Gli Ac sono il 20% delle proteine sieriche; oggi sono chiamati immunoglobuline: Ig Le Ig sono nel plasma, nel muco, nei secreti ghiandolari e negli

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1 ANTICORPI ANTICORPI: molecole ( glicoproteine ) prodotte in risposta ad un antigene e capaci di formare un legame specifico con la sostanza che ne ha indotto la formazione. espressi sulla superficie dei linfociti B! Ab di membrana: conferiscono specificità antigenica ai linfociti B e interagendo con l Ag innescano la proliferazione specifica dei linfociti B. Secreti dai linfociti B attivati dall Ag! circolano nel sangue con funzione di effettori dell immunità umorale: cercano l Ag per neutralizzarlo o renderlo eliminabile.

2 Gli Ac sono il 20% delle proteine sieriche; oggi sono chiamati immunoglobuline: Ig Le Ig sono nel plasma, nel muco, nei secreti ghiandolari e negli essudati; Ig sono presenti anche su cellule B e sono parte del BCR

3 La MOLECOLA-TIPO di un ANTICORPO è FORMATA da 2 CATENE LEGGERE L e da 2 CATENE PESANTI H IDENTICHE Ogni catena contiene uno o più DOMAIN COSTANTI, un DOMAIN VARIABILE e molti ponti -S-S- NECESSARI per MANTENERE l ASSETTO GLOBULARE dei SINGOLI DOMAIN

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5 L Ac è una molecola bi-funzionale La parte variabile dell Ac LEGA l Ag La parte costante dell Ac esplica varie ATTIVITÀ BIOLOGICHE *attiva il complemento **promuove la fagocitosi dell Ag ***supera la barriera placentare * n causa il rilascio di granuli dai mastociti.

6 CLASSI O ISOTIPI SI CONOSCONO 5 ISOTIPI DI CATENE PESANTI CORRISPONDENTI A 5 CLASSI DI IMMUNOGLOBULINE: "!! "ga "µ! IgM "#! "gg "$! IgD "%! IgE

7 IgM Le IgM sono la CLASSE che DOMINA la FASE PRECOCE della RISPOSTA IMMUNITARIA Sono le prime espresse come Ig di membrana del linfocita B che matura nel fegato fetale e nel midollo osseo 5-10% delle Ig totali Bassa affinità di legame per l Ag perché secrete prima della maturazione dell affinità, ma elevata avidità!maturazione dell affinità: processo che seleziona i linfociti B in grado di produrre gli Ab più affini per l Ag

8 Come IgM di membrana sono espresse sul linfocita B in forma monomerica Le IgM secrete dalle plasmacellule sono polimeri, per la > parte PENTAMERI (10 siti di legame POTENZIALI, ma 4-5 EFFETTIVI) I monomeri sono uniti da ponti S=S tra le catene! La catena J fa da ponte tra due catene!; è importante per l interazione tra IgM e recettore poli-ig

9 ATTIVANO facilmente il COMPLEMENTO (C1q) Sono presenti anche nelle secrezioni mucose e nel latte materno hanno grande CAPACITÀ AGGLUTINANTE cioè provocano aggregazione visibile di particelle o globuli rossi allo scopo di di rilevare la formazione di complessi immuni

10 IgG Le IgG sono una delle CLASSI DOMINANTI nelle FASI TARDIVE della RISPOSTA IMMUNITARIA -80% delle Ig totali -Suddivisibili in 4 SOTTO-CLASSI (IgG ) funzionalmente diverse

11 -Attivano la via classica del complemento (C1q Fc),(non le IgG4), per questo funzionano da potenti opsonine -TRASFERISCONO al FETO l esperienza immune della madre -la porzione Fc si lega a recettori specifici: Fc #RI, Fc#RII, Fc#RIII potenziando la fagocitosi

12 L interazione delle IgG legate ad una cellula bersaglio con l Fc#RIII espresso sulle cellule NK porta alla lisi della cellula bersaglio mediante un processo chiamato citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC)

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14 IgA Le IgA (2 sotto-classi) sono tipiche delle superfici mucose sono solo il 10-15% nel siero sono l isotipo presente in maggior quantità nelle secrezioni esterne (lacrime, saliva, bile) La COMPONENTE SECRETORIA le protegge dalla PROTEOLISI intra- ed extra-cellulare; nel PLASMA e nel MUCO formano DIMERI tenuti insieme da una CATENA J

15 IgE Presenti nel siero a concentrazioni molto basse Nel PLASMA l EMIVITA è BREVE -L EMIVITA diventa LUNGA per le IgE legate ai RECETTORI ad alta affinità specifici per Fc di esse (Fc%RI) presenti su mastociti e granulociti basofili,dove l aggregazione dei recettori CAUSA DEGRANULAZIONE -proteggono da alcuni parassiti (nematodi): i mediatori cellulari di questa risposta sono mastociti ed eosinofili

16 Le IgD sono presenti nel siero ad una concentrazione molto bassa La funzione biologica non è nota Sono espresse come Ig di membrana dai linfociti B maturi Si ritiene abbiano un ruolo nella maturazione o attivazione del linfocita B

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18 I recettori per l Ag sono di tre tipi: BCR, presente come proteina di membrana sui Linf. B e come molecola semplificata secreta dalle plasmacellule nei fluidi organici (BCR solubile=anticorpo). Il BCR lega il suo Ag (EPITOPO) direttamente in vivo e in vitro TCR, presente come proteina di membrana sui Linf. T Molecole MHC: presentano peptidi antigenici ai Linf. T

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20 BCR Il BCR contiene le proteine Ig! e Ig&: funzione di trasduzione del segnale del BCR. Eterodimero unito da ponti S=S Il linf B incontra un Ag, il BCR invia segnali! interazione con altre cellule! produzione Ab e cellule memoria

21 Linf B maturi prima dell incontro con l Ag esprimono migm e migd In seguito ad attivazione da parte dell Ag avviene lo scambio isotipico (switch) e vengono espressi isotipi diversi: IgE, IgA, IgG Le cellule memoria possono esprimere questi isotipi

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23 I TCR DELLE CELLULE CD4+ RICONOSCONO SOLO SEGMENTI DI AG PROTEICI LEGATI A MOLECOLE MHC DI CLASSE II I TCR DELLE CELLULE CD8+ RICONOSCONO PORZIONI DI AG PROTEICI LEGATI A MOLECOLE MHC DI CLASSE I

24 MOLECOLE MHC Le proteine codificate dai geni MHC (dette così per il ruolo svolto nel rigetto del trapianto) hanno struttura molecolare simile e sono: Di CLASSE I!su tutte le cellule nucleate Di CLASSE II!su Linf B, macrofagi, cell dendritiche Svolgono la funzione di presentare gli Ag peptidici ai Linf T

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28 IL BCR RICONOSCE l Ag COME TALE; NATURA CHIMICA e ASSOCIAZIONI MOLECOLARI NON CONTANO IL TCR!& RICONOSCE l Ag solo come PEPTIDE inserito in una MOLECOLA MHC SELF (è SELF-MHC-RISTRETTO)

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30 COMPLEMENTO Costituito da circa 20 proteine presenti nel sangue o liquidi biologici in forma inattiva Attivato da microrganismi o altri fattori Meccanismo di attivazione a cascata

31 NOMENCLATURA Le proteine del complemento sono indicate con la lettera C seguita da un numero da 1 a 9 Oppure con le lettere B, D, P I frammenti derivanti dalla scissione enzimatica sono indicati con lettere minuscole: C3b, C5a

32 VIE DI ATTIVAZIONE VIA CLASSICA: È ATTIVATA DA INTERAZIONE TRA IMMUNOCOMPLESSO (Ag Ab, di classe IgG o IgM) E PRIMO COMPONENTE C1q

33 VIA ALTERNATIVA O PROPERDINICA: È ATTIVATA DA PRODOTTI DI ORIGINE BATTERICA O VIRALE CHE INTERAGISCONO CON C3 (attivazione spontanea, instabile). SI INNESCA IN ASSENZA DI AB, DIFESA ASPECIFICA

34 VIA LECTINICA: Attivata dalla interazione tra la LECTINA LEGANTE IL MANNOSIO (MBL) e i residui di MANNOSIO presenti sulla superficie dei microrganismi MBL: famiglia delle collectine

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36 FUNZIONI BIOLOGICHE LISI DI CELLULE, BATTERI, VIRUS (C5b-C9) OPSONIZZAZIONE (C3b, C4b) ATTIVAZIONE INFIAMMAZIONE attr. rilascio frammenti: 1)Chemiotattici: C5a (diapedesi e chemiotassi Neutrofili e Monociti) 2)anafilattici: C3a, C4a, C5a (degranulazione Mastociti e Basofili) RIMOZIONE IMMUNO COMPLESSI DALLA CIRCOLAZIONE (C3b)

37 MECCANISMO TERMINALE AZIONE: COMPLESSO LITICO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA (MAC) C5 C9 Il C3b lega la C3 convertasi che si trasforma in C5 convertasi C5 convertasi taglia C5 dando origine a C5a e C5b C5b funge da sito di assemblaggio del MAC

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39 La cascata del complemento porta all attacco covalente del C3b sulla superficie estranea (fissazione del complemento): 1) la superficie estranea si trasforma in bersaglio per la fagocitosi 2) dà inizio alla formazione del MAC

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41 CD4 CD8

42 Funzioni dell immunità umorale Neutralizzazione di tossine Neutralizzazione batteri in mucose e sangue ma non intracellulari

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45 Funzioni dell immunità cellulomediata Attivazione fagociti UCCISIONE di cellule infettate

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48 IPERSENSIBILITÀ RITARDATA LA CELLULA EFFETTRICE FINALE È IL MACROFAGO Ag microbici sono presentati da molecole MHC II della cellula infettata a cellule Th1 Ag-specifiche ATTIVAZIONE, CLONAZIONE LINFOCITI Th I LINFOCITI Th1 ATTIVATI SECERNONO IFN# CHE ATTIVA IL MACROFAGO IL MACROFAGO ELIMINA IL BATTERIO INTRACELLULARE

49 LA DTH E CRUCIALE PER LA RESISTENZA A BATTERI INTRACELLULARI (LYSTERIA, MYCOBATTERI), FUNGHI COME CANDIDA, PROTOZOI (TOXOPLASMA), PARASSITI (SCHISTOSOMA) EFFICACE CONTRO LE INFEZIONI VIRALI

50 REAZIONE DTH CRONICA SI VERIFICA IN PRESENZA DI Ag PERSISTENTI COME MYCOBATTERI CARATTERIZZATA DALLA FORMAZIONE DI GRANULOMI A volte i macrofagi attivati non riescono a eliminare il patogeno (o un Ag inerte inalato, ingerito, inoculato i.d.) In questi casi la risposta DTH può causare un danno

51 La produzione di prodotti macrofagici può servire a rimodellare l architettura del tessuto con la formazione dei GRANULOMI, CHE RAPPRESENTANO PORZIONI CIRCOSCRITTE DI TESSUTO IN CUI I MICRORGANISMI VENGONO INTRAPPOLATI PER EVITARNE LA DIFFUSIONE

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54 CITOTOSSICITÀ CELLULO- MEDIATA UCCISIONE DI CELLULE NON SELF O CONSIDERATE TALI (INFETTATE DA VIRUS, TUMORALI, TRAPIANTI) CELLULA EFFETTRICE! LINFOCITI T CITOTOSSICI CD8+ AIUTATI DA Th1 SEQUENZA EVENTI: CELLULA BERSAGLIO ESPRIME PEPTIDE ANTIGENICO (ASSOCIATO MHC I) Th1 ATTIVATI DALL AG (PRESENTATI DA APC) PRODUCONO CITOCHINE (IL 2 e IFN #) CHE FANNO DIFFERENZIARE CTL IN CELL EFFETTRICI

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