Utilizzo di Vitex Agnus Castus in pazienti con sindrome premestruale, mastodinia e iperprolattinemia

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1 Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXX - n. 3 Marzo 2008 Utilizzo di Vitex Agnus Castus in pazienti con sindrome premestruale, mastodinia e iperprolattinemia L.O. SCALDARELLA, A. D ETTORE, A. CIOTOLA, G. FUSCO, V. RAGUCCI, G. COLANNINO, N. SORRENTINO, A. TOLINO RIASSUNTO: Utilizzo di Vitex Agnus Castus in pazienti con sindrome premestruale, mastodinia e iperprolattinemia. L.O. SCALDARELLA, A. D ETTORE, A. CIOTOLA, G. FUSCO, V. RAGUCCI, G. COLANNINO, N. SORRENTINO, A. TOLINO La sindrome premestruale è un insieme complesso ed eterogeneo di alterazioni biologiche e psicologiche legate al ciclo mestruale. Lo scopo del nostro studio è stato quello di verificare l efficacia dell estratto di Agnus Castus nel miglioramento dei sintomi della sindrome premestruale, della mastodinia e nel controllo dei livelli di prolattinemia. Le conclusioni dello studio ci permettono di confermare l efficacia del trattamento con l Agnus Castus nelle tre sindromi trattate. Introduzione Con il termine di sindrome premestruale si indica un insieme, piuttosto complesso ed eterogeneo, di alterazioni, sia biologiche che psicologiche, variamente combinate da un caso all altro, ma sempre con una ben precisa localizzazione temporale rispetto al ciclo mestruale. La ricorrenza dei sintomi nella stessa fase del ciclo mestruale per almeno 3 cicli consecutivi e la presenza, durante la fase follicolare, di un periodo libero da sintomi di almeno 7 giorni, sono condizioni essenziali per porre la diagnosi di sindrome premestruale. I sintomi tipici della sindrome premestruale sono: Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Scienze Ostetrico-Ginecologiche Urologiche e Medicina della Riproduzione Copyright 2008, CIC Edizioni Internazionali, Roma SUMMARY: Use of Vitex Agnus Castus in patients with premenstrual syndrome, mastodynia and hyperprolactinaemia. L.O. SCALDARELLA, A. D ETTORE, A. CIOTOLA, G. FUSCO, V. RAGUCCI, G. COLANNINO, N. SORRENTINO, A. TOLINO The premenstrual syndrome is a complex and heterogeneous pool of biological and psychological disorders linked to the menstrual cycle. The purpose of our study has been that one to verify the efficacy of the extract of Agnus Castus in the improvement of symptoms of the premenstrual syndrome, mastodynia and in the control of prolactin levels. The conclusions of the study allow us to confirm the efficacy of the treatment with the Agnus Castus in three treated syndromes. KEY WORDS: Sindrome premestruale - Iperprolattinemia - Agnus Castus - Mastodinia. Premenstrual syndrome - Hyperprolactinaemia - Agnus Castus - Mastodynia. 1. edema diffuso con senso di gonfiore ed aumento di peso; 2. dolori gravativi pelvici; 3. tensione mammaria, mastodinia; 4. vampate di calore; 5. cefalea; 6. modificazione della funzione intestinale; 7. comparsa di acne e seborrea. Inoltre, le donne affette da sindrome premestruale presentano irritabilità, aggressività, ansia, depressione, sonnolenza. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il 75% delle donne con regolare ciclo mestruale ha avuto esperienza di sintomi tipici della sindrome premestruale. Non esiste un momento della vita riproduttiva in cui si può manifestare la sindrome premestruale: frequentemente compare negli anni più tardivi ed anche in quelle pazienti che riferiscono una storia di lunghi periodi di cicli mestruali naturali, cioè senza l utilizzo di contraccettivi orali. 79

2 L.O. Scaldarella e Coll. Sono state avanzate numerose ipotesi circa l origine dei sintomi tipici della sindrome premestruale, ma non si conoscono con certezza i fattori realmente coinvolti: 1. alcuni studi hanno attribuito l origine dei disturbi ad un eccesso di estrogeni e ad un deficit di progesterone durante la fase luteinica che determinano un alterato rapporto estrogeni-progestinici. È molto importante la regolarità e la ciclicità ovarica nella patogenesi della sindrome premestruale; infatti, è stato messo in evidenza che la soppressione dell ovulazione con estradiolo e noretisterone o con ormoni rilascianti le gonadotropine, o con ooforectomia bilaterale ha determinato la scomparsa dei sintomi premestruali. 2. un altra teoria si basa sulla presenza di disfunzione tiroidea: alcune donne con sindrome premestruale presentano segni subclinici di ipotiroidismo e la somministrazione di ormoni tiroidei determina miglioramento della sindrome. 3. recentemente è stato ipotizzato anche che alla base dei sintomi della sindrome premestruale ci siano dei disturbi di ordine psicologico, comportamentale e sociale. 4. infine, ci sono teorie che basano la sindrome premestruale sulla deficienza della vitamina B6. 5. è stato inoltre ipotizzato che la sindrome premestruale possa essere dovuta ad una riduzione di serotonina. L iperprolattinemia è un disturbo endocrino dell asse ipotalamo-ipofisi molto frequente. La prolattina è l unico ormone dell ipofisi anteriore, che non viene inibito da un feedback negativo esercitato dagli organi bersaglio; essa, invece è sottoposta ad un controllo tonico-inibitorio da parte dell ipotalamo. Il recettore della prolattina, come il recettore per l ormone della crescita, è un recettore a singolo dominio transmembrana, appartenente alla superfamiglia dei recettori ematopoietici. Il recettore è distribuito negli stessi tessuti in cui è espresso il suo ligando. Il recettore è presente nell ipotalamo, nell ipofisi (normale e neoplastica), nel tubo digerente, nella prostata, nell osso, nella decidua, nelle membrane fetali e nelle cellule di Leydig, così come nella mammella normale e neoplastica. L espressione genica di prolattina è regolata da un certo numero di ormoni che agiscono mediante diversi meccanismi intracellulari. È stato dimostrato che la dopamina (DA), il TRH e l estradiolo alterano la trascrizione del gene della prolattina. Il ruolo della Dopamina ipotalamica come uno dei più importanti PIF (Prolactin Inibitine Factor) è stato ampiamente confermato. La dopamina viene secreta nei vasi portali dal sistema dopaminergico tuberinfundibolare (TIDA), i cui corpi cellulari si trovano nel nucleo arcuato e gli assoni terminano nello strato esterno dell eminenza mediana (EM). In questa parte, adiacente ai capillari portali, viene secreta e biosintetizzata la dopamina, che si lega ai suoi recettori nelle cellule lattotrope e determina l inibizione della secrezione di prolattina. L effetto inibitorio della dopamina può essere dimostrato con la somministrazione di L-dopa, un precursore metabolico della dopamina. Sembra che siano molto importanti nella secrezione della prolattina anche dei fattori di rilascio della prolattina (PRF): risultati sperimentali in diverse specie, compreso l uomo, suggeriscono che il TRH, il VIP, l angiotensina II (AII) e molte altre sostanze possano essere coinvolte nel controllo della secrezione di prolattina. Sembra, quindi, che la neuroregolazione della secrezione di prolattina sia multifattoriale. La sintesi e il rilascio della prolattina segue uno schema di produzione che consiste nell attivazione recettoriale, nella produzione di un secondo messaggero e nella traduzione genica. Dopo la sintesi dell ormone e la conservazione in granuli secretori, la prolattina è conservata nel citoplasma prima del rilascio. Quando arriva lo stimolo secretorio, le cellule lattotrope rilasciano prolattina da un pool immediatamente disponibile, e la prolattina di nuova sintesi va a rimpiazzare questo pool e anche quello di riserva. La diagnosi di iperprolattinemia si basa sul riscontro di livelli sierici di prolattina al di sopra dei valori usati dai laboratori (20-25 ng/ml) in due occasioni separate. Durante una normale gravidanza i livelli di prolattina aumentano progressivamente fino a valori compresi tra 200 e 500 ng/ml. In gravidanza i livelli di prolattina aumentano precocemente già pochi giorni dopo che sono aumentati i livelli di estrogeni. I livelli di prolattina cominciano a diminuire nelle ultime settimane di gravidanza. Durante il travaglio i livelli di prolattina diminuiscono e due ore prima del travaglio sono circa il 50% di quelli pre-travaglio. Immediatamente dopo il parto, i livelli di prolattina aumentano bruscamente, raggiungono un picco due ore dopo, quindi diminuiscono nuovamente. Nel puerperio i livelli di prolattina diminuiscono progressivamente fino a raggiungere 4 settimane dopo quelli pre-parto. In fase avanzata di gravidanza, l ipofisi raggiunge il doppio del suo volume normale, principalmente a causa di un aumento di dimensioni e di numero delle cellule lattotrope. Ci sono diverse cause di iperprolattinemia. Tra le cause fisiologiche ricordiamo gravidanza e allattamento, sonno, esercizio, stress, ciclo mestruale, coito. Inoltre, può essere causata da farmaci: antidepressivi triciclici, metil-dopa, fenotiazine, aloperidolo, metoclopramide, pimozide, sulpiride. 80

3 Utilizzo di Vitex Agnus Castus in pazienti con sindrome premestruale, mastodinia e iperprolattinemia Tra le patologie responsabili dell iperprolattinemia ricordiamo l iperprolattinemia ipotalamica, i prolattinomi ipofisari, il morbo di Cushing, il meningioma. Tra le altre cause possiamo annoverare l ipotiroidismo e l insufficienza renale cronica. In particolare, l iperprolattinemia ipotalamica comprende l interruzione del rilascio di dopamina nel sistema portale mediata dalla sezione del peduncolo ipofisario o da tumori intrasellari che interessano il peduncolo stesso. Gli adenomi secernenti prolattina sono i tumori ipofisari più comuni della donna. I segni e i sintomi includono: iperprolattinemia, galattorrea, amenorrea, cefalea ed emianopsia bitemporale. Anche se sono molto comuni nelle donne, si verificano anche negli uomini, dove di solito raggiungono grosse dimensioni prima di essere diagnosticati. Attualmente il trattamento più comune è a base di agonisti della dopamina. Tra questi il farmaco maggiormente usato è stata la bromocriptina. Elevati livelli di prolattina sono stati riscontrati in pazienti con malattia tiroidea, in particolare con ipotiroidismo primario. La clearance metabolica della prolattina tende ad essere significativamente più alta del normale nell ipertiroidismo e più bassa nell ipotiroidismo. Nell insufficienza renale cronica, il 20-30% dei pazienti ha iperprolattinemia che aumenta fino all 80% nei pazienti sottoposti ad emodialisi. Lo sviluppo dell iperprolattinemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica non è correlato alla ritenzione di frammenti immunoreattivi o a prodotti di degradazione della prolattina endogena, ma è il risultato sia della ridotta clearance metabolica che dell aumentata produzione di prolattina. L Agnus Castus è una pianta arbustiva perenne. Appartiene alla famiglia delle Verbenacee ed è molto diffusa negli Stati Uniti ed in alcuni Paesi dell Italia meridionale dove cresce spontaneamente. Le parti che vengono utilizzate del Vitex Agnus Castus sono i frutti maturi essiccati, composti principalmente da glucosidi, flavonoidi e terpeni. Negli ultimi anni si è visto che la prolattina è coinvolta nell attivazione della trascrizione dei geni codificanti i principali costituenti del latte (lipidi, glucidi e proteine): la prolattina si legherebbe ad un recettore sito sulla membrana cellulare e questo complesso ormone-recettore, una volta internalizzato, attraverso meccanismi di traduzione intracellulare, determinerebbe la trascrizione genica dei costituenti del latte. Sono stati condotti vari studi nei quali è stato dimostrato che l estratto dell Agnus Castus presenta sostanze ad azione dopaminergica che, quindi, inibiscono il rilascio di prolattina. Sulla base di questi studi, abbiamo condotto il nostro, il cui scopo è stato quello di verificare l efficacia del frutto dell Agnus Castus nel miglioramento dei sintomi della sindrome premestruale, della mastodinia e nel controllo dei livelli di prolattinemia. Materiali e metodi Il nostro studio è durato un anno ed è stato effettuato presso il nostro Dipartimento di Ginecologia e Ostetricia e Medicina della Riproduzione dell Università Federico II di Napoli. Nel corso dello studio sono state reclutate 101 pazienti di cui 61 presentavano una sintomatologia tipica della sindrome premestruale; 20 che presentavano mastalgia frequente e infine, 20 pazienti con valori alterati di prolattinemia. Le 61 pazienti con sindrome premestruale avevano un età media di 30 anni, le pazienti con mastalgia avevano un età media di 31.5 anni, mentre le pazienti con valori alterati di prolattinemia avevano un età media di 32.5 anni. Alle pazienti con storia di sindrome premestruale è stato somministrato un questionario che illustrava i sintomi accusati maggiormente dalle pazienti. Inoltre, prima di arruolarle nel nostro studio, le abbiamo sottoposte ad una visita ginecologica e ad una ecografia pelvica per valutare se ci fossero anomalie dei genitali: solo una di queste pazienti presentava anomalie anatomiche dei genitali e per questo non è stata inserita nel nostro studio, ma è stata indirizzata ad altre indagini. Delle 60 pazienti, 30 sono state sottoposte ad una terapia di 3 mesi a base di Agnocasto (41 mg/die) e 30 sono state sottoposte ad una terapia con vitamina B6 (200mg/die), il cui effetto positivo esercitato sulla sindrome premestruale è riconosciuto dalla letteratura. L efficacia della terapia nei due gruppi è stata valutata in base al confronto della riduzione del punteggio sulla scala di tensione premestruale (PMTS). Nelle 20 pazienti con tensione mammaria è stata esclusa la presenza di patologia maligna mammaria in famiglia, presenza di gravidanza, allattamento e trattamento con farmaci che potessero avere come effetti collaterali una sintomatologia dolorosa mammaria e sono state sottoposte ad ecografia mammaria che escludesse la presenza di malformazioni. Di queste, 10 pazienti sono state sottoposte ad una terapia di 3 mesi a base di Agnocasto (40 mg/die) e 10 sono state sottoposte a trattamento con placebo. L efficacia della terapia è stata valutata in base alla riduzione del dolore alla mammella sulla scala visivo analogica (VAS). Infine, le 20 pazienti con iperprolattinemia sono state divise anch esse in due gruppi: 10 sono state sottoposte a terapia a base di Agnocasto (40 mg/die) e 10 sono state sottoposte a terapia con bromocriptina (2.5 mg twice daily). L efficacia della terapia è stata valutata in base al confronto dei livelli di prolattina al 5 giorno del ciclo mestruale prima e dopo il trattamento. 81

4 Risultati Le pazienti con sindrome premestruale prima dello studio riferivano i seguenti sintomi (Tab. 1): 1. gonfiore e aumento di peso (30% dei casi) 2. dolori gravativi pelvici (40% dei casi) 3. cefalea (10% dei casi) 4. comparsa di acne e foruncoli (8% dei casi) 5. instabilità del comportamento (12% dei casi). Abbiamo confrontato i due gruppi valutando la riduzione del punteggio sulla scala di tensione premestruale (PMTS) dopo la terapia. Le 30 pazienti in terapia con Agnocasto presentavano un punteggio pari a 14.9 PMTS all inizio dello studio, 9.3 PMTS a metà dello studio e 4.9 PMTS alla fine dello studio con una differenza tra l inizio e la L.O. Scaldarella e Coll. TABELLA 1 - SINTOMI RIFERITI DALLE PAZIENTI CON SINDROME PREMESTRUALE. fine dello studio pari a 10.2 PMTS e una media pari a 9.6 PMTS. Le 30 pazienti in terapia con vitamina B6 presentavano un punteggio pari a 11.5 PMTS all inizio dello studio, di 9.5 PMTS a metà dello studio e di 4.9 PMTS alla fine dello studio con una differenza tra l inizio e la fine dello studio pari a 6.6 PMTS ed una media pari a 8.6 PMTS (Tab. 2). Le pazienti con storia di tensione mammaria sottoposte a tensione con Agnocasto presentavano una riduzione della tensione dolorosa mammaria (mm VAS) da 6.5±2.34 prima del trattamento a 2.0±1.72 dopo il trattamento. Mentre le pazienti in cura con placebo presentavano una riduzione del dolore da 6.2±2.5 prima del trattamento a 4.9±2.1 dopo il trattamento (Tab. 3). TABELLA 2 - CONFRONTO TRA I DUE GRUPPI DI PAZIENTI ( CON AGNOCASTO VERSUS VITAMINA B6) CIRCA IL PUNTEGGIO DI PMTS PRIMA, DURANTE E DOPO LO STUDIO. 82

5 Infine, le pazienti con anamnesi di iperprolattinemia hanno mostrato i seguenti risultati: - le pazienti in cura con Agnocasto prima del trattamento avevano valori di prolattinemia pari a 941,69± miu/l, dopo il trattamento i valori erano passati a 525,15± miu/l. - le pazienti in cura con bromocriptina prima del trattamento presentavano valori pari a ± miu/l, dopo il trattamento i valori erano pari a 470,60± (Tab. 4). Discussione Utilizzo di Vitex Agnus Castus in pazienti con sindrome premestruale, mastodinia e iperprolattinemia TABELLA 3 - VALORI DI TENSIONE DOLOROSA MAMMA- RIA (MMVAS) PRIMA E DOPO IL (AGNOCASTO VERSUS PLACEBO). Dal nostro studio possiamo affermare l efficacia del trattamento con l Agnocasto nelle tre sintomatologie trattate. In particolare, nel caso delle pazienti con sindrome premestruale, possiamo affermare che entrambi i trattamenti sono efficaci (Agnocasto versus vitamina B6), ma c è da notare che il gruppo trattato con Agnocasto presentava valori di PMTS molto più alti rispetto a quello trattato con vitamina B6 e il trattamento con Agnocasto ha eguagliato terapeuticamente i risultati della vitamina B6. Per le pazienti con tensione mammaria possiamo affermare che il trattamento con l Agnocasto riduce di Bibliografia VALORI PRIMA DEL (mm VAS) VALORI DOPO IL (mm VAS) AGNOCASTO 6.5± ±1.72 PLACEBO 6.2± ± TAMAGNO G, BURLACU MC, DALY A, BECKERS A. Vitex agnus castus might enrich the pharmacological armamentarium for medical treatment of prolactinoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Nov;135(1): Epub 2007 Jun HU Y, XIN HL, ZHANG QY, ZHENG HC, RAHMAN K, QIN LP. Anti-nociceptive and anti-hyperprolactinemia activities of Fructus Viticis and its effective fractions and chemical constituents. Phytomedicine Oct;14(10): Epub 2007 Mar SINGLETON G. Premenstrual disorders in adolescent females integrative management. Aust Fam Physician Aug;36(8): Review. TABELLA 4 - VALORI DI PROLATTINEMIA (MIU/L) PRIMA E DOPO IL NELLE PAZIENTI TRATTATE CON AGNOCASTO E IN QUELLE TRATTATE CON BRO- MOCRIPTINA. VALORI PRIMA DEL (miu/l) VALORI DOPO IL (miu/l) AGNOCASTO ± ± BROMOCRIPTINA ± ± molto l intensità del dolore mammario misurato in VAS. Mentre, la riduzione dell intensità del dolore nelle pazienti trattate con placebo si verifica, ma è di molto più piccola rispetto a quella riscontrata con il trattamento con l Agnocasto. Quindi, questo ci porta ad affermare che con il placebo si verifica il miglioramento, ma il valore è sicuramente non confrontabile con il trattamento a base di Agnocasto. Tra le pazienti che assumevano l Agnocasto, una ha riferito la presenza di irregolarità mestruali, ma in confronto al miglioramento della sintomatologia mammaria, questo effetto collaterale è ben tollerabile. Infine, per lo studio effettuato sull ultimo gruppo possiamo affermare che l Agnocasto e la bromocriptina danno risultati terapeutici quasi equivalenti, ma c è da riscontrare che l Agnocasto è maggiormente accettato dai pazienti in quanto in alcuni casi (5-10%) la bromocriptina è mal tollerata e può dare recidive dopo un paio di mesi e poi perché l alto costo della bromocriptina spinge all abbandono della terapia dopo il primo ciclo. Concludendo, possiamo affermare che l Agnocasto ha dimostrato effetti benefici nel trattamento dei disturbi del ciclo e della sindrome premestruale, della quale riduce la sintomatologia, e in particolare nel trattamento della mastodinia premestruale e nelle situazioni di aumentata prolattinemia. 4. HU Y, HOU TT, ZHANG QY, XIN HL, ZHENG HC, RAHMMAN K, QIN LP. Evaluation of the estrogenic activity of the constituents in the fruits of Vitex rotundifolia L. for the potential treatment of premenstrual syndrome. J Pharm Pharmacol 2007 Sep;59(9): MANCHO P, EDWARDS QT. Chaste tree for premenstrual syndrome. An evolving therapy in the United States. Adv Nurse Pract May;13(5):43-4, 46. Review. 6. ATMACA M, KUMRU S, TEZCAN E. Fluoxetine versus Vitex agnus castus extract in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Hum Psychopharmacol 2003 Apr;18(3): LUCKS BC, SORENSEN J, VEAL L. Vitexagnus-castus essential oil and menopausal balance: a self-care survey. Complement 83

6 Ther Nurs Midwifery Aug;8(3): CARR M. Selections from current literature. Treatments for premenstrual dysphoric disorder. Fam Pract 2001 Dec;18(6): LIU J, BURDETTE JE, XU H, GU C, VAN BREEMEN RB, BHAT KP, BOOTH N, CONSTANTINOU AI, PEZZUTO JM., FONG HH., FARNSWORTH NR., BOLTON JL. Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J Agric Food Chem May;49(5): HUDDLESTON M, JACKSON EA. Is an extract of the fruit of agnus castus (chaste tree or chasteberry) effective for prevention of symptoms of premenstrual syndrome (PMS). J Fam Pract Apr;50(4):298. L.O. Scaldarella e Coll. 11. SCHELLENBERG R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ Jan 20;322(7279): BERGER D, SCHAFFNER W, SCHRADER E, MEIER B, BRATTSTRÖM A. Efficacy of Vitex agnus castus L. extract Ze 440 in patients with pre-menstrual syndrome (PMS). Arch Gynecol Obstet Nov;264(3): LOCH EG, SELLE H, BOBLITZ N. Treatment of premenstrual syndrome with a phytopharmaceutical formulation containing Vitex agnus castus. J Womens Health Gend Based Med Apr;9(3): SLIUTZ G, SPEISER P, SCHULTZ AM, SPONA J, ZEIL- LINGER R. Agnus castus extracts inhibit prolactin secretion of rat pituitary cells. Horm Metab Res May;25(5):