IPOTIROIDISMO. In base all epoca di insorgenza: In base alla sede del difetto: In base alla durata: In base alla gravità: clinico subclinico

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1 IPOTIROIDISMO In base all epoca di insorgenza: congenito acquisito In base alla sede del difetto: primario centrale In base alla durata: permanente transitorio In base alla gravità: clinico subclinico

2 IPOTIROIDISMO CONGENITO EPIDEMIOLOGIA Endocrinopatia congenita più frequente Nelle aree senza carenza iodica 1: neonati Afro-americani 1:10000 Ispanici 1:2000 F/M= 2:1-4:1 Italia 1:2917 F/M=1.7 EZIOLOGIA carenza di iodio (causa principale a livello mondiale) anomalie ad un qualsiasi livello dell asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

3 Classificazione ipotiroidismo congenito Tipo di IC Frequenza Ecografia Disgenesia -Agenesia -Ectopia -Ipoplasia (emiagenesia) 85% 40% 40% 5% non vis. non in sede gh. ipoplas. Disormonogenesi 15% Vol. - Ipotiroidismo centrale nd= non dosabile 1: gh. ipoplas. Scintigrafia non captaz. captaz. ect. captaz. non captaz. o captaz. vol. - captaz. vol. TSH FT4 TG nd- - nd- nd- - nd- nd- nd- nd- nd- nd- Grüters, Eur J Endocrinol 2004

4 Genetica dell ipotiroidismo congenito DISGENESIA TIROIDEA Generalmente sporadica, familiare nel 2% dei casi. Alla base delle disgenesie tiroidee sono state individuate numerose mutazioni di geni codificanti per fattori di trascrizione che controllano migrazione, proliferazione e differenziazione delle cellule tiroidee. Dato che questi fattori di trascrizione non sono espressi esclusivamente a livello della tiroide, le mutazioni possono essere associate alla presenza di anomalie di sviluppo anche di altri organi: IC sindromico e non sindromico.

5 Genetica dell ipotiroidismo congenito DISORMONOGENESI Quasi sempre autosomica recessiva. Park, J Med Genet 2005 Un difetto in uno qualsiasi dei passaggi che portano alla sintesi degli ormoni tiroidei (dovuto a mutazioni genetiche) può causare una condizione di disormonogenesi, che si manifesta come ipotiroidismo congenito con ghiandola tiroidea normale o gozzo.

6 Genetica dell ipotiroidismo congenito IPOTIROIDISMO CENTRALE Sono state identificate mutazioni genetiche di alcuni fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo dell ipofisi. L ipotiroidismo centrale può essere isolato o più spesso associato ad altri deficit di ormoni ipofisari. La presentazione clinica pertanto può essere caratterizzata anche da manifestazioni dipendenti dalla mancanza di altre tropine ipofisarie (ipoglicemia, difetti della linea mediana, micropene).

7 Genetica dell ipotiroidismo congenito Tipo di IC Geni candidati Localizzazione gene TTF-1 TTF-2 PAX-8 MCT8 TSHR 14q13 9q22 2q12-q14 Xq q31 Disormonogenesi TPO TG NIS PDS THOX1 THOX2 2p25 8q24 19p 7q - Ipotiroidismo centrale β-tsh POU1F1 Prop-1 LHX3 HESX1 1p13 3p11 5q 9q34 - Disgenesia -sindromica -non sindromica

8 Quadri clinici di IC sindromico Mutazioni eterozigoti TTF1 (NKX2.1) (thyroid transcription factor 1) agenesia/ipoplasia tiroide; distress respiratorio neonatale; ipotonia; atassia; coreoatetosi; microcefalia; ritardo di sviluppo Mutazioni omozigoti TTF2 (FOXEI o FKHL15) (thyroid transcription factor 2) agenesia tiroidea; palatoschisi; ugola bifida; atresia coane; capelli ispidi (sindrome di Bamforth) Mutazioni eterozigoti PAX8 ipoplasia tiroide; agenesia renale monolaterale o ipoplasia renale Mutazioni MCT8 (monocarboxylate transporter 8) TSH aumentato, FT4 e rt3 bassi, FT3 aumentato; ritardo mentale grave, quadriplegia; distonia; discinesie

9 REGISTRO NAZIONALE IPOTIROIDEI CONGENITI Dati nazionali ( ) Ectopia (45%) Agenesia (31%) Ghiandola in sede (24%) Su 222 pz rivalutati: 183 permanenti-39 transitori

10 IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO Rappresenta circa il 10-15% dei casi di IC. Una parte dei bambini risultati positivi allo screening per l ipotiroidismo congenito presenta tiroide in sede. In questi casi deve essere considerata la possibilità che l IC sia transitorio ed è necessario fare una rivalutazione della diagnosi a 2-3 anni di vita (una volta completata la maturazione SNC) dopo sospensione della terapia con l-tiroxina di 4 settimane.

11 IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO Da rivalutare -bambini con tiroide in sede anatomicamente normale -bambini con alterazioni biochimiche modeste, ma con assenza di captazione alla scintigrafia -madre con tireopatia autoimmune o in terapia con antitiroidei -esposizione a eccesso di iodio -carenza ambientale di iodio -bambini di cui non sono noti gli accertamenti fatti al momento della diagnosi Sono da escludere dalla rivalutazione -bambini con ipotiroidismo da disgenesia tiroidea

12 Algoritmo per la diagnosi di IC transitorio Eugster J Pediatr 2004

13 Figure (Right panel) Infant with severe, untreated congenital hypothyroidism diagnosed prior to the advent of newborn screening. (Left panel) Infant with congenital hypothyroidism identified through newborn screening. Note the striking difference in the severity of the clinical features. (

14 TAPPE STORICHE SCREENING 1974 Inizio dello screening in Quebec 1977 Raccomandazioni per lo screening dalla American Thyroid Association 1979 Pubblicazione negli USA dei risultati sul I milione di bambini sottoposti a screening bambini sottoposti a screening in 12 Paesi europei milioni di bambini sottoposti a screening nel mondo

15 Screening neonatale Tasso di copertura nazionale dello screening per l I.C. negli anni (Atti Workshop sull I.C. - Parma 26 marzo 1994)

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17 REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI INCIDENZA MEDIA NAZIONALE DI IC ( ) 5 Incidenza = 1:2900 nati vivi Workshop IC, Roma 2005

18 REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI Trend temporale dell incidenza media nazionale di IC IC totali 1:2700 1:3200 Incidenza Incidenza 1:3900 1:3700 1:4500 Disgenesie 1: :3800 Iperpl+Gh norm :6500 1: : : : Anni Anni Workshop IC, Roma 2005

19 REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI INDAGINI STRUMENTALI - Scintigrafia e/o ecografia in ~ 67% casi Agenesia 25% Cut off del TSH Ectopia 45% Esecuzione eco tiroidea Gh. In sede 35% SCINTIGRAFIA 55% SCINTIGRAFIA 45% ECOGRAFIA 15% ECOGRAFIA 49% SCINT. & ECOGR. 59% SCINT. & ECOGR. 62% : n IC= : n IC= 829 Workshop IC, Roma 2005

20 IC e malformazioni congenite Olivieri A. et al. JCEM 2002

21 REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI ETA ALL INIZIO DELLA TERAPIA 450 VALORI MEDIANI (5-95 percentile) giorni IC tot IC tot Gh in sede Ectopia Agenesia Workshop IC, Roma 2005

22 Caratteristiche della L-tiroxina buon assorbimento intestinale (70%) emivita lunga (5 giorni) è un proormone

23 Modalità di somministrazione unica somministrazione giornaliera a digiuno (20 min prima del pasto)

24 Dosaggio della L-T4 neonato: 12 µg/kg/die 6-12 mesi: 6-8 µg/kg/die bambino più grande: 100 µg/m2/die

25 Attenzione a: 2. terapia con ferro 3. farmaci antiepilettici 4. rifampicina 5. domperidone 6. cibi con alto contenuto di fibre 7. malassorbimento 8. latti o alimenti di soia

26 Monitoraggio della terapia Dosaggio TSH e FT4 e valutazione clinica dopo 40 gg. dall inizio o dalla variazione della dose ogni 3 mesi fino a 3 anni ogni 4 mesi fino a 5 anni ogni 6 mesi fino alla pubertà ogni 4 mesi in pubertà

27 Figure 1 Equivalent of Kaplan-Meier curves for percentage of patients with an increased TSH over time (p = 0.02). Conrad, S C et al. Arch Dis Child 2004;89:37-40 Copyright 2004 BMJ Publishing Group Ltd.

28 RISULTATI A LUNGO TERMINE 3) DATI AUXOLOGI Statura Circonferenza cranica Peso Timing puberale

29 Il follow-up auxologico del bambino con IC: altezza finale cm n = 30 n = FH Males TH Males FH females TH females Dickerman 1997 Bain 2002

30 Il follow-up auxologico del bambino con IC: altezza finale Salerno, Eur J Endocrinol 2001

31 Il follow-up auxologico del bambino con IC: circonferenza cranica S.M.Ng et al Clin Endocrinol 2004

32 Il follow-up auxologico del bambino con IC: circonferenza cranica SDS 0,6 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 start 0, Head crf yrs Bone age delay Comunicazione personale Prof. Cavallo (Bari)

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34 C = 889 IC = 53

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36 Il follow-up auxologico del bambino con IC: pubertà Autore Dickerman (Clin Endocrinol 1997) Salerno (Eur J Endocrinol 2001) Bain (Horm Res 2002) Adachi (Acta Paediatr 2003) Età al menarca (m±sd) 12.7 ± ± ± ± 0.9

37 RISULTATI A LUNGO TERMINE 3) DATI AUXOLOGI 2) DATI NEUROPSICHICI

38 DATI NEUROPSICHICI PRIMA DELLO SCREENING IL QI DEI BAMBINI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO ERA 76 (Lancet 1981) e il 40% DI ESSI RICHIEDEVA UN SOSTEGNO EDUCAZIONALE (BMJ 1994)

39 LIMITI test utilizzati diversi gruppi di controllo (fratelli, compagni di scuola, popolazione normale) diverse età alla valutazione

40 Mean IQ scores of CH (black bars) and siblings (striped bars) by etiology. Rovet JF Pediatrics 2005

41 QUALITA DELLA VITA in 22 soggetti con IC di anni elementi di ansia e depressione difficile adattamento psico-sociale R. Militerni Comunicazione personale

42 CAUSE DEI RISULTATI IPOTIROIDISMO FETALE

43 Figure Maturation of fetal thyroid gland development and of thyroid hormone secretion in the human infant.

44 Figure Maturation of thyroid hormone effects in the human fetus and neonate. The left edge of the bars indicate the approximate time the effects of thyroid hormone become manifest (Used with permission from Fisher DA, Polk DH, Wu SY: Fetal thyroid metabolism: a pluralistic system. Thyroid 4:367,1994 ).

45 CAUSE DEI RISULTATI IPOTIROIDISMO FETALE DOSE

46 Mean IQ scores in patients with severe and moderate CH in the three groups of patients treated with different LT4 starting doses. (1= 6-8 µg/kg; 2= 8-10 µg/kg; 3= µg/kg Salerno MC et al 2002

47 CAUSE DEI RISULTATI IPOTIROIDISMO FETALE DOSE ETA DI INIZIO TERAPIA ALTRI FATTORI NON NOTI (GENETICI?)