IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA. S. Bernasconi, Dipartimento dell età evolutiva Università di Parma
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1 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA S. Bernasconi, Dipartimento dell età evolutiva Università di Parma
2 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA The frequency of GHD is reported to be about one in 3000 to one in M Dattani, M. Preece Lancet 2004
3 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Causes of GH deficiency Congenital Genetic Associated with structural defects of the brain Agenesis of the corpus callosum Septo-optic dysplasia Holoprosencephaly Encephalocele Hydrocephalus Associated with midline facial defects Cleft lip or palate Single central incisor
4 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Acquired Trauma Perinatal trauma Postnatal trauma Infection Meningitis or encephalitis CNS tumours Craniopharyngioma Pituitary germinoma Pituitary adenoma Optic glioma Langerhans cell histiocytosis Postcranial irradiation Postchemotherapy Pituitary infarction Neurosecretory dysfunction Psychosocial deprivation Hypothyroidism
5 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA In oltre l 80% dei casi il GHD isolato dipende da una compromissione funzionale della cellule GH secernenti, non legata a patologie espansive o infiammatorie a carico della regione ipotalamo-ipofisaria e apparentemente idiopatica. Juul A. et al. Horm Res :284-99
6 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Grazie alla disponibilità di indagini radiologiche ad alta risoluzione, negli ultimi anni le conoscenze sulla fisiologia del GHD idiopatico sono molto migliorate : più del 70% dei GHD idiopatici dipendono da una patologia disembriogenetica ipotalamo-ipofisaria per lo più isolata (interruzione del peduncolo ipofisario) o più raramente associata ad una sindrome malformativa della linea mediana. Arrigo T. et al Eur J Endocrinol :84-88
7 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA
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9 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Si pensa che un 5-30% dei casi di GHD isolato possa infine avere una origine familiare, geneticamente determinata oppure essere associata a mutazioni de novo a carico dei geni coinvolti nella secrezione del GH o dei suoi recettori o fattori di trascrizione. Mullis PE et al. J Clin Endocrinol Metab 2005
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12 Embryonic Development Of The Mouse Pituitary I e 8.5 DI e 9.0 DI BMP4 WNT5 FGF8 Shh Lhx3 WNT4 BMP2 OE Shh OE HesX1 Lhx3,Lhx4 Pax6, PTX1, PTX2 SIX3, SIX6 Interaction between the Oral Ectoderm (OE) and the ventral Diencephalon (DI) via several transcription factors Expression of Lhx3 and Lhx4 in an early stage of Rathke s pouch
13 Embryonic Development Of The Mouse Pituitary II e 10 e 12.5 pri RT HesX1 Prop1 Lhx3 Lhx4 Lhx3 Lhx4 Prop1 Formation of Rathke s pouch Expression in precursor cells of the pituitary
14 Embryonic Development Of The Mouse Pituitary III C TPit NeuroD1 Lhx3/4 Prop1 Prop1 PTX2 Prop1 Pit1 T GATA2 Prop1 Pit1 S/L Zn16 OTX1 PTX1 SF1 S G ER Mouse e 12.5 e 13 e 13.5 e 14 e 14.5 e 15 e 15.5 e 16 e 16.5 Human We 4 We 5 We 9 We 8 We 10 We 12 L
15 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Idiopathic GHD is the indication for treatment in 50% of children receiving GH, as reported for children worldwide in 1999 J Pediatr 1999
16 J.CLIN.ENDOCRINOL METAB 79: ,1994
17 normalizzazione Cacciari et al, JCEM 79: ,1994
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19 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Tauber, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Copyright 1997 The Endocrine Society
20 Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd. Carel, J.-C. et al. BMJ 2002;325:70
21 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA The frequency of GHD is reported to be about one in 3000 to one in 4000, althought this is probably an overstimate in view of the reversibility of this deficiency in 25-75% of patients M Dattani, M. Preece Lancet 2004
22 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Deficit di GH transitorio o falso deficit?
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24 Spontaneous and Drug-induced Secretion of GH, and Assay Methods Despite the dramatic progress in the treatment of GHD patients, our ability to make a definitive diagnosis of GHD is often limited and relies on testing procedures that are, generally, nonphysiological, arbitrary, invasive, risky, and subject to considerable interassay variability Rosenfeld R et al., JCEM 80:1532; 1995
25 Patients with ISS Have Similar Severity of Short Stature to Other Disorders 0 GHD* CRI* Patient Group TS** SGA** ISS* Height SDS Mean ± SD *National Cooperative Growth Study **Kabi International Growth Study
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27 Voss (1998) Scattergrams comparing the mean and distribution of 12 month height velocities of short normal ( 3rd centile for height) and control (10th to 90th centile for height) children 5 and 6 years of age. The data from two consecutive 12 month periods (years 1 and years 2) are shown.
28 Copyright 1998 The Endocrine Society Shalet, S. M. et al. Endocr Rev 1998;19:
29 J.Clin. Endocrinol.Metab 1996
30 Growth Hormone Testing for the diagnosis of Growth Hormone Deficiency in Childhood: A Population Register- Based Study Età al test Diagnosi Radioterapia Conclusioni: Organico Idiopatico Non-GHD Target genetico (DS) attendibile Caratteristiche di base Altezza-DS Peso-DS Età ossea DS Stadi puberali Prepuberi Puberi β Carel JC et al. JCEM 1997;82: Intervallo di P confidenza 95% -2.82/ / / / / / / / / / Gli stimoli farmacologici utilizzati sono estremamente eterogenei e influenzano anche il picco di GH; Il picco plasmatico di GH dopo stimolo è scarsamente Numerose altre variabili dipendenti associate al picco di GH possono influenzare la diagnosi di GHD!!
31 Copyright 1999 BMJ Publishing Group Ltd. Mitchell, H et al. Arch Dis Child 1999;80:
32 IGF-I in Patients with Idiopathic Short Stature 2 n=67 1 IGF-I I SDS Age (yr) Baseline IGF-I I SDS for all patients enrolled in placebo-controlled controlled study
33 Copyright 1999 BMJ Publishing Group Ltd. Mitchell, H et al. Arch Dis Child 1999;80:
34 Spontaneous GH Secretion Assessment of GH levels: by serial blood sampling over 24-h; over 12-h and 6-h in the night; over 12-h and 6-h in the day; In urine After physical exercise
35 Spontaneous GH Secretion by Serial Blood Sampling
36 24-h Spontaneous GH Secretion Changes at Different Ages 24-h GH secretion rate (µg/day) Pre-puberty Puberty Post-puberty Middle Age Giustina A et al., Endocr Rev 19:717; 1995
37 24h, 12h Nocturnal, 12h and 6h Diurnal Spontaneous Growth Hormone Secretion Max Min Mean Mean GH concentration (mg/l) h Nocturnal Mean 6h Diurnal 1= GHD (n= 21); 2= GH Neurosecr. Dysf. (n= 21); 3= Controls (n= 31) Bercu B, et al., JCEM 63:709;1986
38 24-h Spontaneous GH Secretion in GH Sufficient, Unsufficient, and in ISS Children N= 54 N= 23 N= 31 57% Normal GHD ISS Rose S, et al., NEJM 319:201; 1988
39 Spontaneous GH secretion should be studied in children who have a growth pattern suggestive of GHD but a normal response to provocative testing, and in who other possible causes of impaired growth can be eliminated. Diagnosis adn treatment of growth hormone deficiency in children and adolescents: towards a consensus. Horm Res 50:320;1998 The evaluation of spontaneous GH secretion over time..can be considered when GH and IGF-I conflict, such as normal GH and low IGF-I Consensus Guidelines for the diagnosis and treatment of GHD in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. JCEM 85:3990;2000
40 Growth hormone Deficiency of Childhood Onset: Reassessement of GH status and Evaluation of the Predictive Criteria for permanent GHD in Young Adults Maghnie M, et al. JCEM 1999; 84: Second MRI Pituitary Volume (mm³) ATT test (%) >10 <5 <3 Retesting GH peak (µg/l) ITT test (%) >10 <5 <3 ATT+ITT test (%) >10 <3 Group I ± Group II 324.0± Group III 91.6 ± Group IV
41 Copyright 1999 The Endocrine Society Maghnie, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:
42 Growth hormone Deficiency of Childhood Onset: Reassessement of GH status and Evaluation of the Predictive Criteria for Permanent GHD in Young Adults Maghnie M, et al. JCEM 1999; 84: I pazienti con GHD isolato e con deficit ormonali multipli associati ad anomalie anatomiche congenite della regione ipotalamo-ipofisaria potrebbero non necessitare di un retesting per GH I soggetti con GHD isolato associato ad anomalie riscontrate alla RMN cerebrale necessitano di una periodica valutazione della funzionalità ipofisaria, poiché potrebbero sviluppare altri deficit ormonali.
43 Do All Patients with Childhood-Onset Growth Hormone Deficiency (GHD) and Ectopic Neurohypophysis Have Persistent GHD in Adulthood? J. Léger, S. Danner, D. Simon, C. Garel and P.Czernichow J Clin Endocrinol Metab 2005 Our study demonstrated in a large group of patients with ectopic neurohypophysis diagnosed as GHD during childhood that 39% of all patients were no longer GHD at reassessment in adulthood, using the current criteria for adult GHD of less than 5 µg/liter
44 Spontaneous and Drug-induced Secretion of GH, and Assay Methods Despite the dramatic progress in the treatment of GHD patients, our ability to make a definitive diagnosis of GHD is often limited and relies on testing procedures that are, generally, nonphysiological, arbitrary, invasive, risky, and subject to considerable interassay variability Rosenfeld R et al., JCEM 80:1532; 1995
45 PL Γ (DN 2/9/1992) TG cm Att test: picco GH: 3.9 ng/dl L-Dopa test: picco GH: 4.8 ng/dl Concentrazioni integrate GH: 2.55 ng/dl
46 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA 1) Deficit di GH transitorio o falso deficit? 2) Deficit di GH parziale?
47 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Tauber, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Copyright 1997 The Endocrine Society
48 Partial GHD:more similarities to idiopathic short stature than to severe GHD Smyczynska J et al. ESPE Lyon 2005 Valutati 540 soggetti di età media di 11,7 ± 3,2 anni, con altezza <-1,88 DS per età e sesso, sottoposti a test di stimolo per GH e dosaggio della IGF-I. Height SDS sghd pghd ISS (GH peak (GH peak (GH peak < 5 ng/dl) 5-10 ng/dl) >10 ng/dl) -2.5 ± 0.89 a,b -2,10 ± 0,63 a -2,13 ± 0,61 b IGF-I SDS -0,49 ± 1,60 c,d 0,02 ± 1,11 c 0,27 ± 1,39 d PAH SDS -1,49 ± 1,27 e,f -1,00 ± 1,05 e,g -1,26 ± 0,96 f,g
49 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Shalet, S. M. et al. Endocr Rev 1998;19: Copyright 1998 The Endocrine Society
50 J Clin Endocrinol Metab 2003
51 IL DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA E UNA CONDIZIONE RARA Conclusioni La diagnosi di GHD è complessa, si deve basare sulla coesistenza di vari parametri clinico-auxoligici e di laboratorio e deve essere rivalutata nel follow up La diagnosi di GHD viene in genere utilizzata per una serie molto eterogenea di situazioni che dovremmo cercare di tenere distinte e di sottoclassificare
52 Grazie per l attenzione
53 18 <0,2 46 TSH,ACTH, LH-FSH Thin Leger J, et al. JCEM 2005; 90: ,4 Normal Median eminence GH peack (µg/l) ATT+ITT IGF-I (µg/l) Associated pituitary deficiency Pituitary stalk Pituitary height (mm) Aspect Localizzation of EPPHS Group I 1 11,7 221 No Thin 2,4 Hypoplastic Median eminence 2 14,9 290 No Normal 6 Normal Proximal stalk 3 19,1 227 No Thin 2,5 Hypoplastic Proximal stalk 4 19,5 245 No Thin 3,9 Normal Proximal stalk Group II 5 9,0 433 No Thin 4,5 Normal Proximal stalk 6 7,3 121 ACTH, FSH-LH Thin 4,5 Normal Proximal stalk 7 8,7 212 No Thin 4,5 Normal Proximal stalk Group III 8 <0,3 135 TSH,ACTH, LH-FSH Absent 4,4 Normal Median eminence 9 <0,2 50 TSH,ACTH, LH-FSH Absent 1 Hypoplastic Median eminence 10 0,8 402 TSH Absent 2,5 Hypoplastic Median eminence 11 <0,2 TSH,ACTH, LH-FSH Absent Absent Hypoplastic Median eminence 12 2,2 TSH, ACTH Absent 3 Hypoplastic Median eminence 13 2,2 60 TSH, ACTH Absent 5,5 Normal Median eminence 14 <0,2 81 TSH,ACTH, LH-FSH Thin 5 Normal Median eminence 15 4,7 318 TSH Thin 3,5 Normal Median eminence 16 0,2 32 TSH,ACTH, LH-FSH Absent 3,2 Hypoplastic Median eminence 17 3,3 175 No Thin 3,7 Normal Proximal stalk
54 All subjects=184 Diagnosis 1 Retesting A B C A B C D (54,9%) 22 (18%) 15 (12,3%) 18 (14,8%) (40%) 7 (23,3%) 3 (10,0%) 8 (26,7%) (59,4%) 2 (6,2%) 3 (9,4%) 8 (25%) Total 66,3% 16,3% 17,4% 53,3% 16,8% 11,4% 18,5% Prepubertal subjects Total 71,4% 11,4% 17,2% 62,4% 13,9% 14,8% 8,9% Patients n=140 Patients n=101 Already pubertal subjets n= Total 50,0% 31,8% 18,2% 40,9% 22,7% 36,4% Cacciari et al, JCEM 79: ,1994
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