Vertex Pharmaceuticals (Italia) Srl Via Antonio Salandra, Roma Italia Tel Fax

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1 Vertex Pharmaceuticals (Italia) Srl Via Antonio Salandra, Roma Italia Tel Fax Giugno 2014 In due Studi di Fase 3, il trattamento di 24 settimane con Lumacaftor in combinazione con Ivacaftor ha conseguito l endpoint primario evidenziando miglioramenti statisticamente significativi nella funzione polmonare (FEV 1 ) in pazienti con Fibrosi Cistica e due copie della mutazione F508del - La combinazione di lumacaftor e ivacaftor rappresenta il primo approccio terapeutico che mira specificamente al difetto alla base della FC in pazienti con due copie della mutazione F508del, la forma più comune della malattia - Tutti e quattro i bracci di trattamento nelle 24 settimane di studio hanno conseguito l endpoint primario del miglioramento nella media assoluta del FEV 1 rispetto al placebo, con un range compreso fra 2.6 e 4.0 punti percentuali (p ); e un miglioramento nella media relativa compreso fra 4.3 e 6.7 punti percentuali (p ) - L'analisi aggregata degli Studi di Fase 3 ha mostrato una riduzione statisticamente significativa pari al 30% e al 39% nel tasso di esacerbazioni polmonari nei pazienti che hanno ricevuto i regimi di trattamento in combinazione rispetto a quelli riceventi placebo (p ) - il regime combinatoè stato nel complesso ben tollerato. Il 4.2% dei pazienti riceventi i due farmaci ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi, contro l 1.6% dei pazienti del gruppo placebo; oltre pazienti hanno partecipato allo studio di roll over ricevendo il trattamento combinato BOSTON (BUSINESS WIRE). Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) ha annunciato oggi i risultati di due Studi di Fase 3 di lumacaftor in combinazione con ivacaftor che hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi nella funzionalità polmonare (percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo, o ppfev 1 ) in pazienti di età pari o superiore ai 12 anni, con fibrosi cistica (FC) e due copie (omozigoti) della mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Al termine del trattamento, tutti e quattro i bracci riceventi il regime di combinazione nelle 24 settimane dei due studi, denominati TRAFFIC e TRASPORT, hanno conseguito l endpoint primario, evidenziando miglioramenti nella media assoluta della ppfev 1 dal basale compresi fra 2.6 e 4.0 punti percentuali rispetto al placebo (p ), e miglioramenti nella media relativa compresi fra il 4.3% e il 6.7 % (p ). Nel complesso, i regimi di combinazione sono stati ben tollerati. Gli eventi avversi più comuni, indipendentemente dal gruppo di trattamento, hanno riguardato esacerbazione polmonare infettiva, tosse, emicrania e aumento dell espettorazione. A causa di eventi avversi, il trattamento è stato sospeso nel 4.2% dei pazienti riceventi i due farmaci in combinazione rispetto all 1.6% dei pazienti riceventi placebo. Oltre mille pazienti, infine, sono stati arruolati per ricevere il regime di combinazione in uno studio di roll over. I dati di un'analisi aggregata prespecificata hanno mostrato miglioramenti anche in molteplici endpoint secondari chiave. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, quelli a cui è stata somministrata la terapia di combinazione hanno evidenziato una riduzione statisticamente rilevante nel tasso di esacerbazioni polmonari e progressi significativi sia nell indice di massa corporea sia nella percentuale di pazienti con un miglioramento relativo di almeno il 5% nella ppfev 1. Le variazioni statisticamente significative nei sintomi respiratori riportati dai pazienti secondo il questionario rivisto della FC (CFQ-R) invece, non sono state riportate in modo omogeneo tra gli studi. Sulla base di questi dati, nel quarto trimestre del 2014, Vertex intende presentare regolari domande per l approvazione nei diversi Paesi, comprese la richiesta di registrazione (NDA) negli Stati Uniti e

2 l autorizzazione all immissione in commercio (MAA) in Europa, per pazienti con FC a partire dai 12 anni, che presentano due copie della mutazione F508del. «In media, le persone affette da FC con due copie della mutazione F508del perdono quasi il 2% della loro funzionalità polmonare all anno. Da qui l'urgenza di introdurre nuovi farmaci in grado di trattare la causa che sta all'origine di questa malattia», ha dichiarato Bonnie Ramsey, MD, Professore di Pediatria alla University of Washington School of Medicine, Direttore del Centro per la Ricerca Clinica e Traslazionale presso il Children s Research Institute di Seattle e uno dei principali ricercatori dello studio TRANSPORT. «Questi dati hanno prodotto evidenze consistenti del beneficio clinico nella funzione polmonare e in altri sintomi della malattia. I miglioramenti significativi nel tasso di esacerbazioni polmonari sono particolarmente rilevanti a fronte dell elevato rischio di ricovero, di danni permanenti ai polmoni e della necessità di ulteriori trattamenti con antibiotici e con altri farmaci, che questi eventi comportano». «La combinazione di lumacaftor e ivacaftor rappresenta il primo regime terapeutico che mira specificamente al difetto scatenante della FC nella sua forma più comune e, sulla base dei dati emersi, intendiamo agire il più velocemente possibile sottoponendo le domande per l approvazione in tutti i paesi», ha dichiarato Jeffrey Chodakewitz, M.D., Senior Vice President e Chief Medical Officer di Vertex. «Vorrei ringraziare gli oltre pazienti che hanno preso parte a questi studi nel mondo, così come le loro famiglie, amici e coloro che li assistono». «Questi risultati segnano una tappa emozionante per la comunità dei malati di FC e convalidano un impegno più che trentennale per lo sviluppo di farmaci in grado di colpire il difetto alla base della FC, a beneficio di tutte le persone affette da questa devastante malattia», ha aggiunto Robert J. Beall, Ph.D., Presidente e CEO della Cystic Fibrosis Foundation. «In attesa che l'fda esamini questi dati, ringraziamo i numerosi pazienti, le famiglie e i volontari che hanno dedicato tempo e risorse, contribuendo ad accelerare i nostri sforzi affiché le persone che vivono la malattia possano disporre di terapie efficaci». La fibrosi cistica è una malattia genetica rara per la quale non esiste cura, che deriva da proteine CFTR difettose o mancanti sulla superficie cellulare a causa di mutazioni nel gene CFTR. La proteina assente o disfunzionale nei malati di FC comporta una carenza nel flusso di acqua e sale dentro e fuori dalla cellula in una serie di organi, compresi i polmoni. Nei pazienti con due copie della mutazione F508del, la proteina CFTR non viene processata o ripiegata correttamente all'interno della cellula, così che, di solito, non ne raggiunge la superficie. Lumacaftor mira al difetto di processamento per consentire ai canali del CFTR di raggiungere la superficie cellulare, dove ivacaftor può migliorare ulteriormente la funzione della proteina. In Nord America, Europa e Australia, ci sono più di persone dai 12 anni in su che presentano due copie di questa mutazione. Lo Studio TRAFFIC e TRANSPORT sono due studi di Fase 3 condotti a livello globale, randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati, disegnati per valutare l efficacia e la sicurezza di lumacaftor in combinazione con ivacaftor in pazienti di almeno 12 anni, con FC e due copie della mutazione F508del. Ogni studio ha incluso due gruppi di trattamento in regime di combinazione e un gruppo placebo I regimivalutati erano lumacaftor dosato sia a 600 mg al giorno sia a 400 mg ogni 12 ore (q12h), in combinazione con ivacaftor dosato a 250 mg q12h pazienti, arruolati in circa 200 centri di sperimentazione clinica in tutto il Nord America, Europa e Australia, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio nei due trial (549 in TRAFFIC; 559 in TRANSPORT). L endpoint primario di TRAFFIC e TRANSPORT è stata la variazione media assoluta dal basale nella percentuale predetta del FEV1 al termine del periodo di trattamento, determinata dalla variazione media della funzione polmonare alla 16 e alla 24 settimana utilizzando analisi a modello misto per misure ripetute (MMRM). Secondo il disegno dello studio, che comprendeva diversi bracci di trattamento all'interno di ogni trial, la rilevanza statistica per ciascun braccio versus placebo era definita da un valore p inferiore o uguale a Oltre alle analisi di ogni studio sull'endpoint primario, un'analisi prespecificata combinata ha valutato i due gruppi di trattamento di combinazione per dose in ciascuno studio (due bracci trattati con lumacaftor 600 mg una volta al giorno in combinazione con ivacaftor 250 mg ogni 12 ore; due bracci trattati con lumacaftor 400 mg ogni 12 ore in combinazione con ivacaftor 250 mg ogni 12 ore; due bracci placebo combinati).

3 Risultati di efficacia Funzione polmonare (ppfev1): Ciascuno dei quattro bracci di trattamento ha conseguito l endpoint primario. Inoltre, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi nella media assoluta e relativa della funzione polmonare per tutti e quattro i gruppi di trattamento, sia all'interno del gruppo sia vs placebo, in ogni punto temporale intermedio all'interno dello studio (settimane 2, 4, 8, 16 e 24). Poiché i partecipanti al trial hanno mantenuto il loro regime terapeutico standard per la FC, i miglioramenti osservati nei pazienti trattati in combinazione sono da considerarsi aggiuntivi rispetto ai benefici derivanti dall'uso di altri farmaci. La media basale della funzione polmonare era pari a circa il 61% del FEV1 predetto sia per i pazienti riceventi il regime di combinazione sia per i pazienti riceventi placebo. Di seguito, i dati dettagliati di ciascun braccio dello studio: Studio TRAFFIC Studio TRANSPORT Lumacaftor (600 lumacaftor (400 Lumacaftor (600 Lumacaftor mg Variazione nella Placebo mg 1 volta al giorno) + mg q12h) + Placebo 1 volta al giorno) + (400 mg q12h) ppfev 1 * (N=184) Ivacaftor (250 Ivacaftor (250 (N=187) Ivacaftor (250 + Ivacaftor (250 mg q12h) mg q12h) mg q12h) mg q12h) (n=183) (n=182) (n=185) (n=187) Variazione Differenza tra N/A N/A 3.0 Media Gruppi (p < ^) (p=0.0003^) 2.6 (p < ^) Assoluta (p=0.0004^) (punti Nel Gruppo percentuali) (p=0.4002) (p < ) (p < ) (p=0.7744) (p < ) (p < ) Variazione Differenza 6.7% 4.3% 4.4% 5.3% Relativa tra i Gruppi (p < ^) (p=0.0006^) (p=0.0007^) (p < ^) Media N/A N/A (%) Nel Gruppo -0.34% 6.4% 4.0% 0.0% 4.4% 5.3% (p=0.7113) (p < ) (p < ) (p=0.9983) (p < ) (p < ) *È stato applicato un processo di testing gerarchico per gli endpoint primari e secondari chiave versus placebo, rigorosamente riportato nell ordine di cui sopra; p era il valore minimo richiesto per la rilevanza statistica ^ La rilevanza statistica è stata confermata nel processo di testing gerarchico Risultati di efficacia Endpoint Secondari Chiave: All'interno dei singoli studi, i pazienti riceventi i regimi di combinazione hanno registrato una riduzione fra il 28% e il 43% nel tasso di esacerbazioni polmonari (episodi di aggravamento dei segni e sintomi della malattia che richiedono trattamento antibiotico) durante il periodo di trattamento di 24 settimane rispetto al gruppo placebo. Di seguito, i dati dettagliati sugli endpoint secondari chiave per entrambi i bracci dello studio: Studio TRAFFIC Studio TRANSPORT Lumacaftor Lumacaftor Lumacaftor Lumacaftor (600 mg 1 (400 mg (600 mg 1 (400 mg volta q12h) volta q12h)+ Placebo + Ivacaftor Ivacaftor Endpoint al giorno) + (250 Placebo al giorno) + (250 (n=184) Ivacaftor Ivacaftor Secondari (250 mg q12h) (n=187) (250 mg q12h) Chiave* mg q12h) (n=182) mg q12h) (n=182) (n=183) (n=185) Variazione nell'indice Differenza tra N/A (p=0.1122) (p=0.1938) N/A (p < ^) (p=0.0001^) Trattamenti di Massa Corporea Nel Gruppo (p=0.0065) (p < ) (p < ) (p=0.2892) (p < ) (p < ) Differenza tra N/A N/A

4 Variazione Trattamenti (p=0.0168) (p=0.3569) (p=0.1651) (p=0.0736) nel CFQ-R Nel Gruppo (p=0.3423) (p < ) (p=0.0295) (p=0.0152) (p < ) (p < ) Pazienti con miglioramento % 22% 46% 37% 23% 46% 41% relativo nella ppfev 1 5% Odds Ratio N/A (p < ) (p=0.0023) N/A (p < ) (p=0.0001) Numero di Eventi (tasso Numero di nelle (1.07) 79 (0.77) 73 (0.71) 139 (1.18) 94 (0.82) 79 (0.67) Esacerbazioni settimane) Polmonari Rate Ratio N/A (p=0.0491) (p=0.0169) N/A (p=0.0116) (p=0.0002) *È stato applicato un processo di testing gerarchico per gli endpoint primari e secondari chiave versus placebo, rigorosamente riportato nell ordine di cui sopra; p era il valore minimo richiesto per la rilevanza statistica ^ La rilevanza statistica è stata confermata nel processo di testing gerarchico Analisi Aggregata: In un analisi aggregata prespecificata, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi in ogni gruppo della terapia di combinazione rispetto al placebo, come indicato di seguito: Analisi aggregata TRAFFIC e TRANSPORT Lumacaftor (600 mg 1 volta al Lumacaftor (400 mg Variazione Placebo giorno)+ q12h)+ nella ppfev1 (n=371) Ivacaftor (250 mg q12h) (n=368) Ivacaftor (250 mg q12h) (n=369) Variazione Differenza tra Assoluta Media Trattamenti N/A (p < ) (p < ) (punti percentuali) Nel Gruppo (p=0.3983) (p < ) (p < ) Variazione Differenza tra 5.6% 4.8% Relativa Trattamenti N/A (p < ) (p < ) Media (%) -0.17% 5.4% 4.6% Nel Gruppo (p=0.8030) (p < ) (p < ) p richiesto per la rilevanza statistica (vs. placebo) Nei pazienti riceventi regimi di combinazione si è registrata, rispetto al gruppo placebo, una riduzione statisticamente rilevante, pari al 30% e al 39%, nei tassi di esacerbazione polmonare. Progressi significativi sono stati rilevati anche nell'indice di massa corporea e nella percentuale di pazienti con un miglioramento relativo di almeno il 5% nella ppfev1 rispetto al gruppo placebo. I dati dettagliati sugli endpoint secondari aggregati sono riportati di seguito:

5 Analisi aggregata TRAFFIC e TRANSPORT Endpoint Placebo Lumacaftor (600 mg 1 volta Lumacaftor (400 mg q12h) secondari chiave (n=371) al giorno) + Ivacaftor (250 mg + Ivacaftor (250 mg q12h) q12h) (n=368) (n=369) N. di Eventi Numero di (tasso nelle (1.14) 173 (0.80) 152 (0.70) Esacerbazioni settimane) Polmonari Rate Ratio N/A (p=0.0014) (p < ) Differenza tra Variazione Trattamenti N/A (p < ) (p=0.0004) nell'indice di Nel gruppo Massa Corporea p= (p < ) (p < ) Pazienti con un Miglioramento % 22% 46% 39% Relativo nella Odds Ratio ppfev1 5% N/A (p < ) p < ) Variazione nel Differenzatra CFQ-R Trattamenti N/A (p=0.0071) (p=0.0512) Nel gruppo p richiesto per la rilevanza statistica (vs. placebo) (p=0.0213) (p < ) (p < ) Risultati di Sicurezza: I risultati sulla sicurezza sono stati riportati su base aggregata per ogni braccio di dosaggio. I regimi di combinazione sono stati generalmente ben tollerati. Gli eventi avversi più comuni, a prescindere dal gruppo di trattamento, hanno riguardato esacerbazione polmonare infettiva, tosse, emicrania e aumento dell espettorazione, mentre gli eventi avversi verificatisi più frequentemente nei pazienti riceventi i regimi di combinazione rispetto a quelli del gruppo placebo sono stati principalmente di natura respiratoria, inclusi dispnea e respirazione alterata. Il 4,2% dei pazienti a cui è stata somministrata la terapia di combinazione, indipendentemente dal gruppo di dosaggio, ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, contro l 1,6% di quelli riceventi placebo. Nel corso dei due studi, si è osservato un aumento del valore degli enzimi epatici (oltre tre volte il limite superiore della norma) nel 5,2% dei pazienti riceventi i due farmaci in combinazione rispetto al 5,1% di coloro che hanno ricevuto il placebo. Sette pazienti trattati con regime di combinazione hanno manifestato eventi avversi gravi correlati ai valori alterati dei test di funzionalità epatica, circostanza che non ha interessato alcun soggetto del gruppo placebo. Dopo la sospensione o interruzione del trattamento, i test di funzionalità epatica sono tornati ai valori basali in sei dei sette pazienti interessati, mentre i valori del settimo paziente sono migliorati in maniera sostanziale. I dati di sicurezza dettagliati per ciascun braccio dello studio sono riportati di seguito: Analisi aggregata TRAFFIC e TRANSPORT Dati di Sicurezza Placebo Lumacaftor (600 mg 1 Lumacaftor (400mg q12h) + (n=370) volta al giorno) + Ivacaftor Ivacaftor (250 mg q12h) (250 mg q12h) (N=369) (n=369) Pazienti che hanno manifestato un qualunque evento avverso 355 (96%) 356 (97%) 351 (95%) Pazienti sospesi dal trattamento per eventi avversi 6 (1.6%) 14 (3.8%) 17 (4.6%) Pazienti che hanno manifestato un evento avverso grave 106 (29%) 84 (23%) 64 (17%) 5

6 Eventi avversi più comuni: Esacerbazione polmonare infettiva 182 (49%) 145 (39%) 132 (36%) Tosse 148 (40%) 121 (33%) 104 (28%) Emicrania 58 (16%) 58 (16%) 58 (16%) Aumento dell'espettorazione 70 (19%) 55 (15%) 54 (15%) Eventi avversi occorsi più frequentemente nei pazienti riceventi regime di combinazione: Dispnea 29 (7.8%) 55 (15%) 48 (13%) Respirazione alterata 22 (5.9%) 40 (11%) 32 (8.7%) Tutti i pazienti che hanno completato lo studio di 24 settimane, indipendentemente dal trattamento assegnato, hanno avuto la possibilità di partecipare a uno studio di roll over. Terminato il periodo di somministrazione di 24 settimane, più di pazienti hanno scelto di arruolarsi ricevendo un regime di combinazione. Domande di registrazione da sottoporre agli Enti Regolatori: Sulla base di questi dati, Vertex intende presentare richiesta di autorizzazione (NDA) negli Stati Uniti e domanda di immissione in commercio (MAA) in Europa nel quarto trimestre del Negli Stati Uniti, la combinazione di lumacaftor e ivacaftor ha ottenuto, a fine 2012, la designazione di terapia di svolta (Breakthrough Therapy). Programma di uso compassionevole: Vertex è consapevole della presenza di pazienti con forme di FC molto gravi che hanno necessità immediata di nuovi farmaci per il trattamento della malattia. Sulla base dei dati emersi da questi studi, la società lavorerà con la comunità dei pazienti, i medici e le autorità regolatorie per esplorare opzioni che rendano disponibile la combinazione di lumacaftor e ivacaftor ai malati con due copie della mutazione F508del, mentre si sta adoperando perché gli enti regolatori approvino questo regime in tutto il mondo. La Fibrosi Cistica: La FC è una malattia genetica rara con esito mortale, che colpisce circa persone in Nord America, Europa e Australia. Oggi, l aspettativa media di vita è compresa fra i 34 e i 47 anni, ma l età media di decesso si attesta sui 25 anni. La causa risiede in un difetto o nella mancanza della proteina CFTR, dovuti a mutazioni nell omonimo gene. I bambini devono ereditare due geni CFTR mutati - uno da ogni genitore - per sviluppare la malattia. Esistono più di mutazioni note del gene CFTR. Alcune di queste, determinabili attraverso test genetico, o genotipizzazione, determinano la FC dando luogo a una proteina CFTR disfunzionale o carente sulla superficie cellulare. A seguito di tale difetto si riduce il normale flusso di acqua e sale dentro e fuori dalla cellula in una serie di organi, compresi i polmoni, originando la formazione di muco troppo denso e viscoso che, a sua volta, può provocare infezioni polmonari croniche e danno polmonare progressivo. La Collaborazione con la Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT) Vertex ha avviato il suo programma di ricerca sulla FC nel 1998 nell ambito di una collaborazione con la CFFT, l ente no-profit affiliato alla Cystic Fibrosis Foundation. Questa collaborazione è stata estesa per accelerare la scoperta e lo sviluppo di modulatori del CFTR da parte di Vertex.

7 Vertex Vertex è una multinazionale attiva nel campo delle biotecnologie, che mira a scoprire, sviluppare e commercializzare farmaci innovativi per migliorare la qualità di vita di pazienti colpiti da gravi malattie. Oltre ai programmi di sviluppo clinico incentrati sulla fibrosi cistica, la società ha avviato programmi di ricerca su oltre una dozzina di altre patologie potenzialmente mortali. Fondata nel 1989 a Cambridge, Massachussets, Vertex conta oggi centri di ricerca e sviluppo e uffici commerciali negli Stati Uniti, Europa, Canada e Australia. Per quattro anni consecutivi, la rivista Science ha nominato Vertex uno dei Top Employers nelle biotecnologie. Per ulteriori informazioni e per gli ultimi aggiornamenti sulla Azienda, si prega di visitare il sito Nota sulle Dichiarazioni Previsionali Questo comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali secondo la definizione del Private Securities Litigation Reform Act del 1995, comprese, senza limitazione, le dichiarazioni fra il quinto e il settimo paragrafo e le informazioni riguardanti i piani di Vertex per sottoporre agli enti regolatori le domande per l'approvazione di lumacaftor in combinazione con ivacaftor in diversi paesi, tra cui le richieste di autorizzazione (NDA) negli Stati Uniti e di immissione in commercio (MAA) in Europa nel quarto trimestre del 2014, per pazienti di almeno 12 anni con due copie della mutazione F508del. Seppure accurate, le dichiarazioni contenute nel presente comunicato rappresentano la stima previsionale di Vertex a partire dalla data qui indicata e a prescindere da una serie di variabili che potrebbero interferire con i risultati e le tempistiche effettive dichiarate. Tali incognite includono, fra gli altri, la possibilità di ritardi imprevisti nella presentazione delle richieste di autorizzazione, la mancata approvazione da parte delle autorità regolatorie o l approvazione ritardata di lumacaftor in combinazione con ivacaftor per motivi di sicurezza, efficacia o di altra natura, e altri fattori elencati alla voce Fattori di rischio" nel rapporto annuale di Vertex e nelle relazioni trimestrali depositate presso la Securities and Exchange Commission, disponibili sul sito web Vertex declina qualsiasi obbligo di aggiornare questo comunicato stampa qualora fossero disponibili nuove informazioni. Conference Call e Webcast Vertex ha tenuto una teleconferenza ieri alle 08:00 ET per discutere i risultati degli studi TRAFFIC e TRANSPORT. Il webcast della conference call sarà disponibile sul sito internet di Vertex fino al 24 luglio Contatti Vertex Pharmaceuticals Incorporated Investors Michael Partridge, o Kelly Lewis, o Media: Nord America: Zach Barber, mediainfo@vrtx.com o Europe e Australia: Megan Goulart, Fonte: Vertex Pharmaceuticals Incorporated News Provided by Acquire Media 7