FARMACOVIGILANZA LA FARMACOVIGILANZA

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1 FARMACOVIGILANZA Elena Tragni Centro Interuniversitario di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano WHO, 1964 LA FARMACOVIGILANZA E una scienza clinica i cui obiettivi sono la sorveglianza, la segnalazione e la valutazione di effetti non desiderabili di prodotti farmaceutici utilizzati per le terapie mediche. La principale fonte di nuove informazioni è costituita dalla segnalazione spontanea di tali effetti. La farmacovigilanza comprende anche la diffusione di queste informazioni e le misure regolatorie adottate per prevenire eventi indesiderabili futuri, per assicurare la sicurezza dei prodotti farmaceutici e per migliorare il rapporto rischio/beneficio di essi.

2 OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA 1. Identificazione e quantificazione di reazioni avverse da farmaci (ADR) inattese. 2. Monitoraggio continuo della sicurezza di un prodotto, nell arco della durata del suo utilizzo, per garantire che il rapporto rischio/beneficio ad esso connesso rimanga accettabile. Ciò include il monitoraggio della sicurezza che segue l approvazione per nuove indicazioni terapeutiche. 3. Verifica della tollerabilità a lungo termine e della efficacia dei farmaci nella pratica clinica quotidiana in pazienti non selezionati. 4. Scoperta di interazioni farmaco-farmaco significative tra il prodotto nuovo e farmaci già presenti sul mercato, in regime di cosomministrazione. OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA 5. Individuazione di sottogruppi di pazienti particolarmente a rischio di ADR (rischio correlato alla dose, all età, al sesso). 6. Definizione dei profili comparativi di farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica. 7. Ulteriore approfondimento delle proprietà farmacologiche e tossicologiche di un prodotto e del meccanismo attraverso il quale esso può indurre una ADR. 8. Comunicazione di informazioni appropriate ai professionisti della salute.

3 RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO BENEFICIO efficacia del farmaco nella pratica clinica quotidiana RISCHIO possibilità di comparsa di effetti indesiderati nel paziente in seguito alla somministrazione del farmaco ADE o ADR Evento avverso (ADE) Qualsiasi evenienza medica sfavorevole (segno, sintomo, o malattia) non voluta che può comparire durante il trattamento con un farmaco in un paziente o in un partecipante ad una sperimentazione clinica, ma che non ha necessariamente una relazione di causalità con il trattamento stesso. (EMEA; CMPM/ICH/377/95) Reazione avversa (ADR) Una risposta nociva e non intenzionale ad un farmaco che avviene a dosi normalmente usate nell uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per la modificazione di funzioni fisiologiche (relazione causale farmaco-adr). (WHO Technical Report )

4 EFFETTO COLLATERALE Qualsiasi effetto non voluto di un prodotto farmaceutico che si verifica alle dosi normalmente usate nell uomo, che è correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco stesso. Si tratta di un termine vecchio che include sia gli effetti positivi che quelli negativi indipendentemente dalle sue proprietà principali ed indicazioni. Alcuni lo usano come sinonimo di reazione avversa. DEFINIZIONE WHO DALL ADE ALL ADR CRITERI D IMPUTABILITÀ Associazione temporale Assenza di alternative Meccanismo d'azione Effetto di classe Interruzione della somministrazione (Dechallenge) Risomministrazione (Rechallenge)

5 RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR ADR CERTA L evento clinico si manifesta in un arco di tempo plausibile dalla somministrazione del farmaco e non può essere spiegato da patologie concomitanti o da altri farmaci o prodotti chimici. La risposta alla sospensione del farmaco (dechallenge) è clinicamente plausibile. L'evento può successivamente essere definitivo sotto il profilo farmacologico, seguendo una procedura di risomministrazione (rechallenge). PROBABILE L evento clinico mostra un rapporto temporale ragionevole con la somministrazione del farmaco, non è attribuibile a patologie concomitanti o ad altri farmaci o prodotti chimici e produce una risposta clinicamente ragionevole dopo la sospensione. Non sono disponibili informazioni sul rechallenge. POSSIBILE L evento clinico mostra un rapporto temporale ragionevole, ma potrebbe anche essere spiegato da malattie concomitanti o da altri farmaci o prodotti chimici. Le informazioni sulla sospensione del trattamento possono essere mancanti o poco chiare. RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR ADR IMPROBABILE L evento clinico ha un rapporto temporale con la somministrazione del farmaco che rende la causalità improbabile e per il quale altri farmaci, prodotti chimici, o malattie silenti forniscono spiegazioni plausibili. CONDIZIONALE/NON CLASSIFICATA L evento clinico è segnalato come reazione avversa, ma sono essenziali più dati per una valutazione adeguata o i dati supplementari (follow-up) sono in via di esame. NON ACCERTABILE/NON CLASSIFICABILE NON ACCERTABILE/NON CLASSIFICABILE L evento clinico segnalato non può essere giudicato, perché le informazioni sono insufficienti o contraddittorie e non possono essere completate o verificate.

6 FREQUENZA DI UNA ADR Molto frequente o comune* >10% più di 1/10 Frequente o comune 1%-10% tra 1/10 e1/100 Infrequente o non comune 0,1%-1% tra 1/100 e 1/1000 Rara 0,01%-0,1% tra 1/1000 e 1/ Molto rara 0,001%-0,01% tra 1/ e 1/ Rarissima* <0,001% meno di 1/ * Categorie opzionali Reference: Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs - Report of CIOMS Working Group III. Geneva, WHO, (Chapter 5, Good Safety Information Practices) CLASSIFICAZIONE DELLE ADR Caratteristiche Esempi Trattamento Tipo A (Augmented) Correlate alla dose Collegate al meccanismo d azione Comuni Prevedibili Bassa mortalità Scoperte prima della commercializzazione Effetti anticolinergici da antidepressivi triciclici Ridurre la dose o sospendere il farmaco Tipo B (Bizarre) Non correlate alla dose Non collegate al meccanismo d azione Non comuni Imprevedibili Alta mortalità Scoperte dopo la commercializzazione Shock anafilattico da penicillina Sospendere il farmaco ed evitarlo in futuro (Lancet 2000, 356:1255-9

7 CLASSIFICAZIONE DELLE ADR segue Caratteristiche Esempi Trattamento Tipo C (Chronic) Correlate alla dose e al tempo di somministrazione Correlate alla dose cumulativa del farmaco Non comuni Soppressione dell asse ipotalamoipofisi-surrene da steroidi Ridurre la dose o sospendere gradualmente Tipo D (Delayed) Ritardate In genere correlate alla dose Si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco Non comuni Carcinogenesi Teratogenesi Spesso non esiste trattamento CLASSIFICAZIONE DELLE ADR segue Caratteristiche Esempi Trattamento Tipo E (End of use) Da sospensione Si manifestano subito dopo la sospensione del farmaco Non comuni Sindrome da sospensione di steroidi od oppioidi Risomministrare il farmaco e sospenderlo gradualmente Tipo F (Failure) Per inaspettato insuccesso terapeutico Correlate alla dose Spesso causate da interazioni tra farmaci Comuni Inefficacia dei contraccettivi orali quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina) Aumentare il dosaggio, considerare i farmaci concomitanti

8 ADR SEVERA o GRAVE Ha esito letale Minaccia la sopravvivenza Determina invalidità o incapacità temporanee o permanenti Provoca o prolunga il ricovero in ospedale A seconda dei Paesi altre ADR sono considerate gravi: - malformazioni congenite - cancro - sovradosaggio o l uso scorretto ADR NUOVA Un evento avverso, associato causalmente ad un farmaco, non riportato sulla scheda tecnica. METODI in FARMACOVIGILANZA stima dell effetto del trattamento sorveglianza degli eventi avversi valutazione del rapporto beneficio/rischio

9 METODI in FARMACOVIGILANZA stima dell effetto del trattamento sorveglianza degli eventi avversi valutazione del rapporto beneficio/rischio SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI segnalazione aneddotica comunicazione a una rivista (lettera o case report) di un evento indesiderato

10 SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI segnalazione aneddotica segnalazione spontanea segnalazione alle autorità competenti di ogni evento clinico sospettato essere causato da farmaci da parte del personale sanitario (medico, pediatra, infermiere, farmacista, ecc.) o del cittadino (paziente o parente) SEGNALAZIONE SPONTANEA o PASSIVA E sospetto F E evento avverso F esposizione al farmaco

11 QUANDO SEGNALARE? Ogni volta che si sospetti che il farmaco usato possa aver causato un effetto non voluto. Non è richiesta mai la certezza: va infatti segnalato il sospetto che dovrebbe insorgere quando: esiste una plausibile associazione temporale; non ci sono spiegazioni alternative valide; il meccanismo d azione del farmaco (o di altri farmaci alla stessa classe), può giustificare la reazione avversa sospendendo la somministrazione la reazione migliora o scompare OBIETTIVO PRINCIPALE DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA Segnale

12 SEGNALE (definizione WHO) Informazione riportata su una possibile relazione causale tra un evento avverso e un farmaco, relazione sconosciuta o scarsamente documentata in precedenza. Normalmente sono richiesti più di un singolo report per generale un segnale, a seconda della gravità dell evento e della qualità dell informazione. UN SEGNALE EMERGE QUANDO si evidenzia un rischio precedentemente non noto aumenta la frequenza o la gravità di un rischio noto si identifica un nuovo gruppo a rischio

13 PER RIUSCIRE A GENERARE DEI SEGNALI UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA DEVE GARANTIRE: Numero adeguato di segnalazioni Qualità delle segnalazioni GOLD STANDARD della WHO PER UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA 300 segnalazioni di ADR/milione di abitanti all anno Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici QUANTO SIAMO LONTANI DAL GOLD STANDARD IN ITALIA?

14 DATI ITALIANI Popolazione Italiana (espressa in milioni) 57,9 Segnalazioni di ADR con insorgenza nel Tasso di segnalazione per milione di abitanti 121 Totale ADR N. medio di ADR per segnalazione 1,7 N. di farmaci con almeno una segnalazione N. di sostanze (principi attivi) con almeno una segnalazione 774 Rapporto femmine/maschi per i pazienti coinvolti nella segnalazione 1,4 Età mediana dei pazienti coinvolti nella segnalazione (anni) 58 SEGNALAZIONE SPONTANEA IN EUROPA (Fonti: WHO e Ministero della Salute) Australia ('01) UK ('01) USA ('01) Svezia ('01) Irlanda ('94) Francia ('97) Danimarca ('96) Canada ('01) Spagna ('01) Giappone ('96) Germania ('01) Italia ('05) Tasso di segnalazione per milione di abitanti

15 TASSO DI SEGNALAZIONE IN ITALIA n. segnalazioni/milione abitanti Totale Vaccini esclusi TASSO DI SEGNALAZIONE NELLE REGIONI TRENTO VENETO SARDEGNA EMILIA ROMAGNA FRIULI V GIULIA LOMBARDIA TOSCANA MARCHE SICILIA LIGURIA VALLE D'AOSTA BOLZANO BASILICATA UMBRIA PIEMONTE ABRUZZO PUGLIA LAZIO CAMPANIA CALABRIA MOLISE Tasso nazionale medio: 96 Vaccini Altri ff ITALIA. Dati 2005

16 PROVENIENZA DELLE SEGNALAZIONI Paziente 0,4% Pediatra 4,5% Specialista 16,9% Medico Osp. 40,6% Altro 9,1% Azienda Far. 0,4% Dentista 0,1% Farmacista 2,5% MMG 25,5% ITALIA. Dati 2005 SEGNALAZIONE SPONTANEA Richiede limitate risorse economiche ed organizzative Riguarda tutti i farmaci disponibili in commercio Comprende tutte le categorie di pazienti Permette di generare allarmi precoci su reazioni avverse insolite o precedentemente non individuate, anche se rare Consente di identificare fattori predisponenti al verificarsi di reazioni avverse VANTAGGI Permette di effettuare confronti tra farmaci della stessa classe

17 SEGNALAZIONE SPONTANEA Eccessiva sottosegnalazione delle reazioni avverse Influenza favorente esercitata da precedenti segnalazioni (es. cerivastatina, 2001) SVANTAGGI Il tasso di segnalazione è soggetto a variazioni nel tempo Difficoltà nel giudizio di correlazione causale tra farmaco ed evento osservato Le informazioni raccolte sono spesso incomplete o comunque limitate Non è possibile trarre informazioni dirette sull'incidenza delle reazioni FATTORI CHE OSTACOLANO LA SEGNALAZIONE SPONTANEA Non sono certo che sia una reazione avversa da farmaci La scheda è complicata e non reperibile Mancano esplicite linee guida La mia segnalazione è inutile in quanto di scarsa rilevanza clinica e già nota Non conosco bene gli scopi della segnalazione Non ho tempo Se invio la segnalazione riceverò nuove richieste di informazioni o avrò problemi legali Non ho un ritorno di informazioni e di stimoli

18 L ICEBERG DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA: ESPRESSIONE DELLA SOTTOSEGNALAZIONE Casi riportati (10%?) Casi non riportati LA SOTTOSEGNALAZIONE: LE CAUSE Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse Incertezza diagnostica Non conoscenza del ruolo e degli obiettivi della farmacovigilanza Difficoltà organizzative (manca la scheda, a chi devo inviarla, ecc.) La farmacovigilanza vissuta come adempimento burocratico

19 LA NORMATIVA EUROPEA Direttiva 2004/27 del Parlamento Europeo e del Consiglio, che modifica la precedente Direttiva (alla farmacovigilanza è dedicato il Titolo IX, capitoli dal 101 al 108) e Linee guida specifiche Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, dell 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano Regolamento 2309/93 (art 19-22), come modificato dal Regolamento 726/2004 LA NORMATIVA ITALIANA Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE. (Pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 142 del 21 giugno Supplemento Ordinario n. 153). TITOLO IX: FARMACOVIGILANZA Decreto Legislativo n. 95/03 Disposto normativo unico per la farmacovigilanza di recepimento della Direttiva Europea 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali. (Pubblicato sulla G.U. n. 101 del 3 maggio 2003) Decreto Ministeriale 12/12/2003 Nuovo modello di scheda unica di segnalazione. Decreto 21/11/2003 Istituzione elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo Decreto Legislativo n. 44/97

20 FLUSSO DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA Centri Regionali Industria Farmaceutica Medici, Pediatri, Farmacisti altro personale sanitario Tempestivamente Solo reazioni gravi o non note Tutte per i vaccini ed i nuovi farmaci Aziende Sanitarie Locali Direzioni Sanitarie Ospedali Direzioni Sanitarie IRCCS Entro 7 giorni dalla segnalazione Solo per via informatica MODELLO DI SCHEDA UNICA DI SEGNALAZIONE DECRETO MINISTERIALE 12 dicembre 2003 Scheda unica per farmaci e vaccini Guida alla compilazione

21 Anagrafica del Paziente Reazione Avversa

22 Farmaco sospetto Farmaci e condizioni concomitanti

23 Segnalatore LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA Sistema per: acquisizione, gestione, analisi, condivisione delle schede di segnalazione spontanea e comunicazione delle informazioni all interno della comunità degli operatori italiani di farmacovigilanza

24 LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA Utenti abilitati all uso dell applicazione Accesso alla RNF AIFA Controllo della qualità sui dati inseriti Analisi dei dati Regioni ASL, AO, IRCCS Aziende Farmaceutiche Analisi e visualizzazione dei dati di competenza Inserimento e gestione delle schede di reazione avversa Controllo di segnalazioni relative a farmaci di competenza Gestione degli PSUR