Bone metastases: Biology, treatment and palliation Cambia la pratica?

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1 + AIOM POST ASCO GU REVIEW. Updates and news from the Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco Bone metastases: Biology, treatment and palliation Cambia la pratica? Daniele Santini Oncologia Medica Università Campus Bio-Medico

2 + o meglio «è cambiata/cambierà la pratica clinica sulla base dei dati presentati nel 2015 e al recente ASCO GU 2016?»

3 + Terapia delle metastasi ossee nel paziente ormonosensibile

4 +

5 + Zoledronic acid: does not work in hormonosensitive PC Zoledronic Acid: Skeletal events

6 +...ma due novità presentate quest anno

7 Docetaxel: bone target therapy?

8 + Questo studio cambia la mia pratica clinica? Questo dato sugli SRE, insieme all incremento della OS osservato con il docetaxel nel paziente M1 HSPC cambia la mia pratica clinica Pazienti a cui farei il docetaxel + l OT anche per ritardare l SRE: Affetti da HSPC alla diagnosi metastatici (osso +/- sedi extrascheletriche), fit, no comorbidità significative

9 Zoledronic acid plus celecoxib: does work in M1 hormonosensitive PC (FFS) Slide 25 Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

10 Zoledronic acid plus celecoxib: does work in M1 hormonosensitive PC (OS) Slide 29 Presented By Nicholas James at Genitourinary Cancers Symposium 2016

11 + Questo studio cambia la mia pratica clinica? Prima di cambiare la mia pratica clinica aspetterei: Dati di FFS e OS con un follow up più lungo Dati di safety (tossicità cardiaca) a lungo termine Di capire meglio il meccanismo d azione che spiega la sinergia Mi incuriosirebbe studiare l associazione ZOL + celecoxib nel setting mcrpc

12 + Come è cambiata la nostra conoscenza sulla biologia delle metastasi ossee

13 + La metastatizzazione può essere lineare o ramificata La diffusione dal tumore primitivo alla sede metastatica può coinvolgere cloni con caratteristiche differenti in sedi metastatiche differenti: eterogeneità della risposta La diffusione da sito metastatico a sito metastatico può verificarsi per emergenza di un nuovo clone o per diffusione policlonale: eterogeneità della risposta Il tumore primitivo rappresenta un santuario resistente ai farmaci che può metastatizzare anche nel paziente già metastatico: trattare il primitivo anche nel paziente metastatico? Presented By Eleni Efstathiou at Genitourinary Cancers Symposium 2016

14 + Terapia delle metastasi ossee: targettare il tumore o il microambiente? Abiraterone OSTEOCLASTI OSTEBLASTI CTRL ABI CTRL ABIRATERONE Abiraterone inibisce la differenziazione e la funzione degli osteoclasti e stimola la differenziazione e la funzione degli osteoblasti M. Iuliani, F. Pantano and D. Santini D, Oncotarget, 2015

15 + Terapia delle metastasi ossee: targettare il tumore o il microambiente? Cabozantinib * * * * * Cabozantinib inibisce la differenziazione e la funzione degli osteoclasti, no effetto sulla differenziazione e funzione degli osteoblasti Cabozantinib stimola la produzione di OPG e inibisce la produzione di RANKL da parte degli osteoblasti Santini D and Tonini G. NEJM, in press

16 + Abiraterone and Cabozantinib Tumor Target And Bone Target Therapy

17 + Come è cambiata la valutazione funzionale delle metastasi ossee (in corso di terapia)

18 + Anticipare troppo la rivalutazione può fare brutti scherzi Pre-trattamento FCH-PET/CT Metastasi pubica SUVmax = settimane SUVmax = settimane SUVmax = 4 PSA = 4.5 PSA = 1.8 PSA = 1.1 Courtesy U De Giorgi

19 + Confermare sempre la veridicità di una progressione ossea entro le 12 settimane Fare sempre nuovo bone scan dopo almeno 6 settimane Ning YM et al. ASCO GU, 2016

20 La NaF PET/TC sostituirà la scintigrafia scheletrica con TC99? Presented By Glenn Liu at Genitourinary Cancers Symposium 2016

21 + Come è cambiato il nostro uso dei farmaci a target osseo nel paziente mcrpc?

22 + Il Radium 223

23 + Uso concomitante coni altri farmaci: cosa sappiamo OGGI Punti di forza L associazione con altri trattamenti (abiraterone, enzalutamide, bifosfonati e denosumab) è fattibile e sembra efficace Evidenze maggiori con bisfosfonati (analisi prospettica) Punti di debolezza Assenza di dati prospettici di associazione con abiraterone ed enzalutamide (ongoing) Possibilità di approfondimento Studi di strategia: concomitante vs sequenziale

24 + Interim results of eradicate Phase II trial Radium 223 plus Abiraterone Shore ND et al. ASCO GU, 2016

25 + Ruolo dei biomarkers: PSA, ALP e altro Fattori predittivi di efficacia in corso BC1-02 PHASE 2 STUDY di Radium 223 RADIUM RA 223 DICHLORIDE SIGNIFICANTLY REDUCED ALL RELEVANT BIOMARKERS VS PLACEBO Median change from baseline to 4 weeks after last injection (week 16) Radium 223 Placebo P Bone ALP* 66% +9% < Total ALP* 46% +31% < PINP* 63% +38% < CTX-I 31% +32% ICTP +15% +43% PSA 24% +45% ALP, alkaline phosphatase; CTXI, cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen; ICTP, C-terminal telopeptides of type I collagen; PINP, amino-terminal procollagen propeptides of type. *Bone formation marker. Bone resorption marker. Prostate tumor growth marker. Nilsson S, et al. Lancet Oncol 2007;8: Accademia Nazionale di Medicina & Forum Service - Documentazione confidenziale Nilson S et al. Lancet Oncology

26 Patients (%) + Ruolo predittivo della riduzione di F Alcalina totale a 12 settimane Median OS Confirmed talp decline (n=400): 17.8 months No confirmed talp decline (n=97): 10.4 months HR (95% CI): 0.45 ( ) P< Months Attualmente il PSA non può essere considerato come parametro predittivo di efficacia

27 + Il Retreatment con Radium 223 è fattibile Sartor O et al, ASCO GU, 2016

28 + Abiraterone e Enzalutamide... Associare anche le bone target therapies (bisfosfonati, denosumab) è fattibile e utile

29 + Presented By Matthew Smith at Genitourinary Cancers Symposium 2016

30 + qualcos altro di interessante? Tasquinimod Effetto detrimentale di tasquinimod su endpoint correlati all osso Stemberg C et al. ASCO GU, 2016

31 + Valore predittivo dei Patient Reported Outcomes (PROs)... Ascoltare sempre il paziente Traina S et al. ASCO GU, 2016

32 + Bone target therapy La vera novità del 2015 in Italia.

33 G.U. 20/5/15 n 115 PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA MASCHI > 50 ANNI CON RISCHIO FRATTURA ELEVATO Previsione di trattamento > 3 mesi PN > 5 mg (o equiv.) Bocco ormonale adiuvante ( per la durata del trattamento) BMD T-score < -3 + Familiarità fx vertebre e/o femore BMD T-score < -4 1 scelta:. Alendronato Risedronato Ac zoledronico 2 scelta: denosumab Courtesy of Francesco Bertoldo Scelta: Denosumab Alendronato Risedronato Ac zoledronico Sclerosi mult. Parkinson Grave disabilità motoria Diabete mellito M. infiamm cron. Intest. AR+ connettiviti BPCO AIDS 1. alendronato/risedronato 2. Denosumab,ac zoledronico,ibandronato 3. raloxifene

34 + ed infine: PCWG3 updates Identificazione di nuovi outcome nella pratica clinica: sopravvivenza libera da metastasi, sopravvivenza libera da progressione radiologica, eventi scheletrici sintomatici Possibilità di continuare lo stesso farmaco beyond progression versus fermarsi (ruolo del sintomo) Biopsia liquida: CTC, cfdna e nuovi markers immunologici Possibile ruolo della re-biopsia: erterogeneità dinamica e ramificata della malattia Tecniche di imaging funzionale emergenti: PET/TC con NaF Scher et al. J Clin Oncol 2015; 33:abstract 5000

35 + 35 Grazie per la Vostra Attenzione