D et al, ASCO, 2012

9 A questo punto cosa fareste? Chirurgia Radioterapia Chemioterapia Osservazione Embolizzazione Biopsia Altro

10 Agobiopsia sotto controllo Tac con referto negativo per cellule neoplastiche E ora che fare?

11 E ora che fare? Ripetere la biopsia TC- guidata Osservazione Trattamento locale

12 Il Paziente rifiuta seconda biopsia e si esegue nuovo controllo con RM a 2 mesi RMN a 2 mesi: aumento della lesione con frattura patologica di L3 che confermava il sospetto di lesione secondaria La TAC TOTAL BODY mdc restava negativa per lesioni viscerali e la scintigrafia non mostrava altre lesioni ossee se non la captazione a livello di L3

13 Quale trattamento locale fareste? Chirurgia Radioterapia Embolizzazione Vertebroplastica Altro

14 Embolizzazione preoperatoria con un buon risultato

15 Una vertebrectomia con solo approccio posteriore e margini ampi

16 La ricostruzione veniva ottenuta con una stabilizzazione posteriore e una protesi modulare, in carbonio, anteriore, connessa all impianto posteriore per ricostruire la struttura triplanare del rachide. Nessuna altra terapia veniva somministrata al paziente nel postoperatorio

17 Quali indicazioni a fare un RT postchirurgica?

18 Linee Guida AIOM La compressione spinale: Chirurgia ortopedica La chirurgia va riservata a casi molto selezionati 1. Chirurgia seguita da radioterapia: Instabilità della colonna. Presenza di frammenti ossei causa di compressione midollare o radicolare. In caso di dubbi diagnostici Paziente in buone condizioni generali con compressione in sede singola e aggredibile chirurgicamente e lunga aspettativa di vita. 2. Chirurgia esclusiva: Peggioramento dello status neurologico durante o dopo la radioterapia Compressione midollare recidiva in una sede precedentemente irradiata e/o dove una reirradiazione sia controindicata.

19 Che tipo di radioterapia? Linee Guida AIOM La compressione spinale: Radioterapia Non esiste una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia e viceversa Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi favorevole è indicato un trattamento radiante con un ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy. Livello di evidenza III, Forza di raccomandazione C Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi sfavorevole è indicato un trattamento radiante in dose unica (8 Gy). Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione A E possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati (non deficit neurologici, prognosi favorevole) Livello di evidenza VI, Forza di raccomandazione C

20 Decisione Trattamento radioterapico L2-L4 con un ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy Ottima tolleranza da parte del paziente

21 Quali indicazioni a iniziare una terapia sistemica? Situazione attuale R0 Hgb: 11.5; calcemia:10.7; LDH: nella norma Asintomatico. PS sec K: 90 Intervallo tra nefrectomia e diagnosi metastasi: > 1 anno

22 Decisione Nessun trattamento sistemico con farmaci biologici Nessun trattamento sistemico con bone target therapies Follow up clinico-strumentale stretto

23 Median time to skeletal disease according to MKSCC score Tempo mediano alla diagnosi di metastasi ossee - MKSCC (0-288) (0-180) 0 0 Good Prognosis Intermediate Prognosisi (0-77) Poor Prognosis Santini D et al, ASCO, 2012

24 Percentage of patients with SRE Num. SRE sul tot. pazienti 71,15% 31,1% 11,5% Tot. pz. con almeno un SRE Tot. pz. con due SRE Tot. pz. con tre SRE Santini D et al, ASCO, 2012

25 Distribution of SREs in all patients SRE sul tot. dei pazienti 70% 14,3% 8,7% 16,8% 3,6% Frattura Compressione midollare Radioterapia Chirurgia Ipercalcemia Santini D et al, ASCO, 2012

26 Median time to SREs Tempo mediano in mesi alla comparsa degli SRE (1-108) (0-113) 2 (0-72) 0 Tempo mediano al primo SRE Tempo mediano al secondo SRE Tempo mediano al terzo SRE Santini D et al, ASCO, 2012

27 Dopo 1 anno comparsa di vivo dolore al collo: esegue rx e RM che mostrano lesione secondaria di C2 senza deficit periferici Esami di ristadiazione negativi

28 Embolizzazione con chiusura della vertebrale con buon risultato sulla lesione

29 Asportazione della lesione di C2 con cemento e doppia stabilizzazione post e ant

30 Lombalgia persistente con sciatalgia in S1 dopo 8 mesi dalla ripresa del carico Mobilizzazione dell impianto con instabilità Revisione chirurgica con artrodesi lombosacrale

31 ... A questo punto che fareste? Terapia con acido zoledronico/denosumab mensile RT post-chirurgica sul tratto cervicale Terapia sistemica con Suntinib Terapia sistemica con pazopanib

32 Phase III Trial: Patients With Bone Mets From Solid Tumors Other Than BC and PC N = 507 LC and OST Confirmed bone mets from solid tumors not including BC or PC ECOG PS 2 No prior BP treatment R Zoledronic acid 4 mg q 3 weeks + Daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg Placebo q 3 weeks + Daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg 0 9 months Core analysis 21 months Final analysis 9% of patients (n = 46) had RCC 5% of patients (n = 26) had bladder cancer Patients were randomized to 4 or 8 mg zoledronic acid. Results are not shown for patients randomized to 8 mg. Abbreviations: BC, breast cancer; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IU, International Units; LC, lung cancer; mets, metastases; OST, other solid tumors; PC, prostate cancer; RCC, renal cell carcinoma. Data from Rosen LS, et al. JCO. 2003;21(16):

33 Patients Without Event, % RCC Subset: ZOL Significantly Extends Time to Bone Disease Progression Median, days P value ZOL 4 mg Placebo Time After Start of Study Drug, days Abbreviations: RCC, renal cell carcinoma; ZOL, zoledronic acid. Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc., from Saad F, et al. BJU Int. 2005;96(7):

34 Patients Without Event, % Zoledronic Acid and Overall Survival in Patients With RCC Median, days P value ZOL 4 mg Placebo Time After Start of Study Drug, days Abbreviations: RCC, renal cell carcinoma; ZOL, zoledronic acid. Data from Saad F, et al. BJU Int. 2005;96(7):

35 Median time to first SRE in Zol-treated versus not treated pts Tempo mediano in mesi al I SRE in pz non trattati con bisfosfonati vs pz trattati con ac. zoledronico 3 3 (0-101) 2,5 2 1,5 1 1 (0-25) 0,5 0 Pz. non trattati con bisfosfonati Pz. trattati con ac. zoledronico Santini D et al, ASCO, 2012

36 Median survival in Zol-treated versus not treated pts Sopravvivenza mediana in mesi in pz. non trattati con bisfosfonati vs pz. trattati con ac. zoledronico (2-120) (1-178) Pz. non trattati con bisfosfonati Pz. trattati con ac. zoledronico Santini D et al, ASCO, 2012

37 ... E il denosumab?

38 Study Design Key Inclusion Adults with solid tumors and bone metastases (excluding breast and prostate) or multiple myeloma Key Exclusion Current or prior intravenous bisphosphonate administration N = 886 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks Supplemental Calcium and Vitamin D N = 890 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks 1 Endpoint 2 Endpoints Time to first on-study SRE (non-inferiority) Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) *IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa label) Henry D et al, JCO, 2011

39 Baseline Characteristics Characteristic, n (%) or median Zoledronic Acid Denosumab (N = 890) (N = 886) Male 552 (62) 588 (66) Age (years) Primary tumor type Non-small cell lung cancer 345 (39) 343 (39) Multiple myeloma 93 (10) 86 (10) Other 452 (51) 457 (52) ECOG performance status of 0 or (82) 748 (84) Time from first bone metastasis to randomization (months) 2 2 Previous SRE 446 (50) 440 (50) Presence of visceral metastases 448 (50) 474 (53) Henry D et al, JCO, 2011

40 Proportion of Subjects Without Skeletal Related Event Time to First On-Study SRE W ithout 1 - HR: 0.84 (95% CI: ) P = Noninferiority 2 - Unadjusted P = 0.03 Superiority* Adjusted P = Denosumab Zoledronic Acid KM Estimate of Median Months Subjects at Risk Zoledronic Acid Study Month Denosumab Henry D et al, JCO, 2011

41 Cumulative Mean Number of SREs Time to First-and-Subsequent On-Study SRE (Multiple Event Analysis) Rate Ratio: 0.90 (95% CI: ) P = Total # of SREs 0.0 Denosumab Zoledronic Acid Henry D et al, JCO, Study Month

42 Adverse Events of Interest Event, n (%) Zoledronic Acid Denosumab (N = 878) (N = 878) Infectious AEs 349 (39.7) 358 (40.8) Infectious serious AEs 118 (13.4) 128 (14.6) Acute phase reaction (first 3 days) 127 (14.5) 61 (6.9) Potential renal toxicity AEs* 96 (10.9) 73 (8.3) Renal failure 25 (2.8) 20 (2.3) Acute renal failure 16 (1.8) 11 (1.3) Cumulative rates of ONJ 11 (1.3) 10 (1.1) Year 1 5 (0.6) 4 (0.5) Year 2 8 (0.9) 10 (1.1) New primary malignancy 3 (0.3) 5 (0.6) *Includes blood creatinine increased, renal failure, renal failure acute, proteinuria, blood urea increased, renal impairment, urine output decreased, anuria, oliguria, azotaemia, hypercreatininemia, creatinine renal clearance decreased, renal failure chronic, blood creatinine abnormal No neutralizing anti-denosumab antibodies were detected Henry D et al, JCO, 2011 P = 1.0

43 Decisione Il paziente ha iniziato terapia con denosumab Ha eseguito una RT sul tratto cervicale (3-30Gy) Ha iniziato sunitinib 50 mg 4/2 settimane