Protocollo diagnosi e follow-up malattia celiaca

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1 Protocollo diagnosi e follow-up malattia celiaca Riccardo Troncone Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Università Federico II, Napoli Isola di Capo Rizzuto, 25 maggio 2019

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3 Definizione di celiachia La celiachia è una malattia immuno-mediata sistemica indotta dalle prolamine del grano e di altri cereali tossici in soggetti geneticamente suscettibili, caratterizzata dalla presenza di una combinazione variabile di manifestazioni cliniche glutinedipendenti, anticorpi specifici della celiachia, aplotipi HLA DQ2 e DQ8 e enteropatia.

4 Elementi per la diagnosi di malattia celiaca Clinica Genetica Anticorpi Istologia

5 TABELLA 1 Quando sospettare la MC Situazioni nelle quali è indicato una valutazione sierologica per la celiachia 48 Sintomi e segni suggestivi Disturbi intestinali cronici (dolore addominale, stipsi, diarrea, meteorismo) Stomatite aftosa ricorrente Ipoplasia dello smalto dentario Ipostaturalità Ipertransaminasemia Sideropenia (con o senza anemia) Stanchezza cronica Rachitismo, osteopenia Dermatite erpetiforme Anomalie dello sviluppo puberale Orticaria ricorrente Disturbi della fertilità (abortività spontanea, menarca tardivo, menopausa precoce, infertilità) Epilessia con calcificazioni endocraniche ed altre patologie neurologiche (atassia, polineurite, etc.) Disturbi del comportamento alimentare (anoressia nervosa) Gruppi a rischio Familiarità per celiachia Deficit selettivo IgA sieriche Patologie autoimmuni associate (soprattutto diabete dipo 1 e tiroidite) s. di Down s. di Turner s. di Williams GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITA Una seconda sendo a dieta senza saria, almeno per q a dieta senza gluti negativizzazione d L aspetto isto ta diversi gradi di all atrofia complet in accordo alle clas siderando l infiltra cripte, il rapporto della biopsia.

6 HLA-DQ2 è il più forte fattore di rischio genetico per la celiachia Abadie et al. Annu Rev Immunol 2011

7 Genetica Valore predittivo NEGATIVO Va eseguito per escludere la malattia in: gruppi a rischio, quali familiari di I grado pazienti con diagnosi dubbia; in particolare coloro che hanno iniziato una dieta senza glutine senza aver effettuato il dosaggio degli anticorpi e la biopsia duodenale

8 Anticorpi specifici della celiachia Anticorpi anti-transgutaminasi tissutale 2 (Anti TG2) Anticorpi antiendomisio (EMA) Anticorpi anti-peptidi della gliadina anti-deamidati (Anti DGP) Necessità di un programma di controllo di qualità. Risposta standardizzata Corretta interpretazione (IgA totali, età, assunzione di glutine, farmaci immunosoppressivi)

9 Anticorpi della celiachia: raccomandazioni Il primo passo per la diagnosi di celiachia è la ricerca di anticorpi specifici I pazienti devono sottoporsi a questo test mentre sono a dieta contenente glutine Come primo test si raccomanda la ricerca di IgA anti-tg2 Misurare sempre le IgA totali. Se deficit di IgA misurare anticorpi di classe IgG

10 Biopsia: raccomandazioni Le biopsie dovrebbero essere effettuate preferibilmente durante endoscopia. Le biopsie dovrebbero essere ottenute dal bulbo (almeno una) e dalla seconda o terza porzione del duodeno (almeno quattro) Il corretto orientamento della biopsia è fondamentale per una corretta diagnosi Il report sulla patologia dovrebbe includere il sito della biopsia, una descrizione dell orientamento, valutazione dei villi, cripte, rapporto villi/cripte, numero di IEL. E raccomandata la classificazione secondo Marsh Oberhuber.

11 Biopsia: raccomandazioni In assenza di anti-tg2 /EMA la diagnosi di celiachia è improbabile. In caso di lesioni lievi (es Marsh 1) analisi addizionali (serologia, HLA, ricerca depositi intestinali IgA anti-ttg, conta IEL γδ) dovrebbero essere effettuate prima di stabilire una diagnosi di celiachia.

12 Biopsia: raccomandazioni I pazienti celiaci non necessitano di una biopsia a dieta senza glutine. Scomparsa dei sintomi e/o normalizzazione della serologia sono sufficienti per confermare la diagnosi. Se non vi è risposta clinica alla dieta senza glutine, dopo un attenta valutazione della compliance alla dieta, sono raccomandate ulteriori analisi, incluse nuove biopsie.

13 Problemi ancora aperti Qualità del preparato istologico Riproducibilità del referto Patchiness della lesione e lesioni al bulbo Celiachia potenziale: differenze tra Marsh 0 e Marsh 1? Possibile predire l evoluzione verso l atrofia?

14 Tagli tangenziali Tagli perpendicolari

15 Validation of Morphometric Analyses of Small-Intestinal Biopsy Readouts in Celiac Disease, Taavela et al, Plos one 2013

16 Quantitative Marsh (Q- Marsh)

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18 Lesioni «patchy» Un quadro di enteropatia patchy (aree morfologicamente normali associate ad aree danneggiate) si ritrova in quasi il 10 % dei pazienti (Sandstrom et al 2011). Anche quando tutti i frammenti sono danneggiati, nel 46% dei casi i gradi di danno sono differenti (Ravella et al 2010) Anche nell ambito dello stesso frammento bioptico, il 17% dei pazienti presenta lesioni di gravità variabile (Ravella et al 2010)

19 Patchiness nello stesso frammento! Ravella et al 2013

20 Lesioni al bulbo Pro l analisi di frammenti del bulbo Tutti i pz con celiachia hanno lesioni al bulbo (N= 669 Bonamico et al 2008, N=47 Mangiavillano et al 2010) I pazienti non celiaci non presentano lesioni compatibili con un atrofia nel bulbo (nessun pz su N=69 Casteil et al). Dal 2.4% (Bonamico et al 2008) al 7% (Castiel 2011) dei pz con celiachia ha lesioni confinate al bulbo. Nel 23% dei casi le lesioni sono più severe al bulbo (Castiel et al 2011, Bonamico et al 2004) Lesioni confinate al bulbo sono state riscontrate in pz adulti a dieta a basso contenuto di glutine, poichè il bulbo rappresenta la prima parte esposta (Volesang et al 2001)

21 Lesioni al bulbo Contro l analisi di frammenti del bulbo Morphological injury is common in the anatomical bulb even without celiac disease (Taavela et al) Specimens may be small and superficial by reason of the hardness of the bulb tissue. There is an abundance of Brunner s glands and lymphoid follicles in the bulb, and, especially above the glands and follicles the villi may appear blunted, shortened, or widened The high gastric acid load in the bulb may also cause diagnostic problems, and it may be difficult to differentiate peptic ulcerassociated or other duodenitis from the celiac lesion

22 Quando è possibile omettere la biopsia La valutazione istologica può essere omessa neilla seguente condizione: Casi sintomatici e Alti livelli di IgA anti-tg2, (10 volte superiori al limite normale) e EMA positività e HLA DQ2 e/o DQ8 positività Il follow-up deve mostrare un miglioramento sintomatico, e la normalizzazione dei livelli degli anticorpi specifici della celiachia

23 8 ETA PEDIATRICA Sospetto clinico Dosaggio anticorpi anti ttg serici IgA (per bambini < 2 anni anche anticorpi anti dgp IgG) + IgA totali seriche anticorpi anti transglutaminasi IgA nella norma + IgA totali nella norma Dosaggio anticorpi anti transglutaminasi IgA sopra la norma + IgA totali nella norma Dosaggio anticorpi anti transglutaminasi IgA nella norma + IgA totali < 5 mg/dl NO CELIACHIA anti tg < 10 volte il cut-off anti tg > 10 volte il cut-off valutazione EMA valutazione DQ2/8 Dosaggio anticorpi anti transglutaminasi IgG (per bambini < 2 anni anche anticorpi anti dgp IgG) negativo sopra la norma nella norma Biopsia duodenale NO CELIACHIA CELIACHIA NO CELIACHIA EMA negativi e/o HLA non compatibile EMA positivo, HLA compatibile CELIACHIA

24 Aspetti ancora discussi Quanto riproducibili gli anticorpi antitg? E valido il cut-off 10x? Necessaria la tipizzazione HLA per evitare la biopsia? Necessari gli EMA per evitare la biopsia? I soggetti asintomatici devono continuare ad avere un algoritmo differente?

25 Positive predictive value (PPVs) centrally analysed TGA-tests PPV (%) Werkstetter et al, Gastroenterology 2017;153:

26 Positive predictive value (PPV) and 95% confidence interval considering local TGA-IgA and EMA, central HLA and clinical presentation excluding all inconclusive cases (N=691) PPV (%) , ,5 99,99 99,78 98, ,68 99,18 99,18 99, ,5 TGA-IGA 10 ULN TGA-IgA 10ULN + EMA- IgA positivity É EMA & HLA positivity É EMA & any symptoms É EMA & malabsorption TGA 10ULN only TGA 10ULN EMA-IgA TGA 10ULN EMA-IgA HLA TGA 10ULN EMA-IgA any symptoms TGA 10ULN EMA-IgA malabsorption Werkstetter et al, Gastroenterology 2017;153:

27 Adulti Sospetto clinico Dosaggio anticorpi anti ttg plasmatici IgA + IgG Valutazione EMA Sopra la norma Nei limiti di norma Biopsia duodenale CELIACHIA NO CELIACHIA

28 Situazioni speciali Deficit di IgA Età inferiore a 2 anni Celiachia potenziale

29 Celiachia potenziale Architettura mucosale normale in presenza di sierologia positiva Escludere: Problemi di orientamento e taglio Problemi di sierologia (EMA positivi!) Minore contenuto di glutine nella dieta

30 Monitoring antibodies in the blood over time Monitoring intestinal status over time 67% still had a normal duodenal architecture after 9 years! Auricchio R et al, Am J Gastroenterol 2014

31 Non risposta alla DSG 1. Mancata compliance alla dieta aglutinata (consapevole o inconsapevole) 2. Altre cause di atrofia: Allergie alimentari e gastroenterite eosinofila Enteropatia autoimmune Infezioni (Tropical sprue, giardiasi, sindrome da overgrowth batterico, TBC intestinale) Immunodeficienze primitive ed acquisite (HIV) Crohn disease Graft-versus-host disease Chemio e radio terapia Malattia da inclusione dei microvilli e Tufting enteropathy

32 Follow up un controllo entro 6-12 mesi dalla diagnosi e, successivamente, ogni 1-2 anni (salvo complicanze); ad ogni controllo: visita medica, valutazione dietetica, controllo dell emocromo, della biochimica plasmatica, dosaggio anticorpi serici anti-transglutaminasi di classe IgA (o IgG se vi è deficit delle IgA).

33 Follow up dosaggio TSH e anticorpi anti TPO alla diagnosi : entrambi nella norma TSH ogni 3 anni entrambi alterati tireopatia autoimmune uno dei due alterato endocrinologo per valutare tireopatia autoimmune Altri esami strumentali e specialistici vanno effettuati se la valutazione clinica lo suggerisce.

34 Follow up Gli accertamenti ematici per la valutazione del metabolismo del ferro (sideremia e ferritinemia) e la folatemia vanno eseguiti solo al primo controllo e, se alterati, ripetuti ai successivi fino alla normalizzazione. Il dosaggio di sideremia, ferritinemia e folatemia va eseguito in caso i valori di emoglobinemia e/o volume globulare medio risultino alterati.

35 Challenge: raccomandazioni Il challenge con glutine non è considerato obbligatorio, a meno che non vi siano circostanze particolari. Esse includono casi in cui vi sia un dubbio sulla diagnosi iniziale, inclusi pazienti che non presentavano all esordio anticorpi specifici della celiachia.

36 Challenge: raccomandazioni Se è necessario, il challenge del glutine non deve essere effettuato prima dei 5-6 anni di età e durante il periodo di crescita puberale. Il challenge del glutine deve essere effettuato sotto controllo medico, preferibilmente da un gastroenterologo pediatra.

37 Challenge: raccomandazioni Prima dell inizio del challenge ottenere HLA e istologia duodenale Garantire una sufficiente quantità di glutine (circa 15g/die).

38 Challenge: raccomandazioni Un paziente è considerato ricaduto se la serologia della celiachia diventa positiva e viene osservata una ricaduta clinica e/o istologica. In assenza di anticorpi positivi/sintomi il challenge dovrebbe essere considerato concluso dopo due anni con l esecuzione di una biopsia. Il follow-up deve comunque continuare essendo possibile una ricaduta tardiva

39 Cosa NON è la celiachia Allergia al grano Gluten sensitivity FPIES (Food Protein Intolerance Enterocolitis Syndrome) glutine dipendente

40 Cosa NON va fatto Eseguire la dieta senza glutine «per prova» Utilizzare il dosaggio degli anticorpi antigliadina nativa (AGA) per la diagnosi di celiachia Ripetere troppo presto dopo la diagnosi e troppo frequentemente durante il follow-up il dosaggio degli anti-tg. Eseguire una valutazione mineralometrica (DEXA) al momento della diagnosi e durante il follow-up nei bambini celiaci Sospettare la celiachia per sintomi acuti, anafilattici, anche gastrointestinali, che appaiono in stretta relazione temporale con l assunzione del glutine