SIEDP JOURNAL CLUB IPOFISI. Febbraio 2013

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1 SIEDP JOURNAL CLUB IPOFISI Febbraio 2013

2 Central Hypothyroidism: Pathogenic, Diagnostic, and Therapeutic Challenges Luca Persani J Clin Endocrinol Metab 97: , 2012 A cura di Anna Grandone, Dipartimento di Pediatria, Azienda Universitaria Ospedaliera della Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli Introduzione e patogenesi: l ipotiroidismo centrale è una patologia caratterizzata una difettosa produzione di ormoni tiroidei causata da un insufficiente stimolazione da parte del TSH. Può essere di origine ipofisaria o ipotalamica e il difetto di produzione può essere sia quantitativo che qualitativo. Esistono delle forme isolate di ipotiroidismo centrale quali difetti genetici, ad esempio mutazioni della subunità β del TSH, ma più frequentemente l ipotiroidismo centrale fa parte del quadro più complesso di un deficit ipofisario multiplo, congenito o acquisito. La review offre una interessante disamina delle varie forme genetiche e acquisite causa di ipotiroidismo centrale. Criticità diagnostiche: la diagnosi di ipotiroidismo centrale è suggerita dal punto di vista laboratoristico da bassi valori di ft4 con valori di TSH normali o bassi mentre il quadro clinico può essere molto variabile in relazione all entità del deficit del TSH (completo o parziale data permanenza di un certo grado residuo di secrezione ipofisaria o ipotalamica). Le difficoltà diagnostiche sono varie: nelle forme congenite la condizione può essere individuata solo se il programma di screening neonatale comprende il dosaggio sia di TSH che di FT4. Nelle forme genetiche isolate, spesso il quadro clinico è sovrapponibile a quello dell ipotiroidismo congenito da failure tiorideo. Nei casi di deficit multipli il deficit tiroideo può essere mascherato e preceduto dai sintomi degli altri deficit ipofisari. Spesso la diagnosi è più complessa nelle forme acquisite con deficit lieve in cui i valori del ft4 possono risultare nella parte bassa del range di normalità. Eppure è molto importante sospettare ed individuare deficit lievi in soggetti a rischio (per esempio che abbiano ricevuto irradiazione cranica o con altri deficit ipofisari etc.) perché la qualità di vita ne viene influenzata. La review analizza vantaggi e limiti dei vari metodi utilizzati per diagnosticare tali forme: la mancanza dell elevazione notturna del TSH, la risposta al TRH, una significativa diminuzione dei valori di ft4 nel tempo, lo studio degli indici indiretti dell azione degli ormoni tiroidei, in particolare alcuni parametri ecocardiografici. Terapia: la terapia si basa sulla somministrazione quotidiana di LT4, ma il monitoraggio dell adeguatezza può essere complesso non potendosi basare sui valori del TSH. Vengono suggerite alcune raccomandazioni pratiche in base all analisi della letteratura disponibile: accertarsi prima dell inizio della terapia che non vi sia deficit surrenalico per il rischio di poter scatenare una crisi surrenalica, iniziare con un dosaggio di LT4 che tenga conto della presenza di comorbilità, mantenere il valore dell ft4 nella parte centrale del range di normalità, aumentare la dose in caso di aggiunta di terapia con GH o estrogeni in pazienti con deficit multipli. Conclusioni: la review offre un utile strumento di aggiornamento sia teorico che pratico sulla gestione dell ipotiroidismo centrale. 1

3 Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests Jennifer Harrington and Mark R. Palmert J Clin Endocrinol Metab, September 2012, 97(9): A cura di Giulio Maltoni, U.O. Pediatria Specialistica, Dipartimento della salute della Donna del Bambino e dell Adolescente, Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola- Malpighi, Bologna Background: Il ritardo puberale è definito come l assenza di segni di maturazione puberale ad un età superiore a SD rispetto alla media della popolazione. Il ritardo puberale però può essere la manifestazione di una condizione sottostante di Ipogonadismo Ipogonadotropo (HH, di tipo permanente e transitorio). Però nel 65% dei maschi e nel 30% delle femmine con ritardo puberale si tratta di un fenomeno al limite del fisiologico che viene definito come ritardo costituzionale di crescita e pubertà (CDGP). Questa review ha lo scopo di valutare l abilità dei test diagnostici utilizzati per discernere tra queste 2 forme che condividono diverse caratteristiche cliniche e biochimiche. Discussione: L ipotesi di base che accumuna l esecuzione di queste indagini è che la risposta ormonale risulti più bassa nei casi di HH in confronto a casi di CDGP - livelli basali di gonadotropine: non è stata ancora dimostrata la presenza di differenze nella secrezione basale né in quella pulsatile notturna di gonadotropine tra CDGP e HH - test di stimolo con GnRH: studi dimostrano che anche adolescenti con CDGP ed età ossea >11 anni possono presentare bassi picchi di LH dopo stimolo. Sembra essere più promettente l uso di agonisti (cioè GnRH caratterizzati da alterazioni aminoacidi che hanno come effetto quello aumentare l efficacia, l emivita e la resistenza all azione enzimatica della molecola dovuta ad una maggior affinità per il GnRH recettore). Ancora pochi studi sono stati pubblicati sull argomento. - hcg test: il test si basa sulla capacità di hcg di aumentare la produzione di androgeni nelle cellule di Leydig in seguito al legame con il recettore per LH. Gli studi finora pubblicati hanno però utilizzato diverse dosi e diversi protocolli di impiego che rendono difficile l esecuzione di confronti. - livelli basali di Inibina B: FSH stimola la produzione di inibina B a livello delle cellule del Sertoli nel testicolo e della granulosa nell ovaio. Il suo dosaggio potrebbe esser un valido test di prima linea, ma pochi sono ancora gli studi in merito (anche se promettenti). - Test genetici:le anomalie genetiche sono in grado di spiegare solo il 30-40% dei casi di HH idiopatico e di Sd di Kallmann. Commento: 2

4 La review non riesce nel suo intento di identificare un test che possa aiutare a dirimere tra diagnosi di CDGP e HH a causa dei numerosi campi di sovrapposizione tra le due entità. Identifica però delle future nuove possibilità diagnostiche nei test di stimolo con agonisti di GnRH e nel dosaggio basale di Inibina B. Hypothalamic-Pituitary Lesions in Pediatric Patients: Endocrine Symptoms Often Precede Neuro-Ophthalmic Presenting Symptoms Taylor M, Couto-Silva AC, Adan L, Trivin C, Sainte-Rose C, Zerah M, Valteau-Couanet D, Doz F, Chalumeau M, Brauner R. J Pediatr Nov;161(5): e3. doi: /j.jpeds Epub 2012 Jun 22. Andrea Secco, SC Pediatria, Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria Background Il ritardo diagnostico dei tumori cerebrali è un problema rilevante, poiché la diagnosi tardiva espone ad un maggiore rischio di morbilità, mortalità e deterioramento neurocognitivo, mentre i sintomi precoci sono spesso sfumati ed aspecifici. Sintesi Gli autori hanno effettuato uno studio retrospettivo di coorte sui sintomi di presentazione endocrinologici, neurologici o oftalmici in una numerosa casistica di bambini e adolescenti con lesioni organiche ipotalamo-ipofisarie (craniofaringioma, glioma delle vie ottiche, cisti aracnoidea soprasellare, amartoma, germinoma, astrocitoma ipotalamo-ipofisario). Essi hanno constatato come i sintomi neuroftalmici abbiano condotto alla diagnosi nella maggioranza dei casi; il 34% di soggetti presentava sintomi endocrini all esordio. Alcuni sintomi endocrini sono molto specifici e si associano a determinati tipi di lesione (pubertà precoce con amartoma o glioma delle vie ottiche, diabete insipido con germinoma). Tuttavia sintomi meno specifici come alterazioni del BMI e della velocità di crescita erano presenti in circa i due terzi dei casi, in media rispettivamente 2.5 e 1.5 anni prima della diagnosi, ma solo l 8% e il 5% dei pazienti erano stati inviati al centro per tali problematiche. Inoltre, le linee guida francesi e della American Academy of Pediatrics, che raccomandano sostanzialmente di indagare per patologia endocrina soggetti obesi che presentino un rallentamento o arresto della velocità di crescita, in questa coorte avrebbero fallito nell identificazione dell 85% di soggetti obesi affetti da lesione ipotalamo-ipofisaria, che sono sempre cresciuti regolarmente in statura, spesso (71%) anche dopo la diagnosi. Commento 3

5 Secondo l editoriale dello stesso numero di Journal of Pediatrics (1), questo lavoro è rivolto principalmente a pediatri di famiglia e medici di medicina generale, che devono selezionare i pazienti da inviare ai centri di endocrinologia pediatrica. Infatti, mentre alcuni sintomi endocrini relativamente rari (pubertà precoce, diabete insipido, enuresi secondaria, ecc.) possono indirizzare rapidamente alla diagnosi, questo lavoro raccomanda una particolare attenzione a soggetti con sintomi aspecifici ma molto frequenti (sovrappeso, calo ponderale, rallentamento accrescitivo). In effetti, in molti pazienti di questo studio, l unico sintomo endocrino isolato che precede la diagnosi di anni è il sovrappeso, che costituisce peraltro uno dei motivi più frequenti di richiesta di consultazione auxoendocrinologica pediatrica e, in oltre il 90% dei casi, è dovuto semplicemente ad abitudini scorrette. Gli esami di laboratorio (non inclusi in questo lavoro tra i criteri diagnostici) potrebbero dare un contributo solo parziale, poiché una quota ridotta delle lesioni riportate si associa a difetti ipofisari. Da notare poi che le linee guida (francesi e AAP) hanno evidenziato in questa coorte una scarsa sensibilità diagnostica (14%) di patologia endocrina in soggetti obesi; ad ogni modo, parafrasando una affermazione contenuta nell editoriale, non significa che, se l associazione obesità + rallentamento della crescita staturale viene riscontrata, debba essere ignorata!. In conclusione, l effettuazione di accertamenti neuroradiologici in tutti i soggetti con obesità o calo ponderale ingravescenti ovviamente non è proponibile. Pertanto, gli elementi che possono favorire la diagnosi precoce sono da un lato l elevato indice di sospetto clinico nel momento in cui le curve di crescita (statura, peso o BMI) mostrino una significativa deviazione dai percentili seguiti in precedenza, dall altro il follow-up regolare dei soggetti sovrappeso per identificare tempestivamente altri sintomi neuroftalmici o endocrini che possano suggerire il sospetto di massa ipotalamo-ipofisaria. Bibliografia 1. Rogol AD. Pediatricians and Hypothalamic/Pituitary Tumors: What is it about Them in Children and Adolescents that Alert us to their Presence? J Pediatr Nov;161(5):