La Risposta Immunitaria consiste di due fasi: INNATA: iniziale, rapida, limita l infezione ADATTATIVA: più tardiva e lenta, eradica l infezione,

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1 La Risposta Immunitaria consiste di due fasi: INNATA: iniziale, rapida, limita l infezione ADATTATIVA: più tardiva e lenta, eradica l infezione, conferisce protezione di lunga durata

2 RISPOSTA INNATA e ADATTATIVA

3 INTERAZIONE e INTEGRAZIONE L immunità innata, oltre a svolgere il ruolo di prima linea di difesa, istruisce e determina la natura della risposta immunitaria adattativa I mediatori dell immunità adattativa potenziano la risposta immunitaria innata

4 IMMUNITA INNATA e ADATTATIVA: un sistema intera=vo di meccanismi di difesa

5 PENETRAZIONE del microbo RISPOSTE IMMUNITARIE INNATE! FASE EFFETTRICE CARATTERIZZATA DALL ATTIVAZIONE DI DIVERSI MECCANISMI DI AZIONE! RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE RICONOSCIMENTO IMMUNITARIO IN ORGANI SPECIALIZZATI

6 Immunità Innata Immunità Adattativa risposte dell immunità innata: Infiammazione e difesa an<virale

7 Le Risposte ADATTATIVE sono basate su IMMUNITA UMORALE! molecole solubili presena nei liquidi organici (umori) e IMMUNITA CELLULARE cellule presena nei tessua o in movimento nella linfa, nei linfonodi e nel sangue

8 IMMUNITA ADATTATIVA in base al )po di microrganismo si sviluppano risposte: UMORALI CELLULARI 1. AnAcorpi 2. Uccisione di microbi fagocitaa 3. Uccisione di cellule infenate 1 2 3

9 Classi di linfociti e funzioni

10 Le risposte immunitarie adanaave vengono innescate se l anagene è presentato ai linfocia T dalle cellule accessorie :! ANTIGEN-PRESENTING CELLS APC

11 le cellule APC hanno la capacità di ca>urare ed elaborare l an<gene e presentarlo ai linfocia T come complessi di membrana MHCself- pep<de an<genico * MHC- pepade APC *Major Histocompa)bility Complex

12 I linfociti T mediante il recettore TCR riconoscono solo antigeni processati dalle APC e associati alla membrana con MHC, non solubili! Linfocita T APC

13 I linfocia T per a=varsi e rispondere hanno bisogno di 3 segnali: 1. riconoscimento degli antigeni (MHC-peptide) 2. molecole costimolatorie 3. segnale da parte di citochina Cytokines 3 MHC-antigenic peptide Costimulatory molecules

14 Il TERZO SEGNALE SERVE PER IL DIFFERENZIAMENTO DEI LINFOCITI T

15 I linfocia B per a=varsi e proliferare ricevono il segnale: 1. dal riconoscimento dell an?gene (na)vo) 2. dal linfocita T helper

16 FASI della RISPOSTA ADATTATIVA

17 Risposta ADATTATIVA e MEMORIA IMMUNOLOGICA decorso di una tipica risposta anticorpale

18 CaraNerisAche principali della risposta adanaava

19 TEORIA DELLA SELEZIONE CLONALE BURNET 1957 Each lymphocyte bears a single type of receptor with a unique specificity (Il repertorio linfocitario di specificità per gli an<geni è s<mato tra ) un clone

20 LA TEORIA DELLA SELEZIONE CLONALE

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22 Le citochine: messaggeri intercellulari in grado di regolare le risposte immunitarie glicoproteine a basso peso molecolare (15-20 KD). Secrete dai leucoci< ma anche da un ampio spe>ro di <pi cellulari. dotate di svaria< effet biologici che esplicano legando rece>ori specifici espressi sulla membrana della cellula bersaglio. Secrezione : polarizzata Vita media : minu< Inibitori nel siero Catabolismo renale

23 La nomenclatura delle citochine Cito china: meno in moto la cellula Inter leu china: (IL 1, IL 2, IL 3 ), nome storico IFN-α, β, γ, TNF Chemio china: citochina con prevalente a=vità chemiota=ca CSF (colony samulaang factor): citochine che agiscono prevalentemente nel midollo

24 Modalità d azione delle citochine :

25 LE CITOCHINE hanno attività: PLEIOTROPICA RIDONDANTE SINERGICA ANTAGONISTA

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28 I rece>ori per le citochine: 1. Specifici 2. Espressi solo da alcuni <pi cellulari 3. Cos<tui< da diverse catene 4. Alcune catene vengono espresse solo in par<colari sta< funzionali della cellula

29 Cellula senza il recettore per la citochina: ignora il segnale Cellula che esprime il recettore: risponde alla citochina V Legame al recettore,trasduzione del segnale e attivazione di un programma genico

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31 TRASDUZIONE DEL SEGNALE da parte di CITOCHINA

32 L EMATOPOIESI

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34 ORIGINE delle CELLULE del SISTEMA IMMUNITARIO HSC

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36 L ENTITA dell EMOPOIESI In condizioni normali, ogni ora sono prodot: 10 9 globuli bianchi globuli rossi 24 /24 ore, sempre In condizioni di stress (perdita acuta di sangue, infezione) i fabbisogni aumentano più di 10 volte

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38 STRUTTURA DEL MIDOLLO OSSEO Cavità compar<mentalizzate da trabecole ossee, contenen< cellule stromali (adipoci<, fibroblas<, macrofagi) e cellule emopoieache, un complesso sistema vascolare (arteriole midollari e cor<cali, rete sinusale, seno centrale), una matrice extracellulare che fornisce una rete stru>urale a cui le cellule stromali ed emopoie<che possono ancorarsi. VASCOLARIZZAZIONE Il sistema vascolare è permeabile alle cellule ema<che mature per la presenza di pori di migrazione sulla parete sinusale (passaggio per processo "atvo").

39 Biopsia Midollare Aspirato midollare

40 Hematopoiesis overview LT- HSC = long term hematopoie<c stem cell HSC ST- HSC = short term HSC CD34 c-kit

41 Fa>ori di Trascrizione nell emopoiesi

42 Fattori di trascrizione che guidano la differenziazione dei linfociti T e B

43 IL MICROAMBIENTE EMOPOIETICO Il microambiente (nicchia emopoieaca) cos<tuito da una mol<tudine di cellule stromali ed emopoieache svolge le funzioni di: - Fornire uno spazio anatomico - Istruire le cellule ad autorinnovarsi o a differenziarsi - Influenzare la mobilità cellulare Ques< cos<tuen< forniscono: - Superfici - Matrice extracellulare - FaNori solubili: responsabili della proliferazione e regolazione, differenziazione, quiescenza, accumulo di progenitori emopoie<ci e delle cellule staminali.

44 IL MICROAMBIENTE EMOPOIETICO Regola la crescita, differenziazione e sopravvivenza delle cellule staminali e delle cellule progenitrici con almeno tre meccanismi: 1) Interazione fra cellule emopoieache e citochine 2) Interazione fra cellule emopoieache e cellule stromali mediante molecole di adesione 3) Interazione fra molecole di adesione delle cellule emopoieache e ligandi della matrice extracellulare

45 I FATTORI DI CRESCITA I fanori di crescita sono glicoproteine prodone dalle cellule stromali, dalle stesse cellule emopoieache, dal fegato e dal rene. Funzioni: - SAmolano l emopoiesi per il conanuo rinnovo delle cellule emaache (condizioni normali) - SAmolano la produzione di leucocia, eritrocia e piastrine in caso di infiammazione, anemia, trombocitopenia (condizioni di stress)

46 Cytokines and Hematopoiesis

47 SCF