NERIDRONATO SODICO ( )

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1 NERIDRONATO SODICO ( ) Specialità: Nerixia (Abiogen SpA) Forma Farmaceutica: 2fl inf.ev Dosaggio: 100 mg Prezzo: fl iniet. 25mg Prezzo: Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati Dicembre 2007 ATC: M05BA Categoria terapeutica: Farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione-bisfosfonati Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: H-OSP 2 formulazione da 100mg Decisioni della CTR: Allargamento di indicazioni con nota (riunione del ) Nuova Nota limitativa: Su richiesta motivata nel rispetto delle indicazioni terapeutiche registrate. Commenti: Le Linee guida Italiane per la diagnosi e la terapia del morbo di Paget (2007) raccomandano l utilizzo di risedronato o neridronato o zoledronato come prima scelta, in quanto farmaci con documentata efficacia e ufficialmente registrati per la terapia del morbo di Paget. La scelta tra neridronato e zoledronato può essere fatta tenendo conto del rapporto costo/beneficio. Analisi della letteratura Il morbo di Paget (MdP) è una malattia caratterizzata da una alterazione focale del rimodellamento osseo [1], che presenta due caratteristiche patologiche: non è finalizzato al mantenimento della integrità strutturale dell osso e quindi della sua efficienza biomeccanica e avviene con un ritmo esagerato e disordinato. Protratto nel tempo questo processo si traduce in un allargamento, indebolimento, deformità, aumentato rischio di frattura e dolore a carico del segmento osseo interessato. La deformità dei segmenti colpiti dalla malattia altera la distribuzione del carico meccanico con conseguente aumentato rischio di artrosi secondaria. Il MdP si associa ad incremento del turnover osseo e della maggior parte dei sui markers per cui i markers di turnover osseo riflettono con sufficiente accuratezza l attività globale della malattia. Il morbo di Paget ha un profilo epidemiologico molto variabile. La prevalenza più elevata si registra in alcune aree dell Inghilterra: una indagine radiologica condotta negli anni 70 ha stimato una prevalenza del 5,4% nella popolazione sopra i 55 anni d età. Un recente studio condotto in Italia ha permesso di definire nella popolazione ultrasessantenne una prevalenza complessiva della malattia di poco più dell 1%, maggiore nel sesso maschile e con un progressivo incremento all aumentare dell età. Il trattamento medico del morbo di Paget si prefigge di normalizzare o quanto meno di ridurre il più possibile l abnorme turnover osseo. Questo obiettivo è divenuto possibile con l avvento dei bifosfonati: etidronato e risedronato per somministrazione orale, neridronato e acido zoledronico per somministrazione endovenosa. Il farmaco Il neridronato è un amino-bisfosfonato con una struttura chimica molto simile ed intermedia tra alendronato e pamidronato, disponibile in Italia solo nella formulazione parenterale [2]. La dose più comunemente raccomandata è di 100 mg e.v. al giorno, per 2 giorni consecutivi, per infusione lenta (almeno 2 ore) previa diluizione in ml di soluzione fisiologica. Dosi inferiori possono essere sufficienti per forme meno severe di malattia. L opportunità di ripetere il ciclo terapeutico andrà valutata dopo non meno di 6 mesi, quando l effetto terapeutico sul turnover osseo (fosfatasemia alcalina sierica) del primo ciclo si sarà completamente espresso. Il farmaco è stato registrato con procedura nazionale ed è attualmente inserito in PTORV limitatamente al trattamento dell osteogenesi imperfetta.

2 La formulazione da 100 mg (generalmente utilizzata) è in fascia H OSP2 mentre la formulazione da 25 mg somministrabile anche per via intramuscolare (che presenta comunque l indicazione per il Paget) è in fascia A. Acido zoledronico endovena è invece un H OSP1. Efficacia L efficacia e la sicurezza di neridronato sono state analizzate principalmente in uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in aperto, di dose finding, condotto su pazienti affetti da malattia ossea di Paget in fase attiva [3]. In questo studio 83 pazienti di età compresa fra 41 e 85 anni sono stati randomizzati a ricevere neridronato somministrato in quattro diversi dosaggi (12.5 mg o 25 mg o 50,mg o 100 mg) una volta al giorno per 2 giorni consecutivi, con un follow-up di 180 giorni. I livelli basali della fosfatasemia alcalina superavano i limiti superiori del range di laboratorio di almeno il 10%. Gli obiettivi principali dello studio erano determinare la sicurezza e la tollerabilità di neridronato nei 4 diversi dosaggi, determinare se neridronato ev fosse in grado di indurre una risposta parziale in oltre 90% dei pazienti e una risposta completa in oltre 50% dei pazienti e determinare la relazione doserisposta. End-point primario di efficacia era la variazione della fosfatasemia alcalina totale; end-point secondari includevano la variazione della fosfatasemia alcalina ossea e dell escrezione urinaria dell Ntelopeptide In questo studio tutte le dosi di neridronato hanno ridotto significativamente gli indici biochimici di attività della malattia. In particolare, il nadir dei livelli della fosfatasi alcalina totale nei quattro gruppi si è assestato tra il 16% e il 57,5% rispetto ai valori pretrattamento, con una risposta dose-dipendente che è risultata evidente anche tra i due dosaggi maggiori. La percentuale di pazienti che a sei mesi presentava ancora una parziale risposta clinica (riduzione della fosfatasemia alcalina totale >25%) è risultata correlata alla dose ed è stata di 98%, 67%,57% e 21%, rispettivamente, nei pazienti trattati con 200, 100, 50, 25 mg. La percentuale di pazienti responder sulla base delle variazioni della fosfatasemia alcalina ossea e dell escrezione dell N-telopeptide sono risultate sovrapponibili. Il dolore osseo attributo alla malattia di Paget è stato significativamente ridotto. Un ulteriore studio ha valutato l efficacia di neridronato 200 mg, somministrato per via endovenosa in un unica dose oppure in due dosi separate infuse in 2 giorni consecutivi, in 32 pazienti con malattia ossea di Paget (età media 66 anni) [4]. In particolare, 15/32 pazienti non erano mai stati trattati con farmaci antiriassorbitivi mentre 17/32 erano già stati precedentemente trattati con clodronato con risultati insoddisfacenti. Nessuno di questi ultimi pazienti aveva raggiunto uno stato di remissione (ad esempio, nessuno aveva mai ottenuto nel corso della terapia, la normalizzazione del turnover osseo) e tutti avevano evidenziato una piena ripresa della malattia entro 6 mesi dalla infusione con clodronato. In questo studio si sono determinati prima del trattamento con neridronato e dopo 1, 3, 6, 12 mesi i livelli di: fosfatasi alcalina ossea (bap), desossipiridinolino (dpyr) e propeptide del collageno tipo I sia N- che C- terminale (Ntx, Ctx). End-point primario di efficacia era determinare la percentuale di remissione ossia la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un livello normale di fosfatasi alcalina ossea. End-point secondari erano la riduzione percentuale dell eccesso di bap di almeno il 50% rispetto al basale in qualsiasi momento durante i 12 mesi di follow-up e la riduzione del dolore. In questo studio Neridronato ha prodotto un calo percentuale medio rispetto al basale del 68,0% ± 4,3 per quanto riguarda la bap e del 68,1% ± 11,60; 60,6% ± 8,5; 86,7% ± 7,8 per quanto riguarda rispettivamente il dpyr, lo Ntx e il Ctx. I marker del riassorbimento osseo si sono ridotti più lentamente nei pazienti precedentemente trattati con clodronato, benché il calo percentuale medio rispetto al basale sia per la bap che per gli altri marker del riassorbimento osseo non sia risultato diverso da quello registrato nei pazienti naive. In questo studio 21/32 pazienti (65,6%) hanno ottenuto una remissione della malattia e 12/21 hanno mantenuto la remissione fino al dodicesimo mese di follow up, senza differenze significative tra chi era stato trattato con l infusione singola o con le due infusioni, o tra pazienti precedentemente trattati con clodronato o naive. In 15 dei 21 pazienti che dovevano ricorrere ad analgesici per controllare il dolore osseo si è ottenuta una riduzione del dolore, che è stato completamente risolto in 8 casi. 27/32 pazienti (84,4%) hanno raggiunto una risposta terapeutica (definita come una riduzione percentuale dei valori di bap di almeno il 50% rispetto al basale in qualsiasi momento durante i 12 mesi di follow-up). Confronto fra bifosfonati nel Paget Uno studio randomizzato, in aperto, della durata di 15 mesi (in fase di pubblicazione) ha confrontato l efficacia di alcuni bifosfonati nel trattamento di pazienti con malattia di Paget in fase attiva [5]. In questo studio 90 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pamidronato (30 mg per 2 giorni consecutivi

3 ogni 3 mesi, n=60) oppure zoledronato (4 mg per infusione endovenosa della durata di 15 minuti, n= 30). Si segnala, tuttavia, che né pamidronato né zoledronato al dosaggio di 4 mg sono registrati in Italia per il trattamento della malattia; acido zoledronico è stato, infatti, registrato per tale indicazione ad un dosaggio superiore (5 mg) come specialità medicinale diversa, in quanto, secondo quanto dichiarato dalla ditta, gli studi preliminari con zoledronato 4 mg avevano determinato una risposta solo nel 58% dei pazienti per cui la ditta ha stabilito a tavolino di effettuare studi successivi con dosaggi superiori. Dopo sei mesi, i pazienti non responder a pamidronato sono passati a zoledronato o neridronato (100 mg per 2 giorni consecutivi); neridronato non è stato somministrato al basale date le piccole dimensioni del campione. End-point primario di efficacia era la risposta terapeutica a 6 mesi, definita come la normalizzazione dei livelli di fosfatasi alcalina oppure una riduzione di almeno il 75% nell eccesso di fosfatasi alcalina totale. End-point secondari erano la riduzione del dolore osseo, il tempo di raggiungimento del nadir di fosfatasi alcalina, il tempo al raggiungimento della risposta terapeutica, il punteggio al questionario HAQ (Health Assessment Questionary) e la riduzione percentuale media dal basale nella fosfatasi alcalina ossea. A sei mesi, il 97% dei pazienti trattati con zoledronato aveva raggiunto una risposta terapeutica vs 45% dei pazienti trattati con pamidronato (p<0.001). La normalizzazione dei livelli di fosfatasi alcalina è stata raggiunta nel 93% dei pazienti del braccio zoledronato vs 35% del braccio pamidronato e mantenuta nel 79% e nel 65% dei pazienti trattati con zoledronato, rispettivamente, a 12 e 15 mesi, con una perdita di risposta nel 6% di tali pazienti. A sei mesi, i pazienti responder a pamidronato hanno proseguito il trattamento mentre i pazienti non responder sono passati a neridronato (n=15) o zoledronato (n=18). In questo studio, 14/15 pazienti (93%) del braccio neridronato e 17/18 pazienti (94%) del braccio zoledronato hanno raggiunto una risposta terapeutica. Le percentuali di normalizzazione sono risultate simili nel braccio neridronato (80%) e zoledronato (83%). A 9 mesi dall inizio del trattamento (15 mesi dal basale) la risposta terapeutica è stata mantenuta in entrambi i gruppi. Tollerabilità La somministrazione parenterale di neridronato, come per altri bifosfonati, è stata associata ad un aumento della temperatura corporea [2]. E stata riportata una sindrome simile influenzale, con febbre, malessere, brividi e dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è necessario alcun specifico trattamento e i sintomi regrediscono nel giro di poche ore o giorni. Nello studio di fase II una tipica risposta di fase acuta (febbre e/o artromialgie) si è verificata in 16/83 pazienti. Sono stati inoltre segnalati ipocalcemia e ipofosfatemia [3]. Nello studio di confronto con zoledronato, la tollerabilità di zoledronato e neridronato è risultata molto buona rispetto a pamidronato [5]. Linee guida Le linee guida Italiane per la diagnosi e la terapia del morbo di Paget (2007) raccomandano l utilizzo di risedronato o neridronato o zoledronato come prima scelta, in quanto farmaci con documentata efficacia e ufficialmente registrati per la terapia del morbo di Paget [1]. La scelta tra neridronato e zoledronato può essere fatta tenendo conto del rapporto costo/beneficio. Calcitonina ed etidronato non rientrano tra i farmaci di prima scelta. Le linee guida italiane, data la disponibilità di valide alternative con l indicazione registrata per la terapia del Paget, ritengono ingiustificato l impiego off label di altri bifosfonati. Costi Il costo del trattamento di un paziente con neridronato al dosaggio raccomandato in scheda tecnica è di 53,92-107,84 (1-2 cicli). Tale costo è comunque inferiore al costo di un solo ciclo di trattamento con acido zoledronico (282,32 ) o risedronato orale (pari a 453 ). Relativamente ad acido zoledronico la scheda tecnica riporta che non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento, benché dopo un singolo trattamento si è osservato un periodo prolungato di remissione nei pazienti che rispondevano alla terapia precedente (24 mesi) mentre per risedronato è previsto un possibile secondo ciclo di terapia da effettuarsi non prima di due mesi dal primo ciclo di terapia. Per quanto riguarda la rimborsabilità, neridronato nella formulazione generalmente utilizzata (100 mg) e acido zoledronico sono entrambi in fascia H ma con una modalità distributiva diversa. Neridronato è infatti un H OSP2 mentre zoledronico è un H OSP1. Risedronato per il morbo di Paget è in fascia C. Conclusioni Il morbo di Paget è una malattia caratterizzata da una alterazione focale del rimodellamento osseo il cui trattamento si prefigge di normalizzare o quanto meno di ridurre il più possibile l abnorme turnover osseo.

4 Questo obiettivo è divenuto possibile con l avvento dei bifosfonati: i farmaci attualmente registrati in Italia per tale indicazione sono etidronato e risedronato per somministrazione orale, neridronato e acido zoledronico per somministrazione endovenosa. Il neridronato è un amino-bisfosfonato con una struttura chimica molto simile ed intermedia tra alendronato e pamidronato, disponibile in Italia solo nella formulazione parenterale. La dose più comunemente raccomandata è di 100 mg e.v. al giorno, per 2 giorni consecutivi, per infusione lenta (almeno 2 ore) previa diluizione in ml di soluzione fisiologica. L opportunità di ripetere il ciclo terapeutico andrà valutata dopo non meno di 6 mesi, quando l effetto terapeutico sul turnover osseo (fosfatasemia alcalina sierica) del primo ciclo si sarà completamente espresso. L efficacia e la sicurezza di neridronato sono state analizzate principalmente in uno studio di fase II, randomizzato, in aperto, di dose finding su 83 pazienti e in ulteriore studio su 30 pazienti. È, infine, disponibile un piccolo studio di confronto con zoledronato 4 mg. Nello studio di fase II tutte le dosi di neridronato testate sono risultate ben tollerate ed efficaci nel ridurre, in maniera dose-dipendente, i parametri di turnover osseo della malattia di Paget. La dose maggiore (200 mg) ha ottenuto la normalizzazione dei marcatori di attività della malattia in più del 60% dei pazienti. Risultati analoghi sono stati ottenuti con la stessa posologia nel secondo studio. Un ultimo studio randomizzato, in aperto, della durata di 15 mesi ha confrontato l efficacia di diversi bifosfonati nel trattamento di pazienti con malattia di Paget in fase attiva. In questo studio 90 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pamidronato oppure zoledronato e, dopo sei mesi, i pazienti non responder a pamidronato sono passati a zoledronato o neridronato. A sei mesi, il 97% dei pazienti trattati con zoledronato aveva raggiunto una risposta terapeutica (end-point primario) vs 45% dei pazienti trattati con pamidronato. Per quanto riguarda i pazienti non responder a pamidronato, 14/15 pazienti (93%) passati a neridronato e 17/18 pazienti (94%) passati a zoledronato hanno raggiunto una risposta terapeutica. Le percentuali di normalizzazione sono risultate simili nel braccio neridronato (80%) e zoledronato (83%).A 9 mesi dall inizio del trattamento (15 mesi dal basale) la risposta terapeutica è stata mantenuta in entrambi i gruppi. La somministrazione parenterale di neridronato, come per altri bifosfonati, è stata associata ad un aumento della temperatura corporea. E stata riportata una sindrome simile influenzale, con febbre, malessere, brividi e dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è necessario alcun specifico trattamento e i sintomi regrediscono nel giro di poche ore o giorni. Nello studio di fase II una tipica risposta di fase acuta (febbre e/o artromialgie) si è verificata in 16/83 pazienti. Sono stati inoltre segnalati ipocalcemia e ipofosfatemia. Nello studio di confronto con zoledronato, la tollerabilità di zoledronato e neridronato è risultata molto buona rispetto a pamidronato. Le linee guida Italiane per la diagnosi e la terapia del morbo di Paget (2007) raccomandano l utilizzo di risedronato o neridronato o zoledronato come prima scelta, in quanto farmaci con documentata efficacia e ufficialmente registrati per la terapia del morbo di Paget. La scelta tra neridronato e zoledronato può essere fatta tenendo conto del rapporto costo/beneficio. Calcitonina ed etidronato non rientrano tra i farmaci di prima scelta. Il costo del trattamento di un paziente con neridronato al dosaggio raccomandato in scheda tecnica è di 53,92-107,84 (1-2 cicli): tale costo è comunque inferiore al costo di un solo ciclo di trattamento con acido zoledronico (282,32 ) o risedronato orale (pari a 453 ). Per quanto riguarda la rimborsabilità, si ricorda che neridronato nella formulazione generalmente utilizzata (100 mg) e acido zoledronico sono entrambi in fascia H ma con una modalità distributiva diversa: Neridronato è infatti un H OSP2 mentre zoledronico è un H OSP1. Risedronato per il morbo di Paget è, invece, in fascia C. Documentazione bibliografica: 1. Adami S. et al. Reumatismo, 2007; 59: Aclasta. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 3. Adami S, et al Clin Exp Rheumatol. 2002;20(1): Filipponi P, et al Bone 1998;23(6): Merlotti D, et al. J Bone Miner Res. 2007; [Epub ahead of print] Costo della terapia con neridronato: Principio attivo Dosaggio Costo/ciclo di terapia all ospedale Costo per trattamento di un paziente all ospedale Note Sodio Neridronato 100mg/die ev per 2 giorni consecutivi 53,92 53,92-107,84 (1-2 cicli) Ripetere se necessario dopo non meno di 6 mesi.

5 * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Agosto 2007

6 Costo di altri farmaci: Principio attivo Dosaggio Costo/ciclo di terapia all ospedale Costo per trattamento di un paziente all ospedale Note Acido zoledronico 5 mg in infusione ev 282,32 282,32 Non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento. Dopo un singolo trattamento si è osservato un periodo prolungato di remissione nei pazienti che rispondevano alla terapia (24 mesi) Acido Risedronico (Aclasta ) 30mg/die os per 2 mesi (1-2 cicli) Se necessario ripetere almeno 2 mesi dopo il primo ciclo. Si segnala che acido risedronico è in classe di rimborsabilità C, per il trattamento del morbo di Paget (specialità medicinale Aclasta ) e in classe A con nota 79 per il trattamento dell osteoporosi (specialità medicinale Optinate ), con un costo decisamente inferiore. Acido Etidronico mg/die per 6 mesi 76,98-153,96 * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Agosto 2007 Data ultima revisione: Settembre ,98-153,96