Il dr. Pietro Lucotti dichiara di NON aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti da Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche

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1 Il dr. Pietro Lucotti dichiara di NON aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti da Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell ambito dell evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

2 LE NUOVE INSULINE Pavia, 13 aprile 2019 Dr Pietro Lucotti Clinica Medica 1 IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia

3 Contesto Epidemiologico In Italia il 27% della popolazione con diabete è trattata con insulina (circa 850 mila persone) Quasi il 60% (500 mila persone) sono pazienti con DM2 in terapia insulinica L utilizzo dell insulina basale varia dal 21% della popolazione diabetica complessiva (ARNO) a quasi il 30% dei diabetici con DM2 assistiti nei centri diabetologici (DARWIN-T2) Società Italiana di Diabetologia. Il diabete in Italia. E. Bonora, G. Sesti (ed). BUP, Bologna, CINECA, Diabete Ricerca Onlus, Società Italiana di Diabetologia. Osservatorio ARNO Diabete - Il profilo assistenziale della popolazione con diabete. Rapporto DARWIN-T2D Network Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017; 27: Terapia del diabete tipo 2 con insulina basale in Italia Società Italiana di Diabetologia e CINECA

4 The glycaemic variability hypothesis Hypoglycemia Glycaemic variability Compenso glicemico Mortality & Diabetic complications Ceriello A. Et al, Lancet Diabetes Endocrinol Mar;7(3):

5 Mimare il profilo fisiologico

6 Modifiche dell assorbimento sottocutaneo SLOWER Modifiche del punto isoelettrico e formazione di microprecipitati (glargine) Acilazione con acido grasso e legame con albumina circolante (detemir) Aggiunta di zinco e fenoli (degludec) FASTER Modifiche minori della sequenza aminoacidica (aspart, lispro, glulisne) Agiunta di facilitatori dell assorbimento (faster aspart) Riduzione del volume di assorbimento (insulin pumps) Modifiche della concentrazione (glargine U 300) Gradel AKJ et al. J Diabetes Res Jul 4;2018:

7 Evoluzione della terapia insulinica Anni 90 e oggi Futuro Isolamento dell insulina Insulina NPH Insulina umana ricombinante Analoghi rapidi e basali Analogo basale degludec e glargine U 300 Analogo ultrarapido faster aspart Nuovi analoghi ultrarapidi e ultralenti Insulina biosimilari e Insuline concentrate Tempo

8 Nuova terapia insulinica : le caratteristiche da soddisfare Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità Sicurezza Basso rischio ipoglicemico Buon rapporto costo-efficacia

9 Farmacodinamica delle insuline nel DM2 Evans M. et al Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume: 13, Issue: 8, Pages:

10 Analoghi lenti di nuova generazione Insulina degludec Insulina glargine U-300

11 Insuline basali a confronto Insulina NPH Insulina glargine U-100 Insulina detemir Insulina glargine U-300 Insulina degludec Onset 2-4 ore 1.3 ore 1.3 ore 6 ore 1 ora Picco 4-10 ore Picco non pronunciato Durata effettiva ore Sino a 24 ore Picco non pronunciato Inferiore a 24 ore Piatto 36 ore Piatto 42 ore Emivita Non nota 14 ore 5-7 ore ~ 23 ore ~ 25 ore Tempo per lo steady-state Non noto 2 giorni 2 giorni 4 giorni 2-3 giorni Porcellati F. et al. Diabetes Care 2007; 30(10): Lucidi P. et al. Diabetes Care 2011; 34(6): Niswender K. Clin Diab 2009; 27: Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38: Heise T. et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14(10):

12 Insulina degludec (IDeg) Si caratterizza per l aggiunta di una porzione di acido grasso al termine della catena B e altre modifiche conformazionali (delezione Treonina in posizione 30 catena B) Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:

13 IDeg: assorbimento sottocutaneo Una volta iniettata in sc il fenolo si dissolve rapidamente consentendo la formazione di catene multiesameriche Lo zinco si dissolve più lentamente determinando il disassemblamento degli esami in dimeri e monomeri Jonassen et al. Pharm Res 2012;29: Dimeri e monomeri sono assorbiti in circolo continuamente e lentamente portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile di degludec

14 IDeg: maggior stabilità dell effetto ipoglicemizzante e minor variabilità da giorno a giorno Variabilità 4 volte inferiore allo steady-state in DM1 rispetto a glargine Heise T et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume: 14, Issue: 9, Pages:

15 IDeg vs IGlar RCT: programma BEGIN Trials randomizzati, controllati, a gruppi paralleli, treat-totarget, di non inferiorità disegnati per confrontare l efficacia e la sicurezza di IDeg vs IGlar in differenti popolazioni diabetiche Obiettivo primario: dimostrare la non inferiorità di insulina degludec rispetto a insulina glargine, definita come modifica dell HbA1c dal baseline al termine del follow-up (limite di non inferiorità dello 0.4% per la differenza tra i trattamenti) Indici di efficacia secondari: - glicemia a digiuno (FPG) -% di responder (HbA1c < 7.0%) Valutazione della safety: - eventi avversi - dose di insulina - modifica del peso - eventi ipoglicemici Ipoglicemia confermata: se SMBG < 54 mg/dl o episodio severo. Ipoglicemia notturna: se si verifica tra le 00:00 e le 05:59

16 IDeg vs IGlar RCT: programma BEGIN Trial Popolazione Durata (Sett.) Efficacia Ipoglicemie ONCE LONG BB Insulin naїve, DM2 Prec. trattamento con insulina, DM2 Non-inf HbA1c FPG (mg/dl) Totali Notturne 104 SI % -43% 52 SI % -25% FLES Insulin naїve e insulinotrattati, DM2 26 SI % -23% LOW VOLUME Insulin naїve, DM2 26 SI % -36% ONCE ASIA Insulin naїve, DM2 26 SI % -38% T1 BB LONG DM1 104 SI % -25% T1 FLEX DM1 52 SI % -25%

17 IDeg vs IGlar: rischio ipoglicemico Numbers needed to treat: Per ogni 100 diabetici di tipo 1 trattati per un anno con degludec vs glargine 130 ipoglicemie notturne in meno Per ogni 100 diabetici di tipo 2 (insuline-naive) trattati con degludec vs glargine per un anno 50 ipoglicemie in meno (di cui 20 notturne) Per ogni 100 diabetici di tipo 2 trattati con basal-bolus - 25% con degludec vs glargine per un anno 326 ipoglicemie in meno (di cui 71 notturne) Vora J et al. Diabetes Ther 2014; 5:435-46

18 IDeg vs IGlar: minor rischio di ipoglicemie notturne e maggior riduzione della glicemia a digiuno Russel Jones D. et al.nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases ,

19 IDeg vs IGlar: BEGIN T1 Flex Core (26 settimane) IDeg Forced Flex IDeg Fix Time IGlar Fix Time Extension (26 settimane) IDeg Free Flex IGlar Fix Time IDeg vs IGlar 26 settimane S2 settimane HbA1C Non-Inferiority Non-inferiority FPG = mg/dl Ipog. notturne - 40%* - 25%** * IDeg Forced Flex vs IGlar, ** IDeg Free Flex vs IGlar Mathieu C, et al; NN (BEGIN: Flex T1), J Clin Endocrinol Metab Mar;98(3):

20 IDeg vs IGlar: BEGIN Flex T1 Core (26 settimane) IDeg Forced Flex IDeg Fix Time IGlar Fix Time Extension (26 settimane) IDeg Free Flex IGlar Fix Time Degludec RCP: per i casi in cui la somministrazione allo stesso orario del giorno non è possibile, offre la flessibilità di orario di somministrazione dell insulina. Deve essere sempre garantito un minimo di 8 ore tra un iniezione e l altra. IDeg vs IGlar 26 settimane S2 settimane HbA1C Non-Inferiority Non-inferiority FPG = mg/dl Ipog. notturne - 40%* - 25%** * IDeg Forced Flex vs IGlar, ** IDeg Free Flex vs IGlar Mathieu C, et al; NN (BEGIN: Flex T1), J Clin Endocrinol Metab Mar;98(3):

21 IDeg vs IGlar e safety cardiovascolare: studio DEVOTE DEVOTE: trial di fase 3B multicentrico, randomizzato, treat-to-target, double-blind ed event-driven disegnato per studiare il profilo di sicurezza cardiovascolare di IDeg vs IGlar. Criteri di inclusione: pazienti con DM2 con età 50 anni e almeno una patologia cardiovascolare o renale con età 60 anni e almeno un fattore di rischio cardiovascolare Partecipanti: 7637 pazienti con DM2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari* Randomizzazione 1:1 * 6506 pazienti avevano un anamnesi positiva per precedente malattia cardiovascolare o malattia renale cronica, i restanti avevano multipli fattori di rischio cardiovascolari. Insulina degludec (IDeg) (n = 3818) In aggiunta alla terapia ipoglicemizzante precedentemente assunta Periodo di osservazione di 2 anni Insulina glargine U100 (IGlar) (n = 3819) Endpoint primario: non inferiorità di IDeg vs IGla per l outcome composito determinato da morte per causa cardiovascolare, infarto miocardico acuto non fatale e ictus non fatale. Endpoint secondari: ipoglicemie gravi, variazioni rispetto al basale di emoglobina glicata e di glicemia a digiuno e dose totale di insulina assunta alla fine del trial. Marso SP et al. Am Heart J Sep;179:175-83

22 IDeg vs IGlar e safety cardiovascolare: studio DEVOTE Non inferiorità di IDeg vs IGlar - 40% - 53% Marso SP et al. N Engl J Med 377:

23 IDeg vs IGlar e safety cardiovascolare per età in DM2: studio DEVOTE 7 Pratley RE. Et al. Diabetes Obes Metab Mar 8. doi: /dom

24 Insulina glargine-300 (Gla-300) Stesso numero di Unità in terzo del volume Riduzione della superficie del precipitato Assorbimento protratto e uniforme nel tempo Owens D et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: Sutton G et al Expert Opin Biol Ther 2014: 14(12):

25 Gla-300 vs Gla-100: profilo glicemico più costante e prolungato dopo 8 giorni di terapia in DM1 Glargine U U/kg Glargine U U/kg Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38:

26 Gla-300 vs Gla-100: profilo glicemico più costante e prolungato dopo 8 giorni di terapia in DM1 Glargine U U/kg Glargine U U/kg Elevata riproducibilità dell esposizione all insulina (nello stesso giorno e tra giorni differenti) Minor variabilità glicemica intra-soggetto Bergenstal RM et al. Diabetes Care, Jan Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38:

27 Gla-300 vs Gla-100: programma EDITION Gla-300 vs Gla-100 in diverse popolazioni di pazienti diabetici Endpoint primario: non inferiorità nella riduzione di HbA1c Endpoint secondario principale: incidenza di partecipanti con > 1 episodio di ipoglicemia notturna confermata (70 mg/dl) e/o ipoglicemia grave nel periodo tra la 9ᵃ settimana e il 6 mese di osservazione

28 Gla-300 vs Gla-100: programma EDITION Trial Popolazione Durata Variazioni rispetto al baseline (Gla-300 vs Gla-100) EDITION 1 DM2, 807 pz. in insulina basal-bolus +/- met. EDITION 2 DM2, 811 pz. in insulina basale + IGO HbA1c (%) 6 mesi vs (non inferiorità) 6 mesi + 6 mesi di osservazione vs (non inferiorità) FPG (mg/dl) vs vs Incidenza di eventi di ipoglicemia confermata ( 70 mg/dl) e/o grave Nelle 24 ore 74.8 % vs 77.6% (RR 0.96) 59.3 % vs 65.0% (RR 0.91) Notturne 36.1 % vs 45.8% (RR 0.79, p = ) 21.6 % vs 27.9% (RR 0.77, p=0.038) EDITION 3 DM2, 878 pz. insulina naïve in IGO 6 mesi + 6 mesi di osservazione vs (non inferiorità) vs % vs 46.3% (RR 0.86) 15.4 % vs 17.1% (RR 0.90, p=0.45) EDITION 4 DM1, 549 pz. in insulina basal-bolus 6 mesi + 6 mesi di osservazione vs (non inferiorità) vs % vs 55.6% (RR 1.06) 82.1 % vs 84.0% (RR 0.98) Riddle et al. Diabetes Care 2014; 37: Yki-Järvinen et al. Diabetes Care 2014; 37: Bolli et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: Home et al. Diabetes Care 2015; 38:

29 Modified from Ritzel et al., Diabetes Obes Metab Sep; 17(9): la-300 vs Gla-100: ipoglicemia confermata ( 70 mg/dl) e/o grave 14 % Tasso annuale (eventi per partecipante-anno) a qualunque ora (24 ore): Gla-300: Gla-100: P = EDITION T2DM Pooled analisi Tasso annuale (eventi per partecipante-anno) durante la notte (00:00 05:59): Gla-300: 2.10 Gla-100: % P =

30 Gla-300 vs Gla-100: variazioni di dose di insulina e peso corporeo 14 % Dose media di insulina basale dopo 12 mesi di terapia: Gla-300: 0.89 U/kg/d Gla-100: 0.78 U/kg/d p < EDITION T2DM Pooled analisi 12.4 % Incremento medio del peso corporeo dopo 12 mesi di terapia: Gla-300: 0.85 Kg Gla-100: Kg p = 0.01 Modified from Ritzel et al., Diabetes Obes Metab. 2018; 20:

31 Insulina Gla-300: somministrazione flessibile Alcuni sottostudi esplorativi hanno valutato l efficacia ed il profilo di sicurezza di Gla-300 con regime di somministrazione ad intervalli flessibili (24 ± 3 h) rispetto al regime di somministrazione fisso. Soggetti con DM2 precedentemente inclusi nel gruppo Gla-300 in EDITION1 e EDITION 2, al termine dei 6 mesi di trattamento, randomizzati (1:1) per proseguire lo studio per 3 mesi con: - Dose flessibile: somministrazione di Gla-300 con una variabilità di 3 ore rispetto all ora definita - Dose fissa: somministrazione di Gla-300 sempre alla stessa ora La somministrazione di insulina Gla-300 con uno schema flessibile (+/- 3 ore) è altrettanto efficace e sicura rispetto alla somministrazione ad un orario fisso Riddle et. Al. New Insulin Glargine 300 U/mL: Efficacy and Safety of Adaptable vs. Fixed Dosing Intervals in People with T2DM. 919-P ADA

32 Gla-300 vs Gla-100 e safety: studio SENIOR Popolazione complessiva DM2 65 aa DM2 75 anni (20%) Tassi annualizzati di ipoglicemie Ipoglicemia in qualunque momento (24 ore) Confermata o grave (< 70 mg/dl) (< 54 mg/dl) Documentata sintomatica (< 70 mg/dl) (< 54 mg/dl) Ipoglicemia notturna (ore ) Confermata o grave (< 70 mg/dl) (< 54 mg/dl) Documentata sintomatica (< 70 mg/dl) (< 54 mg/dl) Popolazione complessiva Soggetti con 75 anni Ritzel R et al. Diabetes Care Aug;41(8):

33 Gla-300 vs IDeg-100: studio BRIGHT Studio BRIGHT: primo studio clinico randomizzato controllato di confronto diretto (head-to-head) che ha valutato l efficacia e la sicurezza di Gla-300 versus IDeg-100 in pazienti naïve all insulina affetti da diabete di tipo 2 (DM2), non controllati dalla terapia in atto. Partecipanti: 929 soggetti con DM2, non controllato da farmaci ipoglicemizzanti orali ± agonisti del recettore del GLP-1, naïve all insulina Randomizzazione 1:1 Insulina glargine U300 (Gla-300) (n = 466 ) Durata 24 settimane con titolazione* di 12 settimane. *Titolazione effettuata sulla base della glicemia capillare a digiuno (target mg/dl) con lo stesso schema di titolazione per i due gruppi. Insulina degludec U100 (IDeg-100) (n = 463) Endpoint primario di efficacia: modifica dell HbA1c da basale a 24 settimane Safety endpoint: incidenza e tassi annuali di ipoglicemia nelle 24 settimane di trattamento, nel periodo di titolazione e di mantenimento; eventi avversi; peso corporeo. Rosenstock J. et al. Diabetes Care Oct;41(10):

34 Gla-300 vs IDeg-100: studio BRIGHT Endpoint primario di efficacia: controllo glicemico valutato mediante modifica dell HbA1c a 24 settimane rispetto al basale La differenza media fra i trattamenti è risultata pari a -0,05% (IC 95% da -0,15 a 0,05) con dimostrazione di non inferiorità di Gla-300 rispetto a IDeg-100 (P < ). È stata dimostrata la non inferiorità di insulina glargine 300 U/mL versus insulina degludec 100 U/mL in termini di riduzione dell HbA1c rispetto al basale alla settimana 24. Rosenstock J. et al. Diabetes Care Oct;41(10):

35 Gla-300 vs IDeg-100: studio BRIGHT Safety endpoint: incidenza e tassi annuali di ipoglicemia confermata ( 70 mg/dl) in tutte le ore del giorno, valutati nelle 24 settimane di terapia, durante titolazione e mantenimento. L incidenza e i tassi di eventi di ipoglicemia nelle 24 ore confermata ( 70 mg/dl e <54 mg/dl) sono risultati paragonabili fra Gla-300 e IDeg-100, sia nell intero periodo di studio sia nel periodo di mantenimento. Nel periodo di titolazione (settimane 0-12), invece, l incidenza ed il tasso di eventi di ipoglicemia confermata ( 70 mg/dl e < 54 mg/dl) è risultato significativamente inferiore con Gla-300 (P < 0.05). Rosenstock J. et al. Diabetes Care Oct;41(10):

36 IDeg-100 vs Gla-300: differente bio-potency Degludec Glargine U300 Ratio glargine U300 / degludec 95% CI/p-value AUC GIR,0-24h, (mg/kg) [0.61; 0.84] p< Effetto ipoglicemizzante differente delle stesse dosi nominali delle due insuline Heise T. et al. Diabetes Obes Metab 2017;19:1032 9

37 IDeg vs Gla-300: studio CONFIRM Studio CONFIRM (Clinical Outcome assessment of the effectiveness of Insulin degludec in Real-life Medical practice): studio retrospettivo, non interventistico di efficacia comparativa tra l insulina degludec (IDeg) e l insulina glargine 300 U (Gla-300) in pazienti con DM2. Partecipanti: 4056 soggetti con DM2 non controllato da farmaci ipoglicemizzanti orali ± agonisti del recettore del GLP-1, naïve all insulina, Dati raccolti delle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti US. Insulina degludec (IDeg) (n = 2028) Valutazione su un periodo di 12 mesi (6 mesi prima e 6 mesi dopo l avvio della terapia insulinica) Insulina glargine U300 (Gla-300) (n = 2028) Endpoint primario: variazioni dell HbA1c tra il valore basale (da - 90 giorni a +7 giorni dall inizio della terapia insulinica) e quello al follow up ( giorni dall inizio della terapia insulinica) Endpoints secondari: tasso di ipoglicemie, proporzione di pazienti con 1 episodio di ipoglicemia, interruzione della terapia (time-to-discontinuation dell insulina basale) e dose dell insulina al termine dello studio Tibaldi J. Et al. Diabetes Obes Metab Dec 15.

38 IDeg vs Gla-300: studio CONFIRM Endpoint primario: variazioni dell HbA1c tra il valore basale e quello al follow up La riduzione dell HbA1c al termine del follow up rispetto al valore basale si è dimostrata significativamente maggiore nel gruppo in terapia con degludec rispetto alla glargine U300 (estimated treatment difference [ETD], 0.27; P = 0.03). Tibaldi J. Et al. Diabetes Obes Metab Dec 15.

39 IDeg vs Gla-300: studio CONFIRM Endpoint secondari: tasso di episodi ipoglicemici, modifiche della proporzione di pazienti con 1 episodio di ipoglicemia, time-to-discontinuation dell insulina basale Nel gruppo in terapia con IDeg sono stati registrati un più basso tasso di episodi ipoglicemici (rate ratio [RR], 0.70; P < 0.05) e una riduzione della proporzione di pazienti con 1 episodio di ipoglicemia (OR, 0.64; P < 0.01) rispetto al gruppo in terapia con Gla-300 La terapia con IDeg si associa ad un 27% in meno di probabilità di interruzione del trattamento rispetto a Gla-300 (HR, 0.73; P < 0.001). Tibaldi J. Et al. Diabetes Obes Metab Dec 15.

40 Iperglicemia post-prandiale Perdita della secrezione precoce di insulina e aumento della produzione endogena di glucosio Woerle et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;290:E Mitrakou et al. Diabetes 1990;39:

41 Insulina ultrarapida Ancora più vicina al profilo fisiologico dell insulina endogena From the normal pancreas Ultra-fast insulin Insulin action (at mealtime) Fast-acting insulin Regular human insulin Time (h) Adapted from Home PD. Diabetes Obes Metab 2015;17:

42 La prima insulina Ultra-fast: Faster Aspart La niacinamide accelera la velocità di formazione dei monomeri determinandone un incremento del tasso di assorbimento attraverso l epitelio endoteliale e induce anche una transitoria vaso-dilatazione concentrazione-dipendente. Niacinamide: Modifica dell assorbimento Vitamin B3 L-Arginina: aggiunto per la stabilità Aminoacido naturalmente presente

43 Faster Aspart vs Insulina Aspart (IAsp) per via sottocutanea Esposizione all insulina due volte maggiore nei primi 30 minuiti Inizio dell effetto ipoglicemizzante 14.3 minuti prima (23% più veloce) Effetto ipoglicemizzante precoce (primi 30 minuti) superiore del 74% Biester T. Et al. Curr Diab Rep 2017;17:101

44 Faster aspart e IAsp: soppressione della EGP Riduzione media della produzione endogena di glucosio nell ora successiva al meal test -50% -34% -12% Basu A. Et al. Diabetes Obes Metab: 2018; 20:

45 Faster Aspart vs Insulina Aspart RCT: programma ONSET Trials randomizzati, controllati, treat-to-target, di non inferiorità, disegnati per confrontare l efficacia e la sicurezza di faster aspart vs insulina aspart convenzionale (IAsp) in differenti popolazioni diabetiche Endpoint primario: modifica dell HbA1c tra il valore basale e al follow-up Endpoint secondari (efficacia e safety): -modifica dell incremento della PPG (4 ore dopo pasto standard preceduto da bolo 0.1 UI/Kg di IAsp o faster aspart) - numero di ipoglicemie confermate o severe in corso di trattamento - percentuale di pazienti che raggiungono il target glicemico (HbA1c <7% o HbA1c 6.5%) -modifiche della dose di insulina (basale, totale e bolo insulinico medio individuale) - modifica del peso corporeo - eventi avversi

46 Faster Aspart vs IAsp RCT: programma ONSET Trial Popolazione Durata Efficacia (HbA1c) ONSET 1 ONSET 2 ONSET 3 DM1 Faster aspart (prima e dopo pasto) / IAsp + ins. Detemir DM2 basal-bolus Faster aspart / IAsp + ins. Glargine e metf. DM2 basal-bolus (BB) vs basal only (BO) 52 settimane in favore di faster aspart PPG mg/dl (1 h post meal test) con faster aspart 26 settimane NI mg/dl (1 h post meal test) con faster aspart 18 settimane Miglior efficacia di BB vs BO BB (2 h self-monitored PPG) ONSET 4 DM1 (CSII) compatibilità 6 settimane / / ONSET 5 ONSET 7 ONSET 8 ONSET 9 DM1 (CSII) Faster aspart / IAsp DM1 bambini e adolescenti Faster aspart / IAsp + ins. degludec DM1 Faster aspart (prima e dopo pasto)/ IAsp + ins. Degludec DM2 Faster aspart / IAsp + ins. degludec 16 settimane NI mg/dl (1 h post meal test) con faster aspart 26 settimane / / 26 settimane NI mg/dl (1 h post meal test) con faster aspart prima del pasto 34 settimane / /

47 Faster Aspart vs IAsp: ONSET 8 ONSET 8: disegnato per valutare efficacia e sicurezza di faster aspart, mealtime o post-meal, rispetto ad insulina aspart mealtime, entrambe in combinazione con insulina degludec, in pazienti con DM1 Partecipanti: pazienti con diabete mellito di tipo 1 in terapia insulinica con schema basal bolus. Insulina aspart (mealtime) + insulina degludec Randomizzazione 1:1:1 Run-in 8 settimane Randomizzazione Faster aspart (mealtime) + insulina degludec Double-blind Insulina aspart (mealtime) + insulina degludec Faster aspart (post-meal) + insulina degludec 26 settimane Fine trattamento Follow up Endpoint primario: variazioni di HbA1c rispetto al baseline alla 26esima settimana di trattamento. Endopoint secondari: variazioni rispetto al baseline di PPG a 1 ora dal pasto e, variazioni della glicemia a digiuno, episodi di ipoglicemie. Buse et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:

48 Faster Aspart vs IAsp: ONSET 8 Variazioni di HbA1c: non inferiorità di faster aspart (sia mealtime che postmeal) vs insulina aspart (P < 0.001) nella riduzione della HbA1c in pazienti con DM1. P < P < Variazioni di PPG: rispetto ai valori al baseline, confermata la superiorità di faster aspart mealtime vs insulina aspart nella riduzione della PPG a 30 minuti e a 1 ora dal pasto (P < 0.001), indipendentemente dal valore di glicemia pre-prandiale. Si ha, invece, superiorità di insulina aspart vs faster aspart post-meal (P < ) nelle variazioni di PPG a 1 ora. Buse et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:

49 Faster Aspart vs IAsp: ONSET 8 Endpoint primario: faster aspart (sia mealtime che postmeal) garantisce un adeguato controllo glicemico (non-inferioritàrispetto a I-Asp ) Endpoint secondari (efficacia e safety): -la somministrazione di faster aspart mealtime consente un miglior controllo delle escursioni glicemiche (PPG) 1-ora dopo il pasto* - faster aspart ha un profilo di sicurezza complessivo paragonabile a I-Asp *La somministrazione di faster aspart postmeal (sino a 20 minuti dall inizio del pasto), sebbene meno favorevole rispetto alla somministrazione mealtime (prima del pasto), può essere presa in considerazione in alcuni pazienti con DM1 in determinate circostanze Buse et al. Diabetes Obes Metab.2018;20:

50 ONSET 2 DM2 BB Treatmentemergent hypoglycemia Faster aspart IAsp Treatment RR (faster aspart-to- IAsp) n (%) E R n (%) E R Estimate (95% CI) Severe 11 (3.2) (3.8) (0.44; 3.55) Severe or BG 262 (76.8) 2, (73.3) 2, (0.88; 1.36) confirmed Meal-related severe or BG-confirmed hypoglycemia Within 1 h 45 (13.2) (11.4) (0.78; 2.15) Within 2 h 112 (32.8) (28.2) (1.13; 2.27) * Within 4 h 208 (61.0) 1, (52.5) 1, (0.91; 1.53) Within 6 h 238 (69.8) 2, (63.6) 1, (0.84; 1.36) Daytime and nocturnal severe or BG-confirmed hypoglycemia Daytime 257 (75.4) 2, (71.8) 2, (0.86; 1.33) Nocturnal 104 (30.5) (24.6) (0.96; 2.00) ONSET 8 DM1 Faster Aspart vs IAsp: ipoglicemie Bowering K et al. Diabetes Care 2017;40:951-7 De Block C et al. Diabetes 2018;67:LB27

51 ONSET 2 DM2 BB Treatmentemergent hypoglycemia Faster aspart IAsp Treatment RR (faster aspart-to- IAsp) n (%) E R n (%) E R Estimate (95% CI) Severe 11 (3.2) (3.8) (0.44; 3.55) Severe or BG 262 (76.8) 2, (73.3) 2, (0.88; 1.36) confirmed Meal-related severe or BG-confirmed hypoglycemia Within 2 h 112 (32.8) (28.2) (1.13; 2.27) * Within 4 h 208 (61.0) 1, (52.5) 1, (0.91; 1.53) Daytime 257 (75.4) 2, (71.8) 2, (0.86; 1.33) Nocturnal 104 (30.5) (24.6) (0.96; 2.00) ONSET 8 DM1 Faster Aspart vs IAsp: ipoglicemie Con faster aspart (mealtime) vs IAsp: - tasso complessivo di ipoglicemie confermate o severe sovrapponibile - Aumento Within 1 h del tasso 45 (13.2) di ipoglicemie 78 severe 0.49 o ipoglicemie 39 (11.4) (< mg/dl) confermate (0.78; tra 2.15) 1 e 2 ore dal pasto (ONSET 2) - Riduzione Within 6 h del238 tasso (69.8) di ipoglicemie 2,036 severe o ipoglicemie 217 (63.6) (< 1, mg/dl) confermate 1.07 (0.84; tra 1.36) 3 e 4 Daytime ore dal and nocturnal pasto severe (ONSET or BG-confirmed 8) hypoglycemia Bowering K et al. Diabetes Care 2017;40:951-7 De Block C et al. Diabetes 2018;67:LB27

52 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia

53 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia

54 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia

55 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità * Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia

56 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità * Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia

57 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità * Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia *

58 Nuove insuline a confronto Insulina degludeg Insulina glargine U-300 Insulina faster aspart Efficacia Adeguata durata d azione Ridotta variabilità d azione Flessibilità * Sicurezza Rischio ipoglicemico Rapporto costoefficacia *???

59 Insuline biosimilari Razionale: aumentare il numero di opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti, i medici prescrittori contribuendo ad incrementare la concorrenza e la maggiore sostenibilità del SSN Insulina glargine biosimilare (LY IGlar) Insulina lispro biosimilare (SAR342434) L insulina biosimilare presenta analoga sequenza aminoacidica primaria, forma farmaceutica e concentrazione del principio attivo rispetto all originator. Si può differenziare, invece, rispetto all originator per gli eccipienti utilizzati nel processo produttivo. Lyman GH N Engl J Med 2018 May 24;378(21): doi: /NEJMhle

60 Farmaci biosimilari Processo di produzione a partire da cellule o organismi viventi Le differenze nei processi di produzione biotecnologici tra le aziende fanno sì che i prodotti biosimilari non possano essere considerati equivalenti Il processo di registrazione avviene attraverso ESRCIZIO DI COMPARABILITA I step: dimostrazione della comparabilità dal punto di vista chimico, farmaceutico e biologico sul prodotto finito II step: dimostrazione della similarità in termini di affinità recettoriale, attività, tossicologia FASE PRECLINICA III step: dimostrazione biosimilarità in termini di farmacocinetica e farmacodinamica IV step: dimostrazione efficacia e suicurezza (studi RCT di fase III) FASE CLINICA [LG EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005] Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombi-nant human insulin and insulin analogues. EMEA/ CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1. Adopted by CHMP 26 February 2015

61 Insulina glargine biosimilare vs originatore ELEMENT 1 (DM1) ELEMENT 2 (DM2) Originatore Biosimilare Originatore Biosimilare Variazione di HbA1c (%) Aumento di peso (kg) Dose giornaliera insulina basale (UI/kg/die) NS NS NS NS NS NS L insulina glargine biosimilare ha un prezzo di listino inferiore di circa il 20% a quello di glargine originator. Secondo una stima dell OsMed del 2014, la percentuale dei pazienti in trattamento con insulina biosimilare dovrebbe raggiungere il 18% dopo 5 anni, arrivando ad un risparmio annuo pari a 4 milioni di OSMED L uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale Rapporto_OsMed_2014_0.pdf

62 Modello matematico che proietta gli esiti clinici e i costi sostenuti nella vita dei pazienti con DM1 appartenenti alla coorte valutata nell ONSET 1 Direct costs ( ) Risparmio di 1700 per ciascun paziente nel corso della sua vita in faster aspart vs IAsp derivanti dal risparmio dei costi associati al mancato sviluppo di complicanze diabetiche (oftalmiche e ulcere in particolare) Russel-Jones D et al Diabetes Obes Metab Dec;19(12):

63 Utilizzo di un modello matematico per valutare i costi e gli effetti del trattamento con IDeg versus IGlar U100 su un periodo di 12 mesi in pazienti T1DM e T2DM dal punto di vista dello UK National Health Service Costi associati al trattamento e agli episodi ipoglicemici Calcolo dei QOLYs (quality adjustel life year) applicando un indice di dannosità associato a ciascun evento ipoglicemico Con IDeg minor costo della terapia insulinica e minori costi associati agli eventi ipoglicemici severi T1DM T2DMBOT T2DMBB IDeg Dominant More effective and less costly IDeg cost-effective Evans M. Et al Diabetes Ther (2017) 8:

64 Dati ottenuti dalle cartelle elettroniche Healthcare Network USA 1819 pazienti passati a Gla pazienti passati ad altre insuline basali (Gla %,Detemir 67%, Degludec 11%) Dopo 6 mesi di FU, nel gruppo passato a Gla 300: 19% riduzione di tasso di eventi ipoglicemici 33% riduzione rischio di ospedalizzazione per ipoglicemia 38% riduzione rischio di accedere al Pronto Soccorso 23 % riduzione del rischio di ricorrere a visita ambulatoriale Zhou F. Diabetes Obes Metab 2018;20:

65 Cosa ci attende nel prossimo futuro?

66 Prospettive future - New ultra-rapid acting insulin lispro: addition of citrate and treprostinil, a vasodilatator) - BioChaperone Lispro: an accelerated version of lispro - LAI287 (NN1436): long-acting basal intended for once-weekly dosing - MK-2640 ( Smart Insulin ): glucose responsiveness Vie alternative di somministrazione dell insulina: inalatoria, transmucosale, orale, transdermica.

67 GRAZIE PER L ATTENZIONE DIA-PAVIA Innovazione terapeutica e tecnologica nella cura del diabete Pavia, 13 aprile 2019