Su nuovi inibitori dei recettori androgeni non steroidei nel cancro della prostata metastatico castrazione resistente (trial ARADES)

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1 Su nuovi inibitori dei recettori androgeni non steroidei nel cancro della prostata metastatico castrazione resistente (trial ARADES) Per molti di noi non particolarmente cultori della materia, abbiamo ritenuto opportuno segnalare questo lavoro pubblicato su Lancet Oncology di agosto. È uno studio in fase 2, ma, soprattutto col commento editoriale, ci fornisce un interessante stato dell arte sugli inibitori non steroidei dei recettori androgeni nel carcinoma prostatico metastatico castrazione resistente. Il messaggio Nel numero di agosto di The Lancet Oncology, Karim Fizazi e coll. hanno riportato i risultati di un trial (ARADES) in fase 1 2 del ODM-201, un inibitore degli AR disponibile per os che è strutturalmente distinto dall enzalutamide (8). Questo trial ha valutato sicurezza, farmacocinetica e attività di ODM-201 negli uomini con un cancro di prostata metastatico castrazione-resistente. Dai primi risultati il farmaco sembra essere ben tollerato fino alle dosi più alte e la diminuzione del PSA, pur debole ma ampiamente accettato segnale di attività antitumorale, sono risultate simili a quelle osservate con enzalutamide, che ormai è il farmaco di riferimento. Per approfondire 1. Premessa Gli inibitori non steroidei dei recettori androgeni (AR), come la bicalutamide (casodex R ), nilutamide e flutamide comunemente conosciuti come anti-androgeni sono stati utilizzati per diversi decenni per trattare il cancro alla prostata. Il precursore flutamide è stato sviluppato all inizio degli anni settanta, e il suo primo utilizzo nella cancro della prostata castrazione-resistente è stato segnalato nel 1975 (1). Nel 1995, Labrie e coll. (2) hanno postulato che la produzione di androgeni surrenali potrebbe alimentare le cellule tumorali della prostata in una situazione di castrazione e hanno suggerito che una completa o massimale inibizione degli androgeni potrebbe migliorare il beneficio della sola terapia di deprivazione degli androgeni. Ma nonostante numerosi trials successivi, non è ancora chiaro se questa strategia sia efficace. Tuttavia, in assenza di altri farmaci che migliorino la sopravvivenza, gli antiandrogeni non steroidei sono diventati, insieme agli

2 steroidi, lo standard di cura per il il trattamento sistematico del cancro della prostata castrazione-resistente (3,4). Purtroppo l uso estensivo degli anti-androgeni di prima generazione è supportato solo da trials non randomizzati, che solitamente sono basati sul PSA; inoltre non sono mai stati programmati studi con adeguata randomizzazione in fase 3; oggi un evidenza sperimentale così debole sarebbe insufficiente per registrare uno qualsiasi di questi farmaci con la Food and Drug Administration o l'agenzia Europea del Farmaco, ma sono ben tollerati e facili da usare e infine una qualsiasi diminuzione della PSA, anche in assenza di un valore surrogato per la sopravvivenza, ha sempre un notevole impatto psicologico. Comunque con la registrazione di nuovi farmaci con altri meccanismi d azione e molto attivi, quali il docetaxel*, l abiraterone ** e il cabazitaxel *** si poteva pensare che gli antiandrogeni fossero destinati a diventare presto farmaci del passato. Invece, nel 2009 Tran e coll. hanno annunciato la sintesi di nuovi inibitori degli AR adattati alle cellule che crescono in un ambiente di basso testosterone (come succede nel carcinoma prostatico con castrazione). Il primo farmaco di questa classe di agenti è la enzalutamide**** che nel cancro della prostata metastatico castrazione-resistente prima e dopo chemioterapia migliora in modo significativo gli endpoint oncologici più importanti, tra cui la qualità di vita e la sopravvivenza globale (5,6,7). L enzalutamide è più comodo e meglio tollerato dei primi anti-androgeni e potrebbe essere più efficace (anche se è stato confrontato solo con placebo). 2. Il trial ARADES ARADES è un trial open-label di fase 1 2 intrapreso in 23 ospedali in tutta Europa e USA con follow-up a lungo termine ed ha arruolato uomini con cancro della prostata progressivo, metastatico castrazione-resistente. Lo studio è stato diviso in 2 fasi: nella fase 1 è stato somministrato ODM-201 orale a una dose iniziale giornaliera di 200 mg, che è stata aumentata a 400 mg, 600 mg, 1000 mg, mg 1400 e 1800 mg. Nella fase 2, i pazienti sono stati randomizzati centralmente e stratificati dalla precedente chemioterapia e trattamento con inibitori di CPY17, per ricevere una delle tre dosi giornaliere di ODM-201 (200 mg, 400 mg e 1400 mg). Endpoint primario fase 1 fase 2 sicurezza e tollerabilità la proporzione di pazienti con una risposta PSA (>50% diminuzione nel siero del PSA) alla settimana 12.

3 I più comuni eventi avversi dovuti al trattamento sono stati: fatica o astenia (12% di 124 pazienti), vampate di calore (5%) diminuzione dell'appetito (4%]) Un paziente (< 1%) ha avuto un evento avverso di grado 3 dipendente dal trattamento (fatica) Nessun paziente ha avuto eventi avversi di grado 4 Risposta positiva del psa a 12 settimane 29% dei pazienti del gruppo di 200 mg 33% dei pazienti del gruppo di 400 mg 33% dei pazienti del gruppo di 1400 mg I risultati suggeriscono che il ODM-201 in monoterapia negli uomini con cancro metastatico della prostata castrazione-resistente provoca una soppressione (? Ndr) della malattia e ha un profilo sicurezza favorevole, ma saranno necessari ulteriori studi di approfondimento per valutare le risposte cliniche all ODM-201 in uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione. Commento editoriale Considerato che con enzalutamide e ODM-201 abbiamo anche un altro farmaco, ARN-509, che inibisce gli AR abbiamo tre inibitori degli AR, potenzialmente in competizione. Ne avevamo bisogno? La risposta è probabilmente si. In primo luogo, anche se sono ben tollerati, c'è ancora margine di miglioramento. In secondo luogo, alcuni farmaci potrebbero avere un vantaggio rispetto agli altri. Ad esempio, i dati non clinici suggeriscono una bassa penetranza di ODM-201 attraverso la barriera ematoencefalica (e quindi un basso rischio di sequestro) e nessuna interazione con citocromo 3A4. Ma la provata efficacia dell enzalutamide ha fissato un ostacolo impegnativo per la registrazione di ODM-201, ARN-509 o qualsiasi altro inibitore AR ancora da venire, e piuttosto che scegliere di affrontare la sfida le aziende farmaceutiche sembrano optare per testare il loro farmaco rispetto al placebo in una fase precoce della malattia. Eppure, continua l editoriale, un qualunque studio che confronti ODM-201 (o ARN-502) con placebo finirà inevitabilmente per diventare un confronto tra il trattamento precoce con l'agente sperimentale e un trattamento ritardato con enzalutamide, perché negli ultimi 60 anni abbiamo imparato che il trattamento precoce con terapia ormonale raramente funziona meglio dei trattamento ritardato. In definitiva, come medici (9,10), vogliamo sapere come ODM-201 e ARN-502 si confrontano non col placebo, ma con enzalutamide, che ormai è il nuovo farmaco di riferimento. Che le aziende farmaceutiche siano d'accordo o no, questi farmaci anche se molto promettenti sembrano essere simili tra di loro, almeno per il momento, e quindi dovrebbero essere ulteriormente esplorati faccia a faccia e non uno dopo l'altro.

4 * Docexatel (taxotere R ) ** Abiraterone (Zytiga R - abiraterone acetato) Abiraterone interrompe la produzione di testosterone bloccando l enzima CYP17 *** Cabazitaxel ( jevtana R ) in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel. **** Xtandi R Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES): an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial Karim Fizazi, Christophe Massard, Petri Bono, Robert Jones, Vesa Kataja, Nicholas James, Jorge A Garcia, Andrew Protheroe, Teuvo L Tammela,Tony Elliott, Leena Mattila, John Aspegren, Annamari Vuorela, Peter Langmuir, Mika Mustonen, for the ARADES study group The LANCET ONCOLOGY Volume 15, Issue 9, August 2014, Pages Will new AR inhibitors reshape the prostate cancer landscape? Bertrand Tombal The LANCET ONCOLOGY Volume 15, Issue 9, August 2014, Pages Voci bibliografiche 1. PC Sogani, B Ray, WF Whitmore Jr Advanced prostatic carcinoma: flutamide therapy after conventional endocrine treatment Urology, 6 (1975), pp F Labrie, A Dupont, A Belanger Complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer VT De Vita, S Hellman, SA Rosenberg (Eds.), Important advances in oncology, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA (1985), pp M Laufer, SR Denmeade, VJ Sinibaldi, MA Carducci, MA Eisenberger Complete androgen blockade for prostate cancer: what went wrong? J Urol, 164 (2000), pp B Tombal Non-metastatic CRPC and asymptomatic metastatic CRPC: which treatment for which patient? Ann Oncol, 23 (suppl 10) (2012), pp. x251 x258

5 5. C Tran, S Ouk, NJ Clegg, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer Science, 324 (2009), pp HI Scher, K Fizazi, F Saad, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy N Engl J Med, 367 (2012), pp TM Beer, AJ Armstrong, CN Sternberg, et al. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy N Engl J Med (2014) published online June K Fizazi, C Massard, P Bono, for the ARADES study group, et al. Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES) : an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial Lancet Oncol (2014) published online June DE Rathkopf, MJ Morris, JJ Fox, et al. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen, in the treatment of castration-resistant prostate cancer J Clin Oncol, 31 (2013), pp S Ginzburg, PC Albertsen The timing and extent of androgen deprivation therapy for prostate cancer: weighing the clinical evidence Endocrinol Metab Clin North Am, 40 (2011), pp Keywords : antagonisti androgeni, carcinoma prostata Giuliano Pinna