Il farmaco generico. Contenuti tecnico-scientifici del farmaco generico: comunicazione a corrente alternata

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "Il farmaco generico. Contenuti tecnico-scientifici del farmaco generico: comunicazione a corrente alternata"

Liliana Danieli
8 anni fa
Visualizzazioni

1 Il farmaco generico Contenuti tecnico-scientifici del farmaco generico: comunicazione a corrente alternata Reggio nell'emilia 19 Febbraio 2014

2 Il farmaco generico n Cos è un farmaco generico? n È un medicinale EQUIVALENZA terapeuticamente equivalente a una specialità farmaceutica denominata BREVETTO da un marchio di fantasia e il cui brevetto è scaduto MARCHIO

3 Febbraio 2014 Il farmaco generico..perché.. è sicuro.quali garanzie.. Principio attivo Qualità AUC Sostituibilità Controlli Disposizioni regolatorie Tollerabilità Requisiti scientifici

4 I dubbi mai risolti veramente n Chimica farmaceutica n Equivalenza n Bioequivalenza n Affari regolatori n Sviluppo del farmaco equivalente n Farmacovigilanza

5 Produzione del farmaco Riferimenti DOSSIER REGISTRATIVO LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE ( EU -Pharmaceutical legislation -Vol 4) DECRETI LEGISLATIVI E LINEE GUIDA AIFA EMEA

6 Il processo produttivo AZIONI DI MIGLIORAMENTO CAPITOLATI TECNICI VERIFICHE ISPETTIVE TRASFERIMENTO TECNOLOGIE DI PROCESSO E CONTROLLO PRODUZIONE E CONTROLLO CONVALIDA

7 Febbraio 2014 Equivalenza n Due prodotti farmaceutici si definiscono equivalenti quando sono dimostrate: ul equivalenza farmaceutica ula bioequivalenza ul equivalenza terapeutica

8 Bioequivalenza.ma siamo sicuri? Analisi biometrica Biodisponibilità.. compreso tra 80 e 125%... Cmax AUC Limiti fiduciali.probabilità, Inferenza..

9 Linee guida per gli studi di Bioequivalenza n Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98 n Domande e risposte relative alla linea guida EMEA/CHMP/EWP/40326/2006 n Guideline on the investigation of bioequivalence - CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1

10 Equivalenza terapeutica uequivalenza farmaceutica u bioequivalenza uequivalenza terapeutica u tollerabilità

11 Bioequivalenza Due principi attivi farmaceuticamente equivalenti si definiscono bioequivalenti quando le loro biodisponibilità non sono significativamente diverse

12 Biodisponibilità n Misura la velocità che una sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, impiega per raggiungere il circolo sanguigno n Misura la quantità di sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, che viene assorbita dal circolo sanguigno Reggio nell'emilia 19

13 Quando è necessario uno studio di bioequivalenza? n n n Formulazione orale a rilascio immediato u Indicata per patologie importanti che richiedono una sicura risposta terapeutica u Margine terapeutico ristretto u Farmacocinetica SEMPRE, complicata (non CON lineare, eliminazione pre sistemica, assorbimento variabile) u Caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli (bassa solubilità, QUALCHE ecc) u Rapporto elevato eccipienti/p.a. u Problemi ECCEZIONE di biodisponibilità noti Formulazione non orale e non parenterale assorbita a livello sistemico Formulazione che contiene più principi attivi, in combinazione fissa, assorbita per via sistemica

14 Quando non è necessario uno studio di bioequivalenza? n Fiale per uso sistemico (e.v., i.m.) n Soluzioni orali con assorbimento sistemico, già in soluzione o come compresse/bustine da sciogliere in acqua prima dell assunzione n Forme orali (compresse/capsule) completamente solubili in vitro in un intervallo massimo di 10 sec.

15 Quali studi, se non è possibile uno studio di bioequivalenza? n Dimostrazione che il preparato non è assorbito per via sistemica n Dimostrazione dell equivalenza terapeutica u Studi di farmacodinamica u Studi clinici comparativi Reggio nell'emilia 19

16 Bioequivalenza n Parametri farmacocinetici utilizzati per lo studio della bioequivalenza: Cmax AUC 0 - t Tmax

17 Parametri di bioequivalenza n Cmax (Concentrazione massima) Misura parametrica - ANOVA 3,50 3,00 2,50 C max Principio attivo Metabolita n AUC (Area sotto la curva) n Misura parametrica - ANOVA Tmax (Tempo necessario per raggiungere la Cmax) Misura non-parametrica Wilcoxon concentrazione plasmatica (mcg/ml) 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Tmax tempo (ore)

18 Campione sperimentale E la variabilità? Come controllarla? Disegno sperimentale Popolazione Misurazioni Variabilità intrinseca Reggio nell'emilia 19

19 Bioequivalenza n Disegno sperimentale u cross over u dose singola/ripetuta u calcolo delle dimensioni del campione u selezione dei soggetti sperimentali u tempi di prelievo

20 Come si raccolgono i dati? n Scelta del campione n Scelta del parametro n Modalità di misurazione

21 Obiettivo dello studio di Bioequivalenza Dimostrare che le differenze di biodisponibilità, osservabili sperimentalmente tra due prodotti essenzialmente simili, non siano maggiori o minori di un intervallo prestabilito ritenuto compatibile con l equivalenza terapeutica

22 Intervallo di confidenza Cosa significa un intervallo di confidenza al 90%? Se ripetessimo lo stesso esperimento per 100 volte con gli stessi metodi su 100 campioni diversi, probabilmente otterremmo ogni volta una stima diversa; tuttavia il vero valore della popolazione sarebbe all interno dell intervallo di confidenza 90 volte su 100. In altre parole Reggio nell'emilia l intervallo 19 di confidenza

23 Intervallo di confidenza Intervallo di confidenza (CI) = stima + margine di errore

24 Modello biologico e probabilità L intervallo 0,80 1,20 (1,25) Oltre al valore puntuale di una stima, è interessante conoscere qual è il margine di errore connesso alla stima stessa. E possibile costruire un contenitore entro il quale può essere compresa la variabilità del sistema considerato. L intervallo 0,80 1,20(1,25) contiene la variabilità della risposta farmacocinetica che è caratteristica intrinseca del farmaco, normalmente simile tra T e R. Reggio nell'emilia 19 Febbraio 2014

25 Il rapporto T/R n Le linee guida prevedono questo test per verificare la validità della stima della bioequivalenza T/R ratio= AUC T/AUC R AUC (media geometrica) di R (farmaco di riferimento)/ AUC (media geometrica) di R (farmaco di riferimento) T/R ratio= Cmax T/Cmax R Cmax (media geometrica) di R (farmaco di riferimento)/ AUC (media geometrica) di R (farmaco di riferimento)

26 Il rapporto T/R n Il risultato ideale del test è: T/R = 1 Questo risultato, apparentemente positivo, non ci informa sulla variabilità del sistema. Il dato potrebbe essere casuale. Per una valutazione corretta dobbiamo calcolare i limiti di confidenza al 90% e verificare che siano all interno dell intervallo contenitore.

27 Analisi Parametrica Intervalli di confidenza % (CI) n In passato si considerava un intervallo di confidenza simmetrico: 20% sul teorico, cioè tra % (0, ) n La trasformata logaritmica, per dati con distribuzione non gaussiana, determina limiti asimmetrici: % (0.8 1,25) n La linea guida EU ammette che il CI al 90% di Cmax sia compreso in un range allargato: % (0, )

28 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità bassa (circa 10%) T/R=0, T/R=1, T/R=1,1

29 Febbraio 2014 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità media (circa 18%) T/R=0, T/R=1, T/R=1,1

30 Febbraio 2014 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità alta (ca 25%) T/R=0, T/R=1, T/R=1,1

31 Febbraio 2014 Il famaco generico Ruolo del Regulatory Affairs Preparazione del dossier Brevetti, timing,. Co-marketing Quale sito produttivo Sviluppare etichette, stampati,. MRP, decentralizzata, nazionale

32 Febbraio 2014 Il farmaco generico aspetti regolatori Documento Farmaco originale Farmaco generico Farma co copia Chimica Farmaceutica X X X Equivalenza farmaceutica Studi pre-clinici X X X Farmacocinetica e Metabolismo X X X Bioequivalenza Efficacia terapeutica x x X Tollerabilità X X X X X Equivalenza terapeutica X

33 Febbraio 2014 Il farmaco generico Efficacia Terapeuticamente equivalente al farmaco di riferimento Risparmio prezzo inferiore rispetto al prodotto di riferimento Sicurezza qualità garantita con il rispetto delle Buone Norme di Fabbricazione (GMP)

Documenti analoghi

Il farmaco generico. Contenuti tecnico-scientifici del farmaco generico: comunicazione a corrente alternata

Il farmaco generico. Contenuti tecnico-scientifici del farmaco generico: comunicazione a corrente alternata Il farmaco generico Contenuti tecnico-scientifici del farmaco generico: comunicazione a corrente alternata Il farmaco generico Cos è un farmaco generico? È un medicinale EQUIVALENZA terapeuticamente equivalente