1. L ALLERGIA ALIMENTARE

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1 1. L ALLERGIA ALIMENTARE 1.1 DEFINIZIONE Il Sottocomitato Europeo per le Reazioni Avverse agli Alimenti dell Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica ha proposto una classificazione delle reazioni avverse agli alimenti basato solo sui meccanismi patogenetici (Tabella 1.1). La prima distinzione fondamentale viene fatta tra le reazioni tossiche e non tossiche. Le reazioni tossiche sono dovute a ingestione di alimenti tossici o contaminati. Le reazioni non tossiche invece dipendono dalla suscettibilità individuale verso certi alimenti e vengono suddivise in reazioni immunomediate (allergia alimentare) e reazioni non immunomediate (intolleranza alimentare). L allergia alimentare è quindi caratterizzata da una risposta immunologica anomala ed esagerata verso specifiche proteine alimentari e può comprendere reazioni IgE mediate e non IgE mediate. Le reazioni agli alimenti non indotte da meccanismi immunologici vengono classificate come intolleranza alimentare e i meccanismi in grado di provocarla possono essere di natura enzimatica, di tipo farmacologico o rimanere sconosciuti (idiosincrasici). 1 1

2 REAZIONI AVVERSE AGLI ALIMENTI TOSSICHE NON TOSSICHE IMMUNOMEDIATE ALLERGIA ALIMENTARE NON IMMUNOMEDIATE INTOLLERANZA ALIMENTARE IgE MEDIATE ENZIMATICA NON IgE MEDIATE FARMACOLOGICA Tabella 1.1 Classificazione delle reazioni avverse agli alimenti. MECCANISMO SCONOSCIUTO Oltre all allergia e all intolleranza alimentare bisogna ricordare che esiste un altro tipo di reazione agli alimenti che è la così detta pseudoallergia alimentare. Questa è caratterizzata da reazioni avverse agli alimenti che non avvengono su base immunologica ma riproducono la tipica sintomatologia dell allergia alimentare. È tipicamente indotta da cibi ad alto contenuto o liberatori di istamina e sostanze simil-istaminiche come i formaggi. Queste reazioni biologiche sono molto frequenti e vengono spesso confuse con le allergie alimentari IgE mediate. 2

3 1.2 EPIDEMIOLOGIA La pubblica percezione dell importanza delle reazioni allergiche agli alimenti, eccede la prevalenza di queste reazioni identificata con gli studi clinici. Gli studi eseguiti sia nei bambini che negli adulti indicano che mediamente il 25% della popolazione crede di soffrire di allergia alimentare, mentre la prevalenza reale è in realtà molto minore. 2 Negli studi epidemiologici sotto citati viene testata la sensibilità dei soggetti verso i vari allergeni alimentari con varie metodiche. Infatti la sensibilizzazione di un soggetto nei confronti di un allergene alimentare si può studiare con parametri sia clinici (sintomi dopo l assunzione dell alimento, cioè durante l esecuzione del test di scatenamento) sia laboratoristici (positività del prick test, misurazione delle IgE specifiche per l alimento). È il fatto che vengono usati parametri diversi per misurare la sensibilità verso gli alimenti fa si, che l incidenza e la prevalenza dell allergia varino in certi casi anche in maniera sostanziale da studio a studio. Due studi europei hanno stimato la prevalenza dell allergia alimentare nella popolazione generale adulta. Uno è stato svolto da Jansen e collaboratori e l altro da Young e collaboratori. I due studi hanno evidenziato che la prevalenza si situa tra 1% e il 2% (Grafico 1.1). 3, 4 3

4 Prevalenza dell'allergia alimentare nella popolazione adulta 2% Adulti allergici Popolazione generale 98% Grafico 1.1 La prevalenza dell allergia alimentare nel bambino è stata studiata do Bock, in 480 soggetti pediatrici seguiti dalla nascita fino al terzo anno di età. I risultati hanno mostrato, che secondo i genitori il 43% dei bambini avrebbe avuto reazioni allergiche agli alimenti, ma il test di scatenamento orale confermava un allergia alimentare solo nell 8% dei casi (Grafico 1.2). 5 Incidenza dell'allergia alimentare nei bambini da 0 a 3 anni 8% Bambini allergici 92% Bambini non allergici Grafico 1.2 Uno studio tedesco con coorti prospettiche di nascita ha invece individuato l incidenza della sensibilizzazione agli allergeni alimentari dalla nascita fino al 4

5 sesto anno di età, tramite il dosaggio delle IgE nel primo, secondo, terzo, quarto, quinto e sesto anno di vita. Nei risultati si è visto che il tasso annuo di sensibilizzazione agli allergeni alimentari decresce dal 10% nel primo anno di vita al 3% nel sesto anno di età. 6 Prevalenza dell'aplv nei bambini 2,8% Bambini con APLV ambini sani 97,2% Grafico 1.3 Soffermandosi in particolare sull allergia alle proteine del latte vaccino, Schrender e collaboratori hanno studiato la prevalenza clinica dell allergia al latte vaccino su 1368 bambini, che risultava del 2.8% (Grafico 1.3). 7 Host e Halken hanno eseguito invece uno studio prospettico per definire la storia naturale di allergia al latte vaccino, hanno quindi studiato 1759 bambini nel primo anno di vita. La prevalenza in questo studio è risultata pari a 2.2%. In fatti il 56% dei bambini allergici guarisce entro l anno di vita, il 67% entro l anno e mezzo, il 77% a due anni e il 87% a tre anni. 8 5

6 1.3 PATOGENESI L intestino è l organo immunologico maggiore del corpo umano. Considerando l estensione della superficie della mucosa, la varietà e la quantità di alimenti, virus, batteri e altri materiali estranei a cui il tratto gastrointestinale e il tessuto linfoide associato (GALT) sono esposti, è sorprendente che solo una modesta, benché misurabile parte della popolazione, soffra di allergia alimentare. La principale funzione del tratto gastroenterico è quella di ridurre i cibi ingeriti ad elementi semplici, che possano essere assorbiti ed utilizzati per la produzione di energia e crescita cellulare. Per impedire che antigeni estranei e non processati passino la barriera gastrointestinale e provochino un immunizzazione indiscriminata si sono sviluppati nell intestino particolari meccanismi di protezione di tipo immunologico e non immunologico. 9 Questi meccanismi di protezione si identificano con la barriera mucosale intestinale, che è formata dal rivestimento mucoso dell intestino, perciò da fattori aspecifici (non immunologici) dell ospite come: la motilità intestinale, la secrezione del muco, la presenza di acidi gastrici, gli enzimi duodeno pancreatici, e da fattori specifici (immunologici) dell ospite rappresentati dalla 10, 11 produzione di IgA secretorie e dall interazione dell antigene con il GALT. Dall interazione dell epitelio intestinale e del GALT con gli antigeni alimentari si forma una funzione fondamentale dell intestino denominata tolleranza orale. La tolleranza orale è il processo fondamentale con il quale l intestino mantiene un omeostasi immunologica a livello locale e sistemico. Viene definita come un iporesponsività immunologica specifica, che fa seguito a un precedente esposizione mucosale dell antigene. La soppressione della risposta immunologica specifica include la soppressione dell immunità 6

7 IgE e cellulo mediata, ma non previene la produzione di anticorpi IgG anti 12, 13 alimenti. Il meccanismo di come si verifica questa iporesponsività specifica non è ancora stato ben chiarito, ma studi recenti hanno ipotizzato che, siano gli enterociti ad avere un ruolo chiave, catturando gli antigeni solubili e attivando selettivamente le cellule sopressorie CD8+. Sembra invece che gli antigeni particolati e i microrganismi siano riconosciuti dalle cellule M che portano ad un immunità attiva e produzione di IgA. Una rottura anche temporanea di questi meccanismi protettivi può portare a perdita della tolleranza e alla sensibilizzazione ad alimenti. 11 È stato ipotizzato che gli enterociti regolano la rapidità e il tipo di assorbimento degli antigeni ingeriti (Figura 1.1). Figura 1.1 Assorbimento e presentazione dell antigene a livello intestinale. 1= Frammenti immunologici attivi. 2= Recettori specifici per l antigene. 3= Allontanamento delle tight junctions da parte di mediatori. 4= Enterociti in grado di riconoscere e processare l antigene. 5= Cellule dendritiche specializzate al trasporto dell antigene al GALT. 7

8 L assorbimento dell antigene sembra composto da due fasi, durante le quali negli esperimenti condotti in laboratorio l animale sensibilizzato presenta un assorbimento maggiore. Nella prima fase il trasporto, che è antigene specifico, avviene tramite gli endosomi. L assorbimento tramite gli enterociti sembra dipendere da un recettore specifico, simile ad un immunoglobulina. Durante la prima fase vengono liberati dei mediatori che innescano la seconda fase caratterizzata dall allargamento delle tight junction tra le cellule epiteliali, così si crea un flusso più generalizzato dell allergene. In questa fase predomina il trasporto mastocita dipendente, che è paracellulare, e non antigene specifico. Questi studi indicherebbero che nelle reazioni IgE mediate l assorbimento intestinale sarebbe aumentato, e fanno pensare che ci sia una via specifica di trasporto che coinvolge gli anticorpi e una via aspecifica che coinvolge le citochine. Entrambe le vie a quanto sembra possono accelerare il trasporto dell antigene attraverso l epitelio. 14, 15 Per quanto sia ancora poco conosciuta la reazione allergica a livello intestinale è indubbio che sotto l effetto delle condizioni patologiche la risposta immune cellulomediata gioca il ruolo maggiore nel provocare danno mucosale. Questa risposta cellulomediata può portare a modifiche locali per rilascio di citochine particolari e attivazione preferenziale dei linfociti Th2 (secernono: IL4, IL5, IL10 e IL13) che favoriscono la produzione di IgE e provocano un circuito di amplificazione infiammatoria (attrazione di eosinofili e altri tipi di cellule) che porta ad alterazione della morfologia e funzione della mucosa (Figura 1.2). 8

9 Figura 1.2 Ipotesi patogenetica dell allergia alimentare. Fenomeni secondari come l aumento della permeabilità intestinale e l aumento della formazione di complessi immuni circolanti possono accompagnare 10, 16, sintomi clinici che possono manifestarsi in qualsiasi parte dell organismo. 17 In pazienti allergici alle arachidi è stato possibile dimostrare la presenza di linfociti Th2 alimento specifici. 18 Questo perciò conferma che a livello intestinale nei soggetti atopici con allergia alimentare si forma per la presenza di mastociti, eosinofili e linfociti il pattern citochinico di tipo Th2. Sembra così evidente che anche la patogenesi dell allergia alimentare può essere 10, 16, 17 spiegata tramite l ipotesi Th2 dell allergia. La maggiore frequenza dell allergia alimentare nel bambino piccolo potrebbe essere giustificata dall immaturità sia immunologica sia strutturale del tratto gastrointestinale che nei bambini geneticamente predisposti dopo l ingestione dell antigene può portare ad una risposta immunologica anomala. La maturazione del sistema immune e della barriera intestinale spiegherebbe pure la frequente acquisizione della tolleranza nei primi anni di vita. 2 9

10 1.4 CLASSIFICAZIONE DELL ALLERGIA ALIMENTARE Nell ospite suscettibile un fallimento nello sviluppo della tolleranza orale può risultare in una varietà di risposte. Per chiarezza le risposte immuni presenti nell allergia alimentare sono suddivise in quattro tipi (classificazione secondo Gell e Coombs) benché è evidente che i disordini allergici coinvolgono più di un meccanismo. TIPO 1 Anticorpi IgE alimento specifici hanno alta affinità per i recettori Fc R1 di mastociti, basofili, macrofagi, cellule dendritiche e hanno bassa affinità per recettori Fc R2 di macrofagi, monociti, linfociti, eosinofili e piastrine. Gli allergeni alimentari penetrano la barriera mucosa e raggiungono gli anticorpi IgE che sono diretti verso i mastociti e i basofili che liberano i mediatori che provocano i sintomi dell ipersensibilità immediata. I mastociti una volta attivati producono una grande varietà di mediatori (come IL4, TNF, PAF) che inducono la fase tardiva della risposta IgE mediata. Durante la fase tardiva vengono attratti nel sito di reazione gli eosinofili, i linfociti e i monociti che rilasciano i mediatori dell infiammazione. Dopo l ingestione ripetuta dell allergene, i mastociti secernono l histamine release factors, che aumenta la risposta immunologica, che è associata con l ipersensibilità cutanea e polmonare ed un aumento dei sintomi. 10

11 TIPO 2 E TIPO 3 La tipo 2 è caratterizzata da reazioni citotossiche antigene anticorpo dipendenti, che sono alla base della trombocitopenia secondaria ad allergia alle proteine del latte vaccino. La tipo 3 è caratterizzata da complessi antigene-anticorpo; l aumento dei livelli dei complessi antigene-anticorpo per alimenti specifici è frequente in gruppi di pazienti con ipersensibilità ad alimenti. Comunque la loro rilevanza clinica è difficilmente quantificabile. TIPO 4 L ipersensibilità cellulomediata è implicata in disordini di allergia alimentare. È questo il meccanismo principale in causa nella enteropatia allergica. I sintomi gastrointestinali si manifestano svariate ore dopo l ingestione dell alimento

12 1.5 GLI ALIMENTI Tutti i cibi contengono potenziali allergeni, che possono indurre una sensibilizzazione all alimento e manifestazioni cliniche di ogni grado di severità. In realtà solo alcuni alimenti ricorrono frequentemente come causa di allergia alimentare. Gli alimenti implicati variano da luogo a luogo a seconda delle abitudini alimentari dei vari paesi. Gli alimenti che più frequentemente inducono l allergia sono: il latte vaccino, le uova, il pesce, la verdura e la frutta fresca, soia, frumento e nei paesi Anglosassoni anche le arachidi e le noccioline. 20 ALIMENTO CROO-REATTIVITÀ PERCENTUALE UOVA POLLAME < 5% LATTE VACCINO MANZO / VITELLO 10% LATTE VACCINO LATTE DI CAPRA 90% MANZO / VITELLO AGNELLO 50% PESCE ALTRI TIPI DI PESCE 50% ARACHIDI LEGUMI 10% SOIA LEGUMI 5% FRUMMENTO CEREALI 25% ARACHIDI NOCCIOLONE 35% NOCCIOLINE ALTRI TIPI DI NOCI >50% Tabella 1.2 La cross-reattività tra alimenti Esiste pure una cross-reattività tra alimenti appartenenti alla stessa famiglia biologica o animale, che può mostrarsi con una reattività clinica a diversi 21, 22 alimenti della stessa famiglia (Tabella 1.2). 12

13 1.6 I QUADRI CLINICI L ipersensibilità agli alimenti IgE mediata è caratterizzata da un enorme varietà di quadri clinici che si manifestano in un tempo variabile da alcuni minuti a poche ore dopo l ingestione del cibo offendente. I sintomi possono coinvolgere qualsiasi organo. Le reazioni possono manifestarsi a carico dell orofaringe, del tratto gastrointestinale, dell apparato respiratorio e della cute. Le manifestazioni a carico dell orofaringe sono: prurito e formicolio alle labbra, palato, lingua o gola; gonfiore delle labbra e della gola; sensazione di ristrettezza (spasmo) in gola, raucedine, disfonia e/o tosse secca. Le manifestazioni a carico del tratto gastrointestinale sono: nausea, vomito, crampi addominali, coliche e diarrea. Le manifestazioni a carico del naso e degli occhi possono provocare prurito, lacrimazione e congestione nasale associata alla rinocongiuntivite. Le manifestazioni a carico del polmone è caratterizzato da broncospasmo, dispnea e respiro corto. Le manifestazioni a carico della cute sono: l orticaria, l angioedema e la dermatite atopica (Tabella 1.3). 23, 24, 25 REAZIONI CUTANEE ORTICARIA/ANGIOEDEMA DERMATITE ATOPICA REAZIONI RESPIRATORIE RINOCONGUNTIVITE ASMA REAZIONI SINDROME ORALE ALLERGICA GASTROINTESTINALI ANAFILASSI INTESTINALE Tabella 1.3 Quadri clinici dell allergia alimentare IgE mediata. 13

14 L anafilassi L anafilassi è la più temibile conseguenza dell allergia alimentare e può essere scatenata anche da quantità minime di alimento. L anafilassi è definita come una reazione sistemica che produce difficoltà respiratorie (asma, edema laringeo) e ipotensione ed è dovuta ad un rapido rilascio in circolo di mediatori da parte di mastociti tessutali e basofili circolanti. Insorge a distanza di secondi o minuti dal contatto con l allergene causale, le reazioni anafilattiche tardive (dopo un ora) sono eccezionali e sono caratterizzate da un decorso più benigno, infatti la reazione è tanto meno grave quanto maggiore è l intervallo di tempo che intercorre tra esposizione e reazione. I sintomi iniziali sono caratterizzati da eritema, prurito localizzato a mani, piedi inguine e cavo ascellare e il soggetto ha la sensazione di un evento grave e incombente. Le manifestazioni cutanee poi si trasformano in orticaria e angioedema e non spariscono prima di 24 ore. Le reazioni respiratorie tipiche sono caratterizzate da edema laringeo che si manifesta inizialmente con raucedine, dispnea, sensazione di nodo alla gola e quindi con stridore laringeo, tosse, gemiti espiratori, broncospasmo con conseguente dispnea e cianosi. Le alterazioni respiratorie possono aggravarsi fino all asfissia. Le manifestazioni gastrointestinali sono caratterizzate da vomito crampi addominali e diarrea. Nei casi più gravi si può avere una sintomatologia a carico dell apparato cardiocircolatorio con dolore retrosternale che può essere seguito da sincope per ipotensione e collasso vascolare. Altri sintomi, che si possono verificare nel corso di anafilassi, comprendono prurito al palato, agli occhi e al naso, starnuti, sudorazione, disorientamento, perdita del controllo dei sfinteri (Tabella 1.3). In alcuni soggetti la reazione può avere un andamento bifasico con comparsa dopo un intervallo libero di 4-8 ore di una seconda ondata di sintomi. 14

15 Nell allergia alimentare l anafilassi si manifesta caratteristicamente con edema delle labbra, del volto e del laringe e con sintomi gastrointestinali. 26 La terapia dell anafilassi deve essere eseguita il più rapidamente possibile dal momento che l intervento precoce si associa ad una prognosi nettamente migliore, sebbene la morte del paziente sia ancora possibile anche in casi di intervento terapeutico tempestivo. SINTOMI INIZIALI Sensazione di calore, prurito, pizzicore alle mani, ai piedi e all inguine, sensazione di oppressione e svenimento, ansia, vomito, crampi addominali, diarrea MANIFESTAZIONI Eritema diffuso, CUTANEE orticaria generalizzata, angioedema MANIFESTAZIONI Disfonia, raucedine, RESPIRATORIE sensazione di nodo alla gola, stridore (edema laringeo), oppressione toracica (broncospasmo), dispnea, cianosi, asfissia MANIFESTAZIONI Ipotensione, CARDIOVASCOLARI shock Tabella 1.3 Manifestazioni cliniche dell anafilassi. 15

16 L anafilassi associata a sforzo fisico Esiste inoltre un anafilassi che deriva dall associazione tra sforzo fisico e allergia alimentare. Per il verificarsi dell anafilassi entrambi gli stimoli sono strettamente necessari, infatti insorge se successivamente all assunzione 27, 28, 29 dell alimento viene praticato dello sforzo fisico. La sindrome orale allergica Vengono dette sindrome orale allergica le manifestazioni che interessano prevalentemente il cavo orale e insorgono dopo il contatto del cibo allergizzante con la cavità orale. Di solito i sintomi (prurito e pizzicore orofaringei, papule e vescicole della mucosa e edema labbiale) si risolvono rapidamente, ma in certi casi la sindrome orale allergica evolve in sintomi sistemici. L allergia a qualsiasi alimento può manifestarsi con la sindrome orale allergica, ma generalmente tale sindrome insorge in pazienti allergici alla 30, 31 frutta e alla verdura fresca, che tipicamente sono anche pazienti pollinosici. Negli ultimi anni è stata segnalata una cross-reattività tra alimenti vegetali e pollini (Tabella 1.4). Sono stati eseguiti vari studi che hanno appurato la presenza di epitopi comuni nei pollini e negli alimenti vegetali. Due dei più importanti epitopi responsabili della cross-reattività inalanti-alimenti sono stati recentemente purificati e clonati, sono l allergene maggiore della betulla (Bet v1) e la profilina (Bet v2). La profilina è presente in vari pollini e alimenti vegetali (come sedano, patata, pomodori, carote, pesche, pere, noci) e nel 50% dei pollinosici con accertata ipersensibilità ai vegetali sono state riscontrate 32, 33, 34 IgE specifiche per la profirina. 16

17 GRAMINACEE FRUMENTO, MELONE, ANGURIA, POMODORO, ARANCIA, KIWI, PESCA, ALBICOCCA, CILIEGIA, PRUGNA URTICACEE GELSO, BASILICO, PISELLI COMPOSITE SEDANO, MELONE, ANGURIA, MELA, BANANA, ZUCCA, CAMOMILLA BETTULACEE MELA, PERA, ALBICOCCA, CILIEGIA, BANANA, NOCE, NOCCIOLA, CAROTA, FINOCCHIO, SEDANO, PATATA Tabella 1.4 Cross-reattività frequentemente riscontrata tra pollini ed alimenti vegetali. I quadri clinici dell allergia alimentare non IgE mediata L ipersensibilità ad alimenti non IgE mediata si manifesta tipicamente con sintomi a livello del tratto gastroenterico, i quadri clinici sono: l enterocolite, la proctocolite, l enteropatia allergica, la gastroenterite allergica eosinofila, il reflusso gastro-esofageo

18 1.7 LA STORIA NATURALE La storia naturale dell allergia alimentare è caratterizzata da una spiccata tendenza alla guarigione in tempi variabili qualunque sia il momento della sensibilizzazione. Si è visto che la prevalenza dell ipersensibilità agli alimenti è maggiore nel primo anno di vita, uno studio prospettico ha infatti dimostrato che l 80% dei sintomi confermati si manifestano nel primo anno. 5 I bambini di solito acquisiscono la tolleranza entro pochi anni nella maggior parte dei casi tranne che per le arachidi, noccioline e pesce. 36 In uno studio prospettico sull allergia alle proteine del latte vaccino, condotto su bambini fino ai tre anni di età, si è visto che il 56% dei bambini guarisce entro l anno, il 77% entro i due anni e il 87% entro i tre anni. Questo studio ha anche rilevato che il 92% dei bambini, che soffre di allergia alle proteine del latte vaccino, presenta almeno due sintomi, mentre il 72% ha sintomi localizzati in due o più organi differenti contemporaneamente. Il 49% ha all anamnesi una storia familiare di atopia e nel 23% dei casi la familiarità atopica riguarda entrambi i genitori. 8 Tutti i bambini con prick test negativo a un anno di età sono diventati tolleranti al latte vaccino entro i tre anni, mentre il 25% dei soggetti con prick test positivo all anno presentava ancora allergia al terzo anno. E il 35% dei bambini con IgE specifiche per le proteine del latte vaccino a un anno ha sviluppato altre allergie alimentari entro i dieci anni. 37 Come si è visto dai dati esposti i bambini con allergia alle proteine del latte vaccino non IgE mediata hanno una buona prognosi infatti tutti guariscono entro i tre anni di vita, mentre quelli con allergia IgE mediata hanno un aumentato rischio, sia che l ipersensibilità persista, sia che sviluppino un altra allergia alimentare. 18

19 CK Studiando la persistenza della reattività clinica nell allergia alle proteine del latte vaccino sembra che la caseina giochi un ruolo molto importante. Le IgE specifiche per la caseina sono prevalenti nei bambini più grandi e negli adulti. È stato pure rilevato che i bambini, nei quali persiste l allergia, presentano livelli più elevati di IgE specifiche per la caseina rispetto ai più piccoli. 38 È stato inoltre ipotizzato che la persistenza di allergia alle proteine del latte vaccino sia correlata, come per l allergia all uovo 39, allo sviluppo di IgE verso epitopi lineari mentre epitopi conformazionali sarebbero in causa nella forma transitoria (Figura 1.3). EPITOPO LINEARE EPITOPO CONFORMAZIONALE VH VK CH1 IgE CH1 CK VH VK IgE ALLERGIA PERMANENTE ALLERGIA TRANSITORIA Figura 1.3 Rappresentazione grafica dei epitopi delle IgE Uno studio recente ha in effetti determinato gli epitopi per le IgE sulla α 1s caseina. Due epitopi lineari sono stati riconosciuti solo dai pazienti con allergia persistente. Il riconoscimento di questi epitopi non era correlato all età 19

20 potendo essere dimostrata in tali pazienti sia all esordio sia dopo anni di malattia. Lo sceening per le IgE specifiche per tali epitopi potrebbe essere utile per identificare fin dall esordio i pazienti che non supereranno la loro allergia. 40 Anche se i bambini più piccoli divengono più facilmente tolleranti verso l alimento allergizzante, 41, 42 sembra evidente che anche bambini più grandi ed 43, 44, 45 adulti possono superare l allergia alimentare. 20

21 1.8 LA DIAGNOSI La diagnosi di allergia alimentare è a tutt oggi essenzialmente clinica. È basata sugli elementi anamnestici, sull età di insorgenza soprattutto per quel che riguarda l allergia alle proteine del latte vaccino che tipicamente insorge nel lattante e nel bambino molto piccolo. Anche la clinica può orientare verso la diagnosi anche se le manifestazioni dell allergia sono estremamente varie. Comunque la diagnosi di allergia alimentare si deve basare soprattutto su di un attenta analisi causa \ effetto tra l assunzione dell alimento sospetto e i sintomi del paziente. Tramite una accurata anamnesi si cerca di individuare l alimento e questo è successivamente eliminato dalla dieta per un dato periodo durante il quale se il paziente è veramente affetto da allergia alimentare i sintomi scompaiono. 46 La conferma diagnostica può venire comunque solo dai successivi test di scatenamento, che possono essere eseguiti o in aperto, o in singolo cieco con cibo fresco, o in doppio cieco contro placebo con materiale liofilizzato. Il test di scatenamento consiste nella somministrazione per os a dosi crescenti dell alimento sospetto fresco, oppure in capsule contenenti proteine alimentari industrialmente preparate ed è perciò in grado di definire il nesso casuale tra l ingestione dell alimento e la reazione clinica del paziente. Infatti se il paziente è affetto da allergia alimentare l assunzione dell alimento gli provoca la comparsa dei sintomi per i quali è giunto all osservazione del medico. Il test di scatenamento va eseguito in ambiente protetto e deve essere interrotto immediatamente se compaiono reazioni gravi (anafilassi) e non deve mai essere eseguito come conferma diagnostica nei bambini con storia di reazioni anafilattiche. In questi casi c è l indicazione di eseguire il test di scatenamento dopo un congruo periodo di dieta di eliminazione per verificare se c è stata acquisizione della tolleranza (test di uscita). 49 Se l eziologia alimentare dell allergia è certa, l alimento è stato identificato ed eliminato 21

22 dalla dieta con la conseguente risoluzione dei sintomi, non sembra ragionevole, anche nei soggetti che non presentano reazioni gravi, eseguire in tempi ravvicinati il test di scatenamento per la conferma diagnostica, ma conviene posticiparlo ad un età in cui vi è elevata probabilità che la tolleranza sia stata raggiunta. 50 In questo contesto clinico svolgono un loro ruolo anche i test di provocazione cutanea e i vari test di laboratorio soprattutto nel fornire delle orientazioni 46, 51 indicative al clinico. Per riconoscere le reazioni IgE mediate sono molto utili i test cutanei eseguiti con la metodica del prick usando estratti alimentari stardandizzati. Gli estratti vegetali e la frutta vanno testati con la metodica del prick by prick (usando piccole quantità di alimento fresco). Un altro test utile per individuare le reazioni IgE mediate è la ricerca di anticorpi alimento specifici in vitro (RAST). 49 Però sia il prick che il RAST hanno un difetto di specificità e di sensibilità. La sensibilità e l accuratezza del valore predittivo negativo sono abbastanza buoni, mentre la specificità e il valore predittivo positivo sono molto più scarsi. Negli ultimi anni sono stati eseguiti vari studi che hanno esaminato il valore dei prick test e dei RAST nel predire le reazioni avverse ai test di scatenamento. Questi studi sono stati condotti nei soggetti che avevano già ricevuto diagnosi di allergia alimentare. 52, 53, 54, 55 Sampson in uno studio del 1997 ha accertato che in soggetti con l allergia da uovo, latte vaccino, arachidi e pesce i livelli diagnostici di IgE possono predire la reattività clinica al test di scatenamento con accuratezza maggiore del 95%. 52 Lo stesso è stato visto per i test cutanei da Sporik, il quale ha collegato il diametro della reazione cutanea dopo l esecuzione del prick test con la positività al test di scatenamento. È risultato che la specificità aumentava con l aumentare del diametro della 22

23 reazione e raggiunge il 100% per diametri di 8mm per il latte vaccino e le arachidi e 7mm per l uovo. 53 Per quello che concerne anticorpi anti-alimenti non IgE, ovvero anticorpi di classe IgG e IgA, va ricordato che la presenza nel siero di IgG contro alimenti è un fenomeno fisiologico, anche se un certo gruppo di individui allergici alle proteine del latte vaccino presenta titoli anticorpali più alti. Nel complesso comunque questi test hanno un limitato valore diagnostico. 46 Un altro esame orientativo nella diagnosi è la conta degli eosinofili, infatti un valore di eosinofili superiore a /mm 3 in assenza di parassitosi è orientativo per una condizione di allergia alimentare. La conta degli eosinofili è un esame anche molto utile e molto pratico per valutare (in tempi più brevi che con la risposta clinica) l effetti della dieta di eliminazione e l andamento di un test di scatenamento. 56 I test che esplorano le alterazioni mucosali e in particolare i test di permeabilità intestinale agli zuccheri sono utili soprattutto nei bambini con enteropatia allergica alle proteine del latte vaccino in fase attiva. Infatti la permeabilità intestinale risulta alterata con diminuito assorbimento di piccole molecole come lo xilosio. Il test allo xilosio è utilizzato anche per rendere più sensibile il test di scatenamento, se infatti il test si positivizza durante il test di scatenamento abbiamo un evidenza significativa dell effetto lesivo dell alimento

24 1.9 IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE La stretta eliminazione dell allergene offendente è l unica terapia immediatamente e completamente come efficacie dopo che è stata fatta diagnosi di ipersensibilità agli alimenti. Tuttavia prescrivere la dieta di eliminazione non è differente dal prescrivere una medicina; entrambe possono avere effetti collaterali indesiderati. 49 La dieta di eliminazione può portare a malnutrizione e/o disordini alimentari, specialmente se include un largo numero di cibi e/o è usata per lunghi periodi. La presenza di malnutrizione si verifica più facilmente se riguarda alimenti molto comuni e di valore nutrizionale elevato presenti in una serie molto ampia di cibi. È anche più facile che insorga nei soggetti a rischio come i bambini, soprattutto se affetti da poliallergie, che vanno seguiti e compensati tramite opportune supplementazioni. 57 I pazienti e i loro familiari devono essere inoltre addestrati ad esaminare l etichettatura dei cibi per trovare fonti potenziali di allergeni alimentari nascosti. L eliminazione di certi cibi è in effetti difficile. Tra gli alimenti difficili da eliminare, per quanto riguarda il bambino, c è soprattutto il latte vaccino e i suoi derivati, che sono contenuti in molti alimenti come il burro, le salsicce, la carne e il pesce in scatola, in prodotti di pasticceria e in certi 58, 59 farmaci. La reattività clinica per allergeni alimentari è di solito molto specifica e i pazienti sono di solito reattivi solo a un componente della famiglia botanica o animale alla quale appartengono, bisogna assicurarsi che il paziente non presenti una cross-reattività per alimenti che appartengono alla stessa specie animale o vegetale, che può portare a manifestazioni allergiche anche se l alimento incriminato è stato accuratamente eliminato. 21, 22 24

25 I bambini acquisiscono la tolleranza per la maggior parte degli alimenti entro i tre anni, perciò la dieta di eliminazione non va mantenuta a tempo indeterminato, ma vanno programmate le prove di reintroduzione dell alimento dopo che è passato un tempo ragionevole differente per alimenti diversi e valutabile caso a caso. Per quel che riguarda il latte vaccino la maggioranza dei bambini con allergia non IgE mediata guarisce entro l anno di vita, perciò è doveroso testare l acquisizione della tolleranza al compimento dell anno di età. Anche la maggior parte dei bambini con allergia IgE mediata diventa tollerante entro i tre anni, perciò anche in questo gruppo di pazienti bisogna programmare delle prove di reintroduzione dell alimento al compimento dell anno, dei due e dei tre anni. Anche se è dimostrato che nel tempo trascorso a dieta si giunge spesso a tollerare l alimento 43, 44 alcune segnalazioni in letteratura hanno riportato come la dieta di eliminazione stretta possa portare ad un aggravamento del quadro clinico. Infatti, sono descritti casi riguardanti soggetti con sintomi di lieve entità, messi a dieta di esclusione, che hanno sviluppato reazioni gravi in 60, 61 seguito all assunzione accidentale di piccole quantità dell alimento. Secondo alcuni Autori la terapia dell allergia alimentare nel lattante si dovrebbe basare su misure che modifichino la flora batterica e l immunologia intestinale, in uno studio eseguito su lattanti con dermatite atopica grave si è visto che la sintomatologia migliorava con l aggiunta di ceppi selezionati di lattobacilli alla formula di idrolisato estensivo. Comunque per confermare tale teoria sono necessari altri studi. 62 La terapia medica non è molto efficace, infatti, spesso non è in grado di prevenire la sintomatologia clinica dopo l assunzione dell alimento offendente. Vengono impiegati vari farmaci come: gli antistaminici, il chetotifene, il disodiocromoglicato e i corticosteroidi. Tutti questi farmaci hanno però un utilizzo limitato o perché producono un effetto minimo o perché presentano degli effetti collaterali inaccettabili , 57

26 LA PREVENZIONE L unica prassi per la prevenzione dell allergia alimentare nei neonati, a rischio (familiarità per atopia) e non, è l allattamento al seno. 63 Infatti, il latte materno è un fluido complesso che provvede al fabbisogno energetico e agli elementi essenziali necessari per la crescita e lo sviluppo del neonato. Le proprietà anti-infettive del latte materno sono ampiamente riconosciute e dipendono in parte da fattori cellulari e solubili contenuti nel latte come: la lattoferrina, immunoglobuline preferenzialmente IgA e fattori che favoriscono la crescita di microorganismi commensali utili come i lattobacilli e i bifidobatteri. È stato proposto che citochine e ormoni del latte materno possono avere la funzione di regolatori dello sviluppo del sistema immune nei neonati. Studi eseguiti in vivo e in vitro hanno dimostrato che la risposta immune cellulo mediata è diversa nei neonati allattati al seno e quelli allattati con formula sostitutiva. 64 L unica prassi da evitare è quella di somministrare latte vaccino in attesa della montata lattea, prassi dimostratamente in grado di sensibilizzare il neonato atopico con conseguenze potenzialmente severe all atto della riassunzione del latte vaccino

27 1.10 I NUOVI ORIZZONTI TERAPEUTICI Come già esposto la terapia dell allergia alimentare non consente di risolvere in modo definitivo il problema. La dieta di eliminazione è un atto terapeutico valido e può risolvere completamente e immediatamente la sintomatologia ed accompagnare il bambino verso la spontanea guarigione, ma certamente non è facile da attuare soprattutto quando l alimento è difficilmente eliminabile dalla dieta. Questo è un problema serio in quei soggetti che presentano reazioni anafilattiche gravi e a rischio di vita dopo l assunzione dell alimento allergizzante. Uno studio condotto da Bock ha rilevato che il 35% - 50% di tutti i soggetti allergici alle arachidi in un periodo di 3 4 anni assume accidentalmente l alimento tramite contaminazione di altri cibi o per etticchettature non chiare di prodotti industriali non chiare. 65 Questo ci fa capire che il problema per questa categoria di soggetti non è certo di piccole dimensioni. Infatti soggetti che presentano reazioni anafilattiche gravi per piccole quantità di alimenti assunti, inalati o solo per il contatto cutaneo sono molto limitati nella loro possibilità di socializzazione perché il maggior rischio di assumere cibo contaminato si verifica fuori casa con alimenti industrialmente preparati. Inoltre questi soggetti sono costretti a tenere sempre con sé l adrenalina autoiniettiva che deve essere prontamente somministrata ai primi sintomi. 66 Tutto questo conferma ancora una volta come il trattamento delle allergie alimentari gravi non sia affatto facile e che il rischio di anafilassi è costantemente presente nella vita di questi pazienti. Non stupisce perciò che si sia tentato di trovare delle terapie alternative che inducano una tolleranza verso l alimento offendente. In questo contesto ci sono varie segnalazioni in 27

28 letteratura di trattamenti sperimentati su piccoli e selezionati gruppi di pazienti. Vari autori hanno sperimentato l immunoterapia nel trattamento dell allergia alimentare. Nelson e collaboratori hanno tentato la rush immunoterapia in soggetti con reazioni anafilattiche conseguenti all assunzione di arachidi. I pazienti che sono riusciti a portare a termine il protocollo terapeutico riescono a tollerare una considerevole quantità di arachidi dopo un prolungato periodo di rush immunoterapia. Le gravi reazioni avverse che hanno presentato alcuni soggetti nel corso del trattamento rendono difficile l uso di questo tipo di terapia nella pratica clinica standardizzata. In letteratura si trovano sporadiche segnalazioni di rush immunoterapia eseguita con successo per altri allergeni alimentari come per esempio il pesce. 69 Inoltre l immunoterapia specifica si è rivelata efficace anche nella sindrome orale allergica. 70 Si stanno sviluppando anche nuovi approcci di terapia per ora sperimentata solo su animale. 71 Le segnalazioni nella letteratura che esaminano la possibilità di un trattamento di desensibilizzazione orale sono sporadiche, contrastanti e spesso inconsistenti. Il primo protocollo standardizzato di desensibilizzazione orale è stato proposto da Patriarca e collaboratori. 72 Patriarca ha sperimentato questo protocollo su 14 bambini allergici a latte, uovo, pesce e mela di un età compresa tra i 4 e i 14 anni, che presentavano uno o più dei seguenti sintomi dopo l ingestione dell alimento allergizzante: orticaria, angioedema, eczema, vomito, dolore addominale, rinite e asma. Il trattamento è stato completato solo da 12 bambini, 2 bambini hanno abbandonato lo studio per motivi di compliance. Il protocollo prevede somministrazioni crescenti di alimento prima diluito e poi puro. Prendendo ad esempio il protocollo per il latte si parte da una diluizione di latte e acqua (10 gocce di latte in 10 cc di acqua) per i primi 12 28

29 giorni, a cominciare dal 13 giorno invece viene somministrato latte puro a partire da una goccia fino a che il soggetto il 104 giorno di trattamento assume 120 cc di latte. La dose di latte viene aumentata ogni 2 3 giorni. Durante i primi giorni di trattamento viene somministrato il sodiocromoglicato ( mg a seconda dell età del paziente) 20 minuti prima dell assunzione dell alimento. La somministrazione viene sospesa dopo pochi giorni se i pazienti non presentano reazioni. Durante il trattamento alcuni pazienti hanno presentato qualche reazione che però era facilmente controllabile con assunzione orale di antistaminico. Il trattamento ha avuto successo nel 100% dei casi che hanno portato a termine il protocollo infatti i soggetti non presentano più nessun tipo di reazione all assunzione dell alimento e non necessitano più di farmaci. I bambini hanno continuato ad assumere una dose di mantenimento di 100 cc di latte almeno 2 3 volte a settimana. I pazienti sono stati rivalutati dopo circa 2 mesi dalla fine della desensibilizzazione e non hanno mostrato un significativo cambiamento nella positività dei test cutanei e del RAST. 72 Successivamente Patriarca ha studiato gli aspetti immunologici della desensibilizzazione orale nell allergia alimentare in un caso che è stato sottoposto al protocollo standardizzato da lui proposto ed ha scoperto delle modificazioni immunologiche interessanti. Il prick test fortemente positivo per la β-lattoglobulina, l α-lattoalbumina e la caseina prima della desensibilizzazione si è completamente negattivizzato entro 7 mesi e anche i livelli delle IgE specifiche hanno avuto un calo significativo. Le IgG e le IgA specifiche per β-lattoglobulina, l αlattoalbumina e la caseina sono progressivamente aumentate in 18 mesi. Le IgE specifiche invece dopo un iniziale incremento si sono normalizzate dopo 3 mesi dal trattamento. Sono stati misurati i livelli di citochine in vitro che hanno segnalato una diminuzione dell IL-4 e un aumento dell IFN-γ 29

30 Studiando gli aspetti immunologici Patriarca ha dato un contributo alla conoscenza dei meccanismi patofisiologici che stanno alla base del trattamento iposensibilizzante del quale non si conosce ancora molto. Quello che si conosce è che nei pazienti allergici c è uno squilibrio tra i sottogruppi linfocitari Th1 e Th2 che producono citochine che in definitiva regolano la produzione di Ig. Se prevalgono i linfociti Th2 si ha un aumento dell IL-4 (che porta alla sintesi di IgE) e una contemporanea diminuzione dei Th1 e dell IFN-γ (che porta a una diminuzione della sintesi di IgE) che è accompagnata ad una iperproduzione di IgE. Nei pazienti atopici l esposizione all allergene provoca la risposta Th2 con un aumento di produzione dell IL-3, IL-4, IL-5 e dell IL-13 che porta alla produzione di IgE e nell attivazione degli eosinofili con rilascio dei mediatori della flogosi. Nell allergia respiratoria sembra che il trattamento iposensibilizzante porti ad una diminuzione dei Th2 e ad un aumento dei Th1 con conseguente aumento dell IL-2 e dell IFN-γ. Una diretta conseguenza è la diminuzione degli eosinofili e dei mediatori della flogosi correlati. Nel nostro caso è importante la negattivizzazione del prick test e la diminuzione delle IgE specifiche per la β-lattoglobulina, l α-lattoalbumina e la caseina ed un aumento delle IgG4 specifiche che si ritrova sorprendentemente pure nei trattamenti desensibilizzanti nelle allergie respiratorie. La diminuzione dei livelli sierici di IL-4 e della produzione in vitro, accompagnata all incremento dei livelli sierici dell IFN-γ e della produzione in vitro, ha fatto suggerire a Patriarca che durante la desensibilizzazione c è uno spostamento dai Th2 (che producono IL-4) ai Th1 (che producono IFN-γ) come si osserva nell allergia respiratoria. 73 In letteratura vi sono oltre segnalazioni di desensibilizzazione orale. Bauer ha sperimentato una desensibilizzazione orale rapida per il latte vaccino in una bambina di 12 anni con orticaria generalizzata e angioedema a livello delle labbra e degli occhi che è stata eseguita in 5 giorni. Prima di iniziare è stato 30

31 eseguito il prick test con latte diluito ed è stato constatato che la positività del prick compariva alla diluizione di 1:100. Hanno perciò cominciato la desensibilizzazione con una diluizione di 1:100 somministrando come prima dose 1 ml di questa diluizione. Il soggetto assumeva il doppio della dose ogni seconda ora per un totale di 4 6 somministrazioni al giorno. Quando raggiungevano una dose di 32 ml della diluizione di 1:100 ripartivano con lo stesso schema a diluizione di 1:10. Il latte non diluito veniva somministrato in modo simile continuando con 64, 100 e 200 ml di latte. La bambina ha tollerato bene questo tipo di desensibilizzazione ed ha continuato ad assumere il latte giornalmente senza problemi e dopo 6 mesi la paziente era priva di sintomi. 74 Un altra interessante segnalazione riguarda la desensibilizzazione orale per il sedano. In questo caso è stata desensibilizzata una donna di 49 anni con orticaria e prurito generalizzati. La donna ha cominciato con assumere 0.1 ml di succo 5 volte nel 1 giorno e dopo 4 settimane la dose è stata incrementata fino a 5 ml assunti 5 volte ogni giorno. Dopo tre mesi il test di scatenamento ha mostrato che la dose di sedano crudo che il soggetto tollera senza sintomi passava da 1 a 2 a 5 a 10g invece dopo i 20g ci fu una leggera reazione avversa (l arrossamento). Dopo 3 anni la paziente assume 25ml di succo di sedano ogni giorno e non ha più presentato sintomi. 75 Da questi pochi dati qui elencati vediamo che si sta continuamente cercando di trovare nuovi approcci terapeutici per l allergia alimentare IgE mediata e che forse si stanno pian piano trovando nuove strade terapeutiche che però hanno bisogno ancora di essere approfondite prima di poter essere definitivamente standardizzate e universalmente accettate. 31

32 2. OBIETTIVI Con questo studio ci siamo prefissati di raggiungere i seguenti obiettivi: - Contribuire alla conoscenza della storia naturale della malattia in particolare verificando la probabilità di un protocollo che preveda la reintroduzione precoce dell alimento incriminato. - Verificare l efficacia e i rischi di una desensibilizzazione orale nei pazienti con reazioni anafilattiche gravi e a rischio di vita. 32

33 3. PAZIENTI E METODI In totale fanno parte dello studio 56 bambini ricoverati in Clinica Pediatrica dal con storia clinica di anafilassi da Allergia alimentare. Questo gruppo di 56 bambini comprende casi in cui la diagnosi di allergia alle proteine del latte vaccino e/o allergia alle proteine dell uovo era stata posta precedentemente per una storia di reazioni anafilattiche. Questi 56 casi possono essere suddivisi in due gruppi: GRUPPO A: è rappresentato da 50 bambini (31 maschi e 19 femmine; età media al test di scatenamento: 35.8) con storia di reazioni anafilattiche acute con diagnosi già confermata di allergia alle proteine del latte vaccino e/o allergia alle proteine dell uovo in cui si poneva la necessità di valutare la persistenza dell allergia con il test di scatenamento (test di uscita ). GRUPPO B: è costituito da 6 bambini (4 maschi e 2 femmine; età media alla desensibilizzazione 54 mesi) con storia ingravescente di reazioni anafilattiche severe, con rischio di vita con quantità minima di alimento e per i quali è stato progettato un programma di desensibilizzaione orale. 33

34 GRUPPO A: SOGGETTI INDAGATI PER VERIFICARE L ACQUISIZIONE DELLA TOLLERANZA TRAMITE IL TEST DI SCATENAMENTO Tutti questi pazienti presentavano all anamnesi sintomi e segni tipici dell allergia alimentare caratterizzati da reazioni cutanee (dermatite atopica, orticaria, angioedema), gastrointestinali (vomito, diarrea, coliche, diminuita crescita, RGE), respiratorie (dispnea, laringospasmo, broncospasmo, tosse) e generalizzate (shock anafilattico). Di tutti i pazienti sono state esaminate le seguenti caratteristiche: il sesso, la familiarità per malattie allergiche, l età di insorgenza della prima reazione, l età all esecuzione del test di scatenamento, la presenza di allergia a più allergeni alimentari contemporaneamente, positività o meno ai test cutanei (prick test) ed i risultati del test di scatenamento (che era sempre eseguito secondo un protocollo standard che riportiamo in seguito). Sono state anche rivalutate le decisioni terapeutiche prese in base ai diversi risultati dei vari test di scatenamento tramite un follow up telefonico. IL TEST DI SCATENAMENTO Il test di scatenamento è stato attuato con la somministrazione di dosi crescenti dell alimento offendente, secondo il seguente protocollo. Prima di avviare il test è stato eseguito un prick test ed è stata posizionata un agocanula per eventuali emergenze (nei bambini risultati prick + o con una storia clinica di reazioni gravi). È stato somministrato l alimento secondo il seguente schema: partendo dal tempo 0, ad intervalli di 10 rispettivamente 1, 2, 4, 6, 8, 16 gocce; poi ad intervalli di 15 rispettivamente 2, 4, 8, 16 cc e in seguito ad intervalli di 20 rispettivamente 32, 64 e 150 cc (Tabella 3.1). Complessivamente i bambini assumevano un totale di almeno 270 cc dell alimento e per quanto riguarda l uovo questo veniva assunto per intero. 34

35 Al termine della somministrazione dell alimento il controllo clinico è stato proseguito, sempre in ambiente ospedaliero, per tre ore in assenza di sintomi e per almeno tre ore dopo la risoluzione dei sintomi qualora fossero stati presenti. Il test di scatenamento è stato prontamente interrotto in quei casi nei quali si sono verificate reazioni di una certa gravità ed è stata iniziata adeguata terapia (antistaminici, cortisone e adrenalina). TEMPO QUANTITÀ 0 1 gtt 10 2 gtt 20 4 gtt 30 8 gtt gtt 55 2 ml 70 4 ml 1,15h 8 ml 1,30h 16 ml 1,50h 32 ml 2,10h 64 ml 2,30h 150 ml Tabella 3.1 Schema progressivo di incremento delle dosi nel tempo 35

36 GRUPPO B: SOGGETTI CON ALLERGIA ALIMENTARE GRAVE CHE HANNO SPERIMENTATO LA DESENSIBILIZZAZIONE ORALE. Sei bambini sono giunti alla nostra osservazione per sottoporsi alla desensibilizzazione orale per il latte vaccino di questi 4 sono maschi e 2 sono femmine. L età media alla prima reazione era di 2 mesi. I primi sintomi sono stati tutti di tipo cutaneo: orticaria generalizzata in 1 caso e dermatite atopica in 5 casi. L età media alla quale sono comparse le prime reazioni gravi, è di 5.3 mesi. Le reazioni erano caratterizzate da orticaria generalizzata, vomito e edema delle mucose orotracheali. La familiarità è presente in 5 bambini, mentre è negata in 1. I gravi sintomi presentati durante la dieta di esclusione per contatti accidentali cutanei, inalazioni o assunzioni di piccole quantità che hanno contaminato altri cibi, sono: laringospasmo dopo inalazione, broncospasmo dopo inalazione, broncospasmo dopo quantità minime di latte, laringospasmo dopo quantità minime di latte, tosse dopo contatto cutaneo e cianosi. A tutti questi bambini che seguivano una dieta di esclusione molto stretta, per i casi nei quali potevano accidentalmente venire a contatto con minime quantità di latte, sia perché assumevano cibi contaminati, sia per inalazione o solo per contatto cutaneo era stata prescritta l adrenalina da somministrare intra muscolo e per areosol, come pure in certi casi il cortisone. (Tabella 3.2) Tutti i 6 bambini erano positivi al prick test per le proteine del latte vaccino. L età media all inizio della desensibilizzazione era di 54 mesi. 36

37 SESSO PRIMA REAZIONE REAZIONI TRATTAMENTO ETÀ ALLA ALIMENTO IMPORTANTI IN IN ATTO DIAGNOSI DIETA DI ESCLUSIONE M ORTICARIA LARINGOSPASMO DIETA DI 1 MESE GENERALIZZATA PER INALAZONE DI ESCLUSIONE LATTE VAPORI DI LATTE ADRENALINA AL BOLLITO BISOGNO M ORTICARIA BRONCOSPASMO DIETA DI 2 MESI VOMITO PER INALAZONE DI ESCLUSIONE LATTE VAPORI DI LATTE ADRENALINA E BOLLITO CORTISONE AL BISOGNO M ORTICARIA BRONCOSPASMO DIETA DI 3 MESI GENERALIZZATA PER MINIME ESCLUSIONE LATTE QUANTITÀ DI ADRENALINA E TORTELLINI IN CORTISONE AL BRODO BISOGNO M ANGIOEDEMA BRONCOSPASMO DIETA DI 3 MESI MUCOSA PER INALAZONE ESCLUSIONE OROFARINGEA (ODORE DI ADRENALINA E LATTE FORMAGGIO ALLA CORTISONE AL PIASTRA) BISOGNO F ORTICARIA LARINGOSPASMO DIETA DI 3 MESI GENERALIZZATA CIANOSI PER ESCLUSIONE VOMITO MINIME QUANTITÀ ADRENALINA AL LATTE DI MINESTRA BISOGNO CONTAMINATA F ORTICARIA LARINGOSPASMO DIETA DI 2 MESI GENERALIZZATA PER MINIME ESCLUSIONE LATTE QUANTITÀ ADRENALINA AL (1 CUCCHIAINO) BISOGNO TABELLA 3.2 Caratteristiche cliniche dei bambini desensibilizzati (gruppo B) 37

38 IL PROTOCOLLO DI DESENSIBILIZZAZIONE La desensibilizzazione secondo questo protocollo è condotta in ambiente ospedaliero sotto stretto controllo medico e prevede la somministrazione di dosi crescenti di latte diluito sino alla tolleranza di latte puro, previo consenso informato della famiglia. Viene somministrata quotidianamente una dose di antistaminico. Prima di iniziare viene posizionata un agocanula e vengono eseguiti prick test e prelievo ematico per emocromo, ALA, IgA, IgG, IgM, IgE, multirast per alimenti. Viene preparata una fiala di adrenalina pura ed una diluita 1/10 in modo da essere prontamente disponibile in caso di emergenza. Ogni giorno viene somministrata una dose di antistaminico prima di iniziare la somministrazione. -Nel primo giorno di ricovero viene somministrato nel corso della giornata latte vaccino 1 gtt diluita in 10 cc di H2O partendo da 1gtt di tale diluizione ed incrementando la dose ogni ora sino a raggiungere una dose massima di 4.5 cc finale. -Il secondo giorno viene somministrato latte vaccino 4gtt diluite in 20 cc di H2O partendo da 1cc di tale diluizione ed incrementando la dose ogni due ore sino a raggiungere una dose massima finale di 8 cc. -Il terzo giorno viene somministrato latte vaccino 20 gtt diluite in 20 cc di H2O partendo da 1 cc di tale diluizione e incrementando la dose ogni due ore. -Il quarto giorno viene somministrato latte vaccino 3 cc in 20 cc di H2O partendo da 1 cc di tale diluizione e incrementando la dose ogni due ore. -Il quinto giorno viene somministrato latte vaccino 5 cc in 10 cc di H2O partendo da 4cc di tale diluizione e incrementando la dose ogni due ore. -Il sesto giorno viene somministrato latte vaccino 10 cc in 10 cc di H2O partendo da 4cc di tale diluizione ed incrementando la dose ogni due ore. 38

39 -Il settimo giorno vengono somministrati 10 cc di latte vaccino non diluito partendo da 1cc e incrementando la dose ogni due ore. -L ottavo giorno vengono somministrati 20 cc di latte vaccino (Tabella 3.2). Il bambino viene dimesso in antistaminico con la stretta raccomandazione di assumere latte vaccino quotidianamente incrementando di 1 cc ogni 2 giorni e qualora non dovesse assumere il latte per qualche giorno dovrà riprendere l assunzione a dosaggio ridotto (1 goccia ogni ora). GIORNI LATTE TOTALE PROTEINE TOTALI INCREMENTO LATTE CC = 1gtt g CC (+10CC H2O) CC CC = 4 gtt g 0.01 CC (+20CC H2O) 0.08 CC 3 1 CC g 0.05 CC (+20CC H2O) 0.4 CC 4 3 CC g 0.13 CC (+20CC H2O) 1.04 CC 5 5 CC g 1.32 CC (+10CC H2O) 1.98 CC 6 10 CC 0.35 g 2 CC (+10CC H2O) 5 CC 7 10 CC 0.35 g 1 CC 4 CC 8 20 CC 0.7 g 10 CC 10 CC INCREMENTO PROTEINE g g g g g g g g g g 0.07 g g g 0.14 g 0.35 g 0.35 g Tabella 3.2 Dosi di latte e quantità di proteine del latte vaccino. 39

40 DESCRIZIONE CLINICA DEI SOGGETTI CHE SI SONO SOTTOPOSTI ALLA DESENSIBILIZZAZIONE ORALE Caso 1 Michele è un bambino di 3 anni affetto da allergia alle proteine del latte vaccino dal primo mese di vita quando ha presentato dispnea e vomito dopo assunzione di latte. A 3 mesi dopo aver fatto il bagno con detergente contenente proteine del latte ha presentato orticaria generalizzata, mentre a 4 mesi è comparso l eczema. A 6 mesi sono comparsi i primi episodi di asma per i quali ha cominciato un lungo ciclo di terapia steroidea. A 27 mesi ha presentato una reazione anafilattica dopo inalazione di vapori di latte. Quasi immediatamente è comparso stridore laringeo e prurito in gola. Michele oltre all allergia alle proteine del latte vaccino presenta anche allergia verso altri alimenti come: manzo, vitello, uovo e derivati, agnello, maiale e pollo. Caso 2 Giampiero è un bambino di 6 anni e mezzo che presenta all anamnesi una familiarità grave per atopia. È affetto da allergia alle proteine del latte vaccino dai 3 mesi di vita. L allergia è esordita con eczema e poliintolleranza alimentare. Negli anni successivi ha presentato reazioni iperacute verso il latte vaccino, caratterizzate da: angioedema della mucosa orofaringea e orticaria grave da contatto, per esempio sporcando si con il gelato. Ha presentato pure broncospasmo da inalazione, mentre la mamma cuoceva il formaggi alla piastra. Ha tentato varie volte di reintrodurre l alimento sempre con esito negativo. L ultimo tentativo è stato fatto nel 1998 quando ha presentato 40

41 broncospasmo, prurito, orticaria e vomito. Viste la gravità delle reazioni non ha più tentato di reintrodurre il latte. Caso 3 Giovanni è un bambino di 3 anni e 4 mesi. L allergia alle proteine del latte vaccino gli è stata diagnosticata a 2 mesi di vita dopo la comparsa di dermatite atopica. A 6 mesi dopo l assunzione della prima pappa ha presentato reazione orticarioide ed edema al volto. Con gli anni l allergia è andata peggiorando è Giovanni ha presentato diverse volte reazioni orticarioidi e laringospasmo solo inalando il latte messo a bollire o se veniva toccato da chi aveva manipolato il latte e non si era lavato. Con il tempo ha manifestato allergia anche verso altri alimenti come: uovo, patata, prugna, coniglio, pomodoro, soia e carne di vitello. Caso 4 Alessandro è un bambino di 3 anni. La diagnosi di allergia alle proteine del latte vaccino è stata posta a 3 mesi dopo che compare orticaria generalizzata alla prima somministrazione di formula contenente le proteine del latte vaccino. Viene eseguito un ulteriore tentativo di somministrare il latte ma il bambino presenta broncospasmo e cianosi, da allora ha seguito una dieta senza latte e derivati. A 2 anni fallisce un tentativo di reintrodurre il latte per presenza di pomfi già al primo cucchiaino e gli viene consigliata una quotidiana assunzione di piccole quantità di latte che però non assume in modo costante. Nel 2001 si verifica un episodio di broncospasmo dopo accidentale assunzione di tortellini in brodo con parmiggiano che era di fatto un concentrato di proteine di latte. Dopo questo episodio presenta reazioni orticarioidi dopo accidentale contatto con latte. 41

42 Caso 5 Federica è una bambina di 6 anni e 8 mesi. A 3 mesi compare la dermatite atopica e la bambina viene messa a dieta senza latte e derivati. A 6 mesi dopo l assunzione di una minestrina nella quale per la prima volta è stato disciolto un formaggino presenta vomito, orticaria generalizzata, cianosi e laringospasmo. Da quella volta non ha mai più avuto reazioni gravissime, ma 3/4 volte all anno dopo contatti accidentali ha presentato immediatamente starnuti e dermatite importante che però venivano rapidamente trattati in via preventiva con areosol di adrenalina. Federica è allergica anche all uovo per il quale ha presentato anche reazioni gravi. Caso 6 Diletta è una bambina di 5 anni e mezzo. presenta un allergia importante per latte e uovo. Dal secondo mese di vita ha avuto una dermatite atopica importante per la quale è stata messa a dieta senza latte e derivati. Ha presentato bronchiti asmatiche medio gravi e per questo è stata in terapia con steroide. A 3 anni e mezzo in seguito ad assunzione di pasta non priva di latte ha presentato una reazione grave con angioedema localizzato al volto e al collo. Nel 2002 ha tentato la reintroduzione del latte vaccino alla quale ha presentato vomito e una reazione respiratoria grave con laringospasmo. 42

43 4. RISULTATI A SOGGETTI CHE SONO STATI INDAGATI PER VERIFICARE L ACQUISIZIONE DELLA TOLLERANZA ALL ALIMENTO OFFENDENTE 50 bambini giunti alla nostra osservazione si sono sottoposti al test di scatenamento per vari alimenti: A1 43 bambini si sono sottoposti a test di scatenamento per il latte vaccino, A2 11 bambini si sono sottoposti a test di scatenamento per l uovo, Dei 50 pazienti 4 bambini si sono sottoposti al test di scatenamento sia per latte vaccino che per l uovo. A1 BAMBINI CHE HANNO ESEGUITO TEST DI SCATENAMENTO PER LATTE VACCINO DESCRIZIONE POPOLAZIONE Dei 43 bambini che si sono sottoposti al test di scatenamento per il latte vaccino 24 (55.8%) sono maschi e 19 (44.2%) sono femmine (Tabella A1.1). 43

44 21 (48.8%) dei 43 bambini presentavano una familiarità generica per allergia da parenti di primo e secondo grado, in 22 (51.2%) questa familiarità era negata (Tabella A1.2). L età di comparsa dei sintomi e perciò della diagnosi varia nei diversi soggetti da 1 mese di vita ai 18 mesi con un età media di 3,6 mesi (Tabella A1.3). I piccoli pazienti sono stati sottoposti al test di scatenamento per il latte vaccino a età diverse comprese tra i 7 mesi e gli 11 anni (132 mesi), e presentavano un età media di 35.8 mesi. L età media dei 29 bambini prick positivi all esecuzione del test di scatenamento è di 45.4 mesi, mentre i bambini prick negativi avevano un età media al test di scatenamento di 19 mesi (Grafico A1.1). I sintomi che i pazienti presentavano all anamnesi da soli o in associazione sono i seguenti (Tabella A1.4): a) reazioni gastrointestinali: 13 pazienti (30.2%) di cui 9 (20.9%) hanno avuto vomito, 5 (11.6%) diarrea, 1 (2.3%) coliche, 5 (11.6%) scarsa crescita, 2 (4.6%) reflusso gastroesofageo e 2 (4.6%) dolori addominali (Tabella A1.5). b) reazioni cutanee: 28 pazienti (65.1%) di cui 11 (25.5%) hanno avuto orticaria, 8 (18.6%) angioedema e 21 (48.8%) dermatite atopica (Tabella A1.6). c) reazioni respiratorie: 10 pazienti (23.2%) di cui 6 (13.9%) hanno avuto dispnea, 2 (4.6%) tosse, 3 (6.9%) broncospasmo (Tabella A1.7). d) altri tipi di reazioni: 2 pazienti (4.6%) di cui, 1 (2.3%) ALTE e 1 (2.3%) perdita di coscienza (Tabella A1.8) e) reazione anafilattica: 11 pazienti (25.5%). 44

45 IL SESSO (gruppo A1) SESSO N. PAZIENTI PERCENTUALE M % F % TABELLA A1.1 LA FAMILIARITÀ (gruppo A1) FAMILIARITÀ N. PAZIENTI PERCENTUALE PRESENTE % NEGATA % TABELLA A1.2 L ETÀ ALLA DIAGNOSI (gruppo A1) ETÀ ALLA DIAGNOSI N. PAZIENTI 0 3 MESI MESI MESI MESI MESI / MESI 1 TABELLA A1.3 45

46 Età alla quale i soggetti hanno eseguito il test di scatenamento % pazienti prick positivi prick negativi mesi >60 GRAFICO A1.1 (gruppoa1) LE REAZIONI AVVERSE ALLA DIAGNOSI (gruppo A1) TIPO REAZIONE N. PAZIENTI PERCENTUALE REAZIONI % GASTROINTESTINALI REAZIONI % CUTANEE REAZIONI % RESPIRATORIE ALTRI TIPI DI 2 4.6% REAZIONI REAZIONI ANAFILATTICHE % TABELLA A1.4 46

47 SUDDIVISIONE DELLE REAZIONI GASTROINTESTINALI (gruppo A1) REAZIONI N. PAZIENTI PERCENTUALE GASTROINTESTINALI VOMITO % DIARREA % COLICHE 1 2.3% DOLORE 2 4.6% ADDOMINALE RGE 2 4.6% SCARSA CRESCITA % TABELLA A1.5 SUDDIVISIONE DELLE REAZIONI CUTANEE (gruppo A1) REAZIONI N. PAZIENTI PERCENTUALE CUTANEE ORTICARIA % ANGIOEDEMA % DERMATITE ATOPICA % TABELLA A1.6 47

48 SUDDIVISIONE DELLE REAZIONI RESPIRATORIE (gruppo A1) REAZIONI N. PAZIENTI PERCENTUALE RESPIRATORIE DISPNEA % LARINGOSPASMO 1 2.3% BRONCOSPASMO 3 6.9% TOSSE 2 4.6% RINITE 1 2.3% TABELLA A1.7 SUDDIVISIONE DI ALTRI TIPI DI REAZIONE (gruppo A1) TIPO REAZIONE N. PAZIENTI PERCENTUALE ALTE 1 2.3% PERDITA DI COSCIENZA 1 2.3% TABELLA A1.8 48

49 LA REATTIVITÀ CUTANEA I bambini che presentavano una positività ai test cutanei (prick e prick by prick test) per il latte vaccino sono 29 (67.5%), mentre 14 (32.5%) sono risultati prick negativi (Tabella A1.9). Ben 20 (46.5%) pazienti hanno presentato una cuti positività oltre alle proteine del latte anche per altri alimenti (Tabella A1.10). IL PRICK TEST PER LATTE VACCINO (gruppo A1) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO % NEGATIVO % TABELLA A1.9 POSITIVITÀ DEL PRICK TEST PER IL LATTE VACCINO E PER ALTRI ALIMENTI (gruppo A1) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO SOLO PER % LATTE VACCINO POSITIVO PER PIÙ DI UN ALIMENTO % TABELLA A

50 IL TEST DI SCATENAMENTO Durante l esecuzione del test di scatenamento 24 (55.8%) dei 43 bambini hanno presentato reazioni avverse al latte vaccino, mentre 19 (44.2%) non hanno presentato nessuna reazione ed hanno tollerato bene il latte (Tabella A1.11). Dei 24 (55.8%) bambini che hanno presentato qualche reazione al test di scatenamento 20 (46.5%) sono prick positivi mentre 4 (9.3%) sono prick negativi. Prendendo in considerazione i 19 (44.2%) bambini che hanno tollerato bene il test di scatenamento vediamo che 9 (20.9%) sono risultati prick positivi mentre 10 (23.3%) sono prick negativi (Tabelle A1.12). I sintomi, comparsi da soli o in associazione, durante l esecuzione del test di scatenamento sono: orticaria 11 pazienti (25.5%), angioedema 2 pazienti (4.6%), prurito 5 pazienti (11.6%), vomito 8 pazienti (20.9%), diarrea 2 pazienti (4.6%), dolore addominale 1 paziente (2.3%), rinite 3 pazienti (6.9%), conguntivite 1 paziente (2.3%), tosse 3 pazienti (6.9%), broncospasmo 3 pazienti (6.9%), laringospasmo 1 paziente (2.3%), apnee notturne 1 paziente (2.3%), reazioni vago vagali 1 paziente (2.3%) (Tabella A1.13). Dopo l esecuzione del test di scatenamento a 20 (46.5%) bambini è stata liberalizzata la dieta per il latte vaccino e i suoi derivati, 10 bambini sono stati posti a dieta di esclusione e 13 bambini, che hanno invece avuto reazioni non gravi, hanno cominciato ad assumere piccole quantità di latte e derivati per forzare l acquisizione della tolleranza che l organismo incominciava a sviluppare (Tabella A1.14). Dei 20 bambini messi a dieta libera solo 1 (2.3%) bambino ha presentato durante il test di scatenamento una lievissime reazione che però non è stata valorizzata. La cuti positività era presente in 10 (23.5%) bambini mentre la cuti negatività in 10 (23.5%) bambini. 50

51 Dei 10 piccoli pazienti posti a dieta senza latte vaccino e i suoi derivati 7 (16.3%) erano prick positivi mentre solo 3 (6.9%) erano prick negativi. Dei 13 (30.2%) soggetti che assumono piccole quantità di latte e derivati 12 (27.9%) hanno avuto il prick test positivo e in 1 (2.3%) caso era risultato negativo (Grafico A1.2). Se prendiamo in considerazione l età alla quale i soggetti sono diventati tolleranti vediamo che i 14 (32.5%) soggetti prick negativi hanno acquisito la tolleranza in quasi la totalità dei casi (84%) verso i 36 mesi. I 2 casi che hanno eseguito il test di scatenamento dopo i 36 mesi sono giunti alla nostra osservazione solo a quell età. I 29 (67.5%) soggetti prick positivi invece hanno raggunto la tolleranza in meno della metà dei casi (41%) e solo (27%) entro i 3 anni (Grafico A1.3). 51

52 IL TEST DI SCATENAMENTO PER LATTE VACCINO (gruppo A1) TEST DI N. PAZIENTI PERCENTUALE SCATENAMENTO REAZIONI % NO REAZIONI % TABELLA A1.11 IL PRICK TEST NEI SOGGETTI CHE HANNO ESEGUITO IL TEST DI SCATENAMENTO PER LATTE VACCINO 43 SOGGETTI 24 (55.8%) REAZIONI 19 (44.2%) NO REAZIONI 20 (46.5%) PRICK + 4 (9.3%) PRICK - 9 (20.9%) PRICK % PRICK + TABELLA A 1.12 (gruppo A1) 52

53 REAZIONI PRESENTATE DURANTE IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A1) REAZIONI N. PAZIENTI PERCENTUALE VOMITO % DIARREA 2 4.6% DOLORE 1 2.3% ADDOMINALE ORTICARIA % ANGIOEDEMA 2 4.6% PRURITO % RINITE 3 6.9% CONGIUNTIVITE 1 2.3% TOSSE 3 6.9% BRONCOSPASMO 3 6.9% LARINGOSPASMO 1 2.3% APNEE NOTTURNE 1 2.3% REAZIONI 1 2.3% VAGO-VAGALI TABELLA A

54 IL TIPO DI DIETA SEGUITO DOPO IL TEST DI SCATENAMENTO PER LATTE VACCINO 43 SOGGETTI 55.8%M-44.2%F 24 (55.8%) REAZIONI 46.5% PRICK+ 9.3%PRICK- 10 (23.2%) DIETA. ESCLUSINE 18.6% PRICK+ 4.6% PRICK- 13 (30.2%) PICCOLE QUANTITÀ 27.9% PRICK+ 2.3% PRICK- 19 (44.2%) NO REAZIONI 20.9%PRICK+23.3%PRICK- 20 (46.5%) DIETA LIBERA 23.2% PRICK+ 23.2% PRICK- TABELLA A1.14 (gruppo A1) 54

55 Numero di pazienti prick positivi e prick negativi messi a diversi regimi dietetici dopo il test di scatenamento numero pazienti dieta libera 3 7 dieta di esclusione 1 12 piccole quantità prickprick+ GRAFICO A1.2 (gruppo A1) Età e percentuale pazienti prick positivi e negativi che hanno liberalizzato la dieta dopo il test di scatenamento % pazienti mesi >60 Prick positivi Prick negativi GRAFICO A 1.3 (gruppo A1) 55

56 BAMBINI CHE HANNO ESEGUITO UN SECONDO TEST DI SCATENAMENTO DI CONTROLLO DESCRIZIONE POPOLAZIONE Dei 10 (23.2%) bambini che hanno avuto gravi reazioni al test di scatenamento e che quindi hanno proseguito una dieta senza latte vaccino e derivati 6 (13.9%) hanno rifatto il test di scatenamento dopo un tempo di follow up medio di 12 mesi. Per quel che riguarda il sesso 2 (4.6%) erano maschi e 4 (9.3%) erano femmine. All anamnesi 5 (11.6%) presentava familiarità generale per allergia da parenti di primo e secondo grado, solo 1 (2.3%) bambino non aveva familiarità per allergie. L età media dei bambini al secondo carico è di 49.8 mesi (Tabella A1.15). LA REATTIVITÀ CUTANEA La cuti positività è stata rilevata in 4 (9.3%) dei piccoli pazienti mentre i prick erano negativi in 2 (4.6%) bambini (Tabella A1.16). IL TEST DI SCATENAMENTO Durante il test di scatenamento 4 (9.3%) soggetti non hanno avuto nessuna reazione avversa mentre 2 (4.6%) hanno avuto una reazione durante il test (Tabella A1.17). Dei 4 (9.3%) bambini, che non hanno avuto nessuna reazione avversa durante il test di scatenamento, 2 (4.6%) erano prick positivi e 2 (4.6%) erano prick negativi (Tabella A1.18). Dei 2 (4.6%) che hanno avuto una reazione durante il test di scatenamento, la prick positività era presente in tutti e 2 (4.6%) i bambini (Tabella A1.19). I sintomi presentati durante il test sono: anafilassi, vomito e orticaria. 56

57 Ai 4 (9.3%) bambini è stata liberalizzata la dieta. A dieta di esclusione senza latte e derivati è stato messo 1 (2.3%) bambino. Il bambino (2.3%) che non ha avuto una reazione non severa durante il test di scatenamento ha cominciato ad assumere piccole quantità di derivati del latte vaccino per forzare l acquisizione della tolleranza (Tabella A1.20). Se guardiamo adesso l intera popolazione, dopo che certi soggetti hanno eseguito il test di follow up, vediamo che 24 soggetti sono a dieta libera, 5 a dieta di esclusione e 14 assumono piccole quantità di latte e derivati Dei 24 (55.8%) soggetti a dieta libera 22 (51.2%) sono prick positivi e altri 22 (51.2%) sono prick negativi, dei 5 (11.6%) pazienti a dieta di esclusione 4 (9.3%) sono prick positivi e 1 (2.3%) è prick negativo. 13 (30.2%) dei 14 (32.5%) soggetti che assumono piccole quantità sono prick positivi e solo 1 (2.3%) è prick negativo (Grafico A1.4). L ETÀ AL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A1) ETÀ AL TEST N. PAZIENTI MESI MESI 2 > 60 MESI 1 TABELLA A

58 IL PRICK TEST (gruppo A1) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO 4 9.3% NEGATIVO 2 4.6% TABELLA A1.16 IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A1) TEST DI N. PAZIENTI PERCENTUALE SCATENAMENTO REAZIONI 2 4.6% NO REAZIONI 4 9.3% TABELLA A1.17 IL PRICK TEST NEI BAMBINI CHE NON HANNO AVUTO REAZIONI AVVERSE DURANTE IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A1) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO 2 4.6% NEGATIVO 2 4.6% TABELLA A

59 IL PRICK TEST NEI BAMBINI CHE HANNO AVUTO REAZIONI AVVERSE DURANTE IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A1) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO 2 4.6% NEGATIVO / / TABELLA A1.19 LA DIETA DOPO IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A1) TIPO DIETA N. PAZIENTI PERCENTUALE LIBERA 4 9.3% DI ESCLUSIONE 1 2.3% PICCOLE QUANTITÀ 1 2.3% TABELLA A

60 Numero di pazienti prick positivi e prick negativi messi a diversi regimi dietetici dopo il test di scatenamento di follow up numero pazienti dieta libera dieta di esclusione piccole guantità prickprick+ GRAFICO A1.4 (gruppo A1) IL FOLLOW UP TELEFONICO Dopo lo studio dei casi che si sono sottoposti al test di scatenamento per latte vaccino ho eseguito un follow up telefonico per verificare come sta procedendo la reintroduzione dell alimento tramite piccole quantità di derivati e latte, che dovrebbero aiutare a forzare la tolleranza in quei bambini che la stanno già fisiologicamente acquisendo (reazioni non gravi durante il test di scatenamento). Un altro quesito che ho potuto risolvere con questo tipo di intervista, è come procede l assunzione di latte e derivati nei bambini che hanno tollerato bene il test di scatenamento e ai quali è stata liberalizzata la 60

61 dieta. Nei pazienti che invece sono stati dimessi a dieta di esclusione ho verificato come stava procedendo la loro storia clinica, se avevano o stavano incominciando ad acquisire la tolleranza o se avevano ancora reazioni per minime quantità di alimento assunto. Sono stati contattati telefonicamente 39 (90.6%) dei 43 soggetti, mentre 4 (9.3%) non erano raggiungibili per vari motivi. 28 (65%) soggetti assumono latte senza problemi, 14 (32.5%) erano prick positivi alla diagnosi e 14 (32.5%) erano prick negativi. Dei 28 bambini 19 (44.1%) erano stati messi a dieta libera, 5 (11.6%) hanno forzato l acquisizione della tolleranza con piccole quantità di latte e derivati e 1 (2.3%) era stato dimesso a dieta di esclusione (era prick negativo e ha cominciato ad assumere il latte a 3 anni). 6 (13.9%) soggetti assumono piccole quantità di derivati del latte vaccino, 5 (11.6%) di questi erano prick positivi alla diagnosi e 1 (2.3%) era prick negativo. 2 (4.6%) non hanno presentato nessuna reazione durante l esecuzione del test di scatenamento ed erano stati dimessi in dieta libera, ma a casa hanno presentato reazioni (dermatite atopica, pomfi, diarrea, dolore addominale) per le quali l alimento puro è stato sospeso. 1 (2.3%) bambino a cui si è consigliato di assumere piccole quantità di derivati e latte sta assumendo solo i derivati mentre 1 (2.3%) bambino dimesso in dieta di esclusione senza latte e derivati ha cominciato ad assumere qualche derivato. 7 (16.2%) bambini non assumono né latte né derivati, tutti sono risultati prick positivi alla diagnosi. 4 (57.2%) dei 7 bambini hanno provato a forzare l acquisizione della tolleranza con minime quantità di derivati ma hanno avuto reazioni tali da far sospendere l assunzione dell alimento. 3 (42.8%) bambini invece sono stati già dimessi in dieta di eliminazione perché hanno avuto reazioni gravi durante l esecuzione del test di scatenamento (Tabella A1.21; Grafico A1.5; Tabella A1.22). 61

62 IL FOLLOW UP TELEFONICO (gruppo A1) PAZIENTE SESSO PRICK DIETA DOPO TEST DIETA ATTUALE 1 M + PICCOLE QUANTITÀ DI ESCLUSIONE 2 F + PICCOLE QUANTITÀ DI ESCLUSIONE 3 F + LIBERA DERIVATI 4 M + PICCOLE DERIVATI QUANTITÀ 5 M - LIBERA LIBERA 6 M - LIBERA LIBERA 7 F + PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 8 M + LIBERA DERIVATI 9 M + DI LIBERA ESCLUSIONE 10 F - DI LIBERA ESCLUSIONE 11 M - LIBERA LIBERA 12 F + DI ESCLUSIONE DI ESCLUSIONE 13 M - PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 14 M + PICCOLE QUANTITÀ DI ESCLUSIONE 15 F - LIBERA DERIVATI 16 F - LIBERA LIBERA 17 F + LIBERA LIBERA 18 F - LIBERA LIBERA 19 F - LIBERA LIBERA 62

63 PAZIENTE SESSO PRICK DIETA DOPO TEST DIETA ATTUALE 20 M - LIBERA LIBERA 21 M - LIBERA LIBERA 22 F + PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 23 M + PICCOLE QUANTITÀ DI ESCLUSIONE 24 M + LIBERA LIBERA 25 M + PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 26 M + LIBERA LIBERA 27 F + LIBERA LIBERA 28 M - LIBERA LIBERA 29 F + DI ESCLUSIONE DI ESCLUSIONE 30 M + LIBERA LIBERA 31 M + LIBERA LIBERA 32 F + LIBERA LIBERA 33 M - LIBERA LIBERA 34 F + PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 35 M + LIBERA LIBERA 36 M - PICCOLE DERIVATI QUANTITÀ 37 F + LIBERA LIBERA 38 M + LIBERA LIBERA 39 M + LIBERA LIBERA 40 F - LIBERA LIBERA TABELLA A

64 Dieta attuale nei bambini prick positivi suddivisi a seconda dell'indicazione dietetica dopo il test di scatenamento numero pazienti derivati no latte si latte 0 dieta libera dieta di esclusione piccole quantità GRAFICO A1.5 (gruppo A1) LA DIETA ATTUALE DEI SOGGETTI CHE SI SONO SOTTOPOSTI A UNO O PIÙ TEST DI SCATENAMENTO PER IL LATTE VACCINO 43 SOGGETTI 55.8%M e 44.2%F 21 (48.8%) REAZIONI AL TEST 23 (53.5%) NO REAZIONI AL TEST 14 (32.5%) PICCOLE QUANTITÀ 5 (11.6%) DIETA DI ESCLUSIONE 24 (55.8%) DIETA LIBERA 4 (9.3%) NO 22 (51.2%) SI 2 (4.6%) DERIV. 7 (16.2%) SI 3 (6.9%) NO 3 (6.9%) NON RAG. 2 (4.6%) SI TABELLA A 1.22 (gruppo A1) 64

65 TABELLA RIASSUNTIVA (gruppo A1) pazienti sesso età al test prick sintomi al test dieta dopo test 1 M 3 anni + orticaria piccole rinite quantità 2 M 2 anni + orticaria piccole quantità 3 F 2anni + angioedema piccole 5 mesi vomito quantità 4 F 7 anni + / dieta 9 mesi libera 5 M 2 anni - / dieta libera 6 M 8 anni + orticaria piccole vomito prurito quantità 7 M 17 - / dieta mesi libera 8 F 8 anni + orticaria dolore piccole addominale quantità 9 M 16 mesi + / dieta libera 10 M 2 anni + orticaria dieta di 6 mesi vomito esclusione 11 F 7 mesi - vomiti pallore dieta di esclusione 12 M 15 - / dieta mesi libera 13 F 3 anni + tosse dieta di broncospasmo esclusione 14 M 7 mesi - orticaria piccole quantità 15 M 2 anni + prurito tosse dieta di broncospasmo esclusione dieta dopo 2 Follow up telefonico test / no latte / / / no latte / solo derivati / si latte / solo derivati / si latte / si latte / si latte / solo derivati / si latte / si latte / dieta di no latte esclusione / si latte piccole no latte quantità 65

66 pazienti sesso età al test 16 F 18 mesi 17 F 4 anni 9 mesi prick sintomi al test dieta dopo test - / dieta libera - / dieta libera dieta dopo 2 Follow up telefonico test / solo derivati / si latte 18 F 4 anni + orticaria dieta di dieta si latte vomito rinite esclusione libera 19 F 4 anni - / dieta libera 20 F 16 - apnee notturne dieta di mesi esclusione / si latte / dieta si latte libera 21 M 14 mesi - / dieta libera 22 M 20 - / dieta mesi libera 23 F 7anni + vomito piccole quantità 24 M 4anni + diarrea piccole 6 mesi reazioni vaso quantità vagali 25 M 3 anni + / dieta libera 26 M 3 anni + orticaria piccole prurito quantità angioedema 27 F 4 anni + vomito piccole quantità 28 F 5 anni + vomito dieta di 6 mesi tosse esclusione laringospasmo 29 M 18 + prurito dieta mesi libera / si latte / si latte / si latte / no latte / si latte / si latte / / / no latte / si latte 66

67 pazienti sesso età al test prick sintomi al test dieta dopo test 30 F 9 anni + / dieta libera 31 M 7 mesi - / dieta libera 32 F 14 + orticaria dieta di mesi esclusione 33 M 14 + / dieta mesi libera 34 F 2 anni + rinite dieta di congiuntivite esclusione eczema 35 M 17 - vomiti pallore dieta di mesi esclusione dieta dopo 2 Follow up telefonico test / si latte / si latte / no latte / si latte dieta si latte libera dieta si latte libera 36 F 11 + prurito gola piccole anni gonfia quantità 37 M 22 + / dieta mesi libera 38 M 24 + orticaria piccole mesi quantità 39 F 4 anni + / dieta libera 40 M 3 anni + / dieta 4 mesi libera 41 M 21 + orticaria piccole mesi quantità 42 M 1 anno + / dieta libera 43 F 11mesi - / dieta libera / si latte / si latte / derivati / si latte / si latte / / / si latte / si latte 67

68 A2 BAMBINI CHE HANNO ESEGUITO IL TEST DI SCATENAMENTO PER L UOVO DESCRIZIONE POPOLAZIONE Al test di scatenamento per l uovo sono stati sottoposti 11 bambini di questi 9 (81 8%) sono maschi e 2(18.2%) sono femmine (Tabella A2.1). La familiarità generica per allergia da parenti di primo e secondo grado è presente in 9 (81.8%) bambini ed è negata in 2 (18.2%) (Tabella A2.2). L età media alla diagnosi è di 7 mesi tenendo conto che 4 diagnosi sono state poste in base alla positività del prick test in concomitanza della diagnosi di allergia al latte vaccino, mentre le altre 7 diagnosi sono state poste dopo lo svezzamento (Tabella A2.3). L età media dei 11 soggetti al momento dell esecuzione del test di scatenamento era di 41 mesi (Tabella A2.4). Le reazioni presentati da soli o in associazione sono (Tabella A2.5) : reazioni gastrointestinali: 3 (27.2%) pazienti, tutti hanno avuto vomito; reazioni cutanee:8 (72.7%) pazienti di cui 6 (54.5%) orticaria, 4 (36.4%) angioedema, 6 (54.5%) dermatite atopica (Tabella A2.6); reazioni respiratorie: 2 (18.2%) pazienti di cui 1 (9.1%) broncospasmo e 1 (9.1%) rinite (Tabella A2.7). IL SESSO (gruppo A2) SESSO N. PAZIENTI PERCENTUALE MASCHI % FEMMINE % TABELLA A2.1 68

69 LA FAMILIARITÀ (gruppo A2) FAMILIARITÀ N. PAZIENTI PERCENTUALE PRESENTE % NEGATA TABELLA A2.2 L ETÀ ALLA DIAGNOSI (gruppo A2) ETÀ N. PAZIENTI 0 5 MESI MESI MESI 4 TABELLA A2.3 L ETÀ AL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A2) ETÀ N. PAZIENTI MESI MESI MESI 4 > 60 MESI 2 TABELLA A2.4 69

70 LE REAZIONI ALLA DIAGNOSI (gruppo A2) TIPI REAZIONE N. PAZIENTI PERCENTUALE GASTROINTESTINALI % VOMITO CUTANEE % RESPIRATORIE % TABELLA A2.5 SUDDIVISIONE DELLE REAZIONI CUTANEE (gruppo A2) REAZIONI N. PAZIENTI PERCENTUALE CUTANEE ORTICARIA % ANGIOEDEMA % DERMATITE ATOPICA % TABELLA A2.6 SUDDIVISIONE DELLE REAZIONI RESPIRATORIE (gruppo A2) REAZIONI N. PAZIENTI PERCENTUALE RESPIRATORIE RINITE 1 9.1% BRONCOSPASMO 1 9.1% TABELLA A2.7 70

71 LA REATTIVITÀ CUTANEA La prick positività era presente in 10 (90.9%) soggetti, mentre solo 1 (9.1%) aveva il prick negativo per l uovo (Tabella A2.8) IL PRICK TEST (gruppo A2) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO % NEGATIVO 1 9.1% TABELLA A2.8 IL TEST DI SCATENAMENTO Durante il test di scatenamento 6 (54.5%) bambini hanno avuto una reazione avversa contro l alimento offendente, mentre 5 (45.5%) non hanno avuto nessuna reazione e hanno tollerato bene l alimento (Tabella A2.9). Tutti e 6 (54.5%) i bambini che hanno avuto una reazione avversa durante il test di scatenamento erano prick positivi (Tabella A2.10). Dei 5 (45.5%) soggetti che non hanno avuto reazioni avverse 4 (36.4%) erano prick positivi e 1 (9.1%) era prick negativo (Tabella A2.11). Le reazioni avverse che i soggetti hanno presentato durante l esecuzione del test da sole o in associazione sono: orticaria 4 pazienti (36.4%), angioedema 2 pazienti (18.2%), prurito 3 pazienti (27.3%), sudorazione 1 paziente (9.1%), vomito 2 pazienti (18.2%) (Tabella A2.12). 71

72 Dopo aver valutato l esito del test di scatenamento 6 (54.5%) pazienti sono stati messi a dieta libera per uovo e derivati. 1 (9.1%) paziente aveva presentato durante il test una lievissima reazione clinica che però non è stata valorizzata. I 5 (45.5%) pazienti che hanno presentato reazioni non gravi durante l esecuzione del test di scatenamento hanno cominciato ad assumere piccole quantità di uovo e derivati per forzare l acquisizione della tolleranza che l organismo già cominciava ad acquisire (Tabella A2.13). IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A2) TEST DI N. PAZIENTI PERCENTUALE SCATENAMENTO REAZIONI % NO REAZIONI % TABELLA A2.9 IL PRICK TEST NEI BAMBINI CHE HANNO AVUTO UNA REAZIONE AVVERSA DURANTE IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A2) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO % NEGATIVO / TABELLA A

73 IL PRICK TEST NEI BAMBINI CHE NON HANNO AVUTO REAZIONI DURANTE IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A2) PRICK TEST N. PAZIENTI PERCENTUALE POSITIVO % NEGATIVO 1 9.1% TABELLA A2.11 LE REZIONI AVVERSE DURANTE IL TEST DI SCATENAMENTO TIPO REAZIONE N. PAZIENTI PERCENTUALE ORTICARIA % ANGIOEDEMA % PRURITO % SUDORAZIONE 1 9.1% VOMITO % (gruppo A2) TABELLA A2.12 DIETA DOPO IL TEST DI SCATENAMENTO (gruppo A2) TIPO DIETA N. PAZIENTI PERCENTUALE LIBERA % DERIVATI % TABELLA A

74 IL FOLLOW UP TELEFONICO Ho eseguito un follow up telefonico per verificare come procedeva l acquisizione della tolleranza nei bambini che assumevano piccole quantità d uovo e derivati e per verificare che l assunzione di uovo e derivati nei bambini posti a dieta libera non dia problemi. 7 (63.6%) dei 11 bambini assumono uovo e derivati senza problemi e hanno un età media di 50 mesi. Dopo l esecuzione del test di scatenamento 5 (45.5%) erano già a dieta libera, a 2 (18.2%) bambini invece era stata consigliata l assunzione di derivati e piccole quantità di uovo. 1 (9.1%) bambino (età 9 anni) che era stato posto a dieta libera non assume più l uovo per reazioni di malessere che seguono l assunzione dell alimento. 2 (18.2%) bambini che hanno avuto reazioni avverse durante il test di scatenamento assumono solamente i derivati dell uovo e non l alimento da solo, hanno un età media di 72 mesi. 1 (9.1%) bambino non è stato contatto per mancanza di dati (Tabella A ; Grafico A 2.1). Dieta attuale nei bambini allergici all'uovo suddivisi secondo le indicazioni dietetiche dopo il test di scatenomento 6 numero pazienti 4 2 derivati no uovo si uovo 0 dieta libera piccole quantità GRAFICO A2.1 (gruppo A2) 74

75 IL FOLLOW UP TELEFONICO (gruppo A2) PAZIENTE SESSO PRICK DIETA DOPO DIETA ATTUALE TEST 1 M + PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 2 M + LIBERA LIBERA 3 M + LIBERA LIBERA 4 M + PICCOLE DERIVATI QUANTITÀ 5 M + LIBERA LIBERA 6 M + LIBERA LIBERA 7 M + PICCOLE LIBERA QUANTITÀ 8 F + LIBERA DI ESCLUSIONE 9 M - LIBERA LIBERA 10 F + PICCOLE QUANTITÀ DERIVATI TABELLA A

76 PRICK TEST E DIETA ATTUALE NEI SOGGETTI CHE HANNO ESEGUITO IL TEST DI SCATENAMENTO PER L UOVO 11 SOGGETTI 81.8%M-18.2%F % REAZIONI 54.5% PRICK+ 36.4%PRICK+9.1% PRICK % NO REAZIONI % PIC.QUANT % DIETA LIBERA % UOVO % UOVO % DERIVATI 1-9.1% NO 1-9.1% NON RAGGUNGIBILE TABELLA A2.15 (gruppo A2) 76

77 B SOGGETTI CHE HANNO SPERIMENTATO LA DESENSIBILIZ- ZAZIONE ORALE La desensibilizzazione è stata eseguita in 6 soggetti e tutti hanno portato a termine il protocollo prestabilito. Dopo 15 giorno dall inizio della desensibilizzazione tutti i bambini assumevano una quantità variabile da 20 cc a 50 cc di latte puro senza nessun sintomo. GLI EFFETTI COLLATTERALI Durante la desensibilizzazione orale solo 2 bambini hanno presentato delle reazioni di una certa gravità. Il soggetto ha avuto broncospasmo in terza giornata (1cc di latte in 20cc di acqua). Risolto si l episodio il giorno dopo ha continuato secondo il protocollo che è stato completato con successo. Il secondo bambino ha presentato laringospasmo importante in quarta giornata (3cc di latte in 20cc di acqua), anche lui dopo la risoluzione dell episodio ha continuato secondo il protocollo prestabilito. I bambino ha presentato in settima giornata (10cc di latte in 10cc di acqua) una reazione di lievissima entità caratterizzata da rinite. IL LABORATORIO Tutti i 6 soggetti erano prick positivi. Prima di incominciare la desensibilizzazione orale sono stati eseguiti i seguenti esami: 77

78 - RAST per latte era di 2 classe 1 caso, di 3 classe in 2 casi, di 4 classe in 2 casi, di 5 classe in 1 caso e di 6 classe in 2 casi. - le IgE totali erano < 50 IU/ml in 2 soggetti, erano > di 50 UI/ml in 1 caso > di 100 UI/ml in 3 e superavano le 1000 UI/ml in 1 caso. - gli ALA erano normali in 4 casi. - gli eosinofili erano elevati ( mmc) in 2 casi, mentre in 1 caso erano molto elevati (> 800 mmc) e in 3 casi erano normali. Il giorno della dimissione tutti questi esami sono stati ripetuti, i risultati sono: - RAST per latte era di 3 classe in 1 caso, di 4 classe in 1 caso, di 5 classe in 1 caso e di 6 classe in 1 caso. - Le IgE totali erano > 50 UI/ml in 2 caso, > 100 UI in 3 casi e > 1000 in 1 caso. - Gli ALA erano normali in 5 casi, mentre si sono positivizzate le IgG in 1 caso. - Gli eosinofili erano elevati ( mmc) in 2 caso, molto elevati (>800 mmc) in 1 caso ed erano negativi in 3. 78

79 TABELLA RIASSUNTIVA DEGLI ESAMI DI LABORATORIO (gruppo B) PAZIENTI IgE IgE RAST RAST EOS. EOS. ALA PRIMA DOPO PRIMA DOPO PRIMA DOPO PRIMA IgA 4.13 IgG IgA 0.00 IgG IgA 5.30 IgG > IgA 4.70 IgG IgA 0.00 IgG > IgA 0.00 IgG 9.19 ALA DOPO IgA 0.06 IgG 9.32 IgA 6.54 IgG 0.00 IgA 1.88 IgG 4.86 IgA 0.00 IgG 1.44 IgA IgG

80 IL FOLLOW UP Tutti i bambini hanno proseguito con l assunzione del latte e hanno cominciato ad introdurre anche i derivati del latte vaccino. 3 bambini assumono quantità di latte considerevoli che vanno da più di 200 ml a 80 ml e assumono anche i derivati senza che si verifichi qualsiasi reazione avversa. Un bambino non gradisce il sapore del latte e perciò assume lo yogurt (8 cucchiaini) e qualche altro derivato. Le 2 bambine hanno finito da poco la desensibilizzazione e perciò assumono ancora quantità più modeste (28 cc) di latte che però incrementano di 1cc ogni 2 giorni. 80

81 TABELLA RIASSUNTIVA DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE DEI BAMBINI DESENSIBILIZZATI (gruppo B) SESSO ETÀ ALLA DIAGNOSI PRIMA REAZIONE ALIMENTO REAZIONI IMPORTANTI IN DIETA DI ESCLUSIONE TRATTAMENTO IN ATTO STATO DOPO DES. REAZIONI DURANTE DESENSI. M 1 MESE ORTICARIA GENERALIZ. LATTE LARINGO SPASMO PER INALAZONE DI VAPORI DI LATTE BOLLITO DIETA DI ESCLUSIONE ADRENALINA AL BISOGNO > 200 CC LV BRONCO SPASMO (1CC LV+ 20 CC H2O) M 2 MESI ORTICARIA VOMITO LATTE BRONCO SPASMO PER INALAZONE DI VAPORI DI LATTE BOLLITO DIETA DI ESCLUSIONE ADRENALINA E CORTISONE AL BISOGNO > 80 CC LV LARINGO SPASMO (3CC LV+ 20 CC H2O) M 3 MESI ORTICARIA GENERALIZ. LATTE BRONCO SPASMO PER MINIME QUANTITÀ DI TORTELLINI IN BRODO DIETA DI ESCLUSIONE ADRENALINA E CORTISONE AL BISOGNO 8 CUCC. YOGURT NESSUNA M 3 MESI ANGIOEDEMA MUCOSA OROFARINGEA LATTE BRONCO SPASMO PER INALAZONE (ODORE DI FORMAGGIO ALLA PIASTRA) DIETA DI ESCLUSIONE ADRENALINA E CORTISONE AL BISOGNO >120 CC LV RINITE (10CC LV+ 10 CC H2O) F 3 MESI ORTICARIA GENERALIZ VOMITO LATTE LARINGO SPASMO CIANOSI PER MINIME QUANTITÀ DI MINESTRA CONTAMIN. DIETA DI ESCLUSIONE ADRENALINA AL BISOGNO 28 CC LV NIENTE F 2 MESI ORTICARIA GENERALIZ LATTE LARINGO SPASMO PER MINIME QUANTITÀ (1 CUCC.) DIETA DI ESCLUSIONE ADRENALINA AL BISOGNO 28 CC LV NIENTE 81

82 5 DISCUSSIONE La storia naturale dell allergia alimentare è caratterizzata da una spiccata tendenza alla guarigione. 6 I dati sulla prevalenza dell anafilassi da alimenti sia nell adulto che nel bambino sono scarsi, nonostante le frequenti segnalazioni di anafilassi successive all ingestione di alimenti, ma non ci sono dati circa la prevalenza e l incidenza di tali reazioni in età pediatrica. Diversi sono gli alimenti responsabili di anafilassi e nel bambino europeo prevalgono sicuramente il latte e l uovo. 76 Nella grande maggioranza dei casi le manifestazioni tendono ad essere precoci (massimo di incidenza nel primo anno) e a spegnersi con il tempo. 5, 8 Quanto più precoce è la prima manifestazione tanto più comune è l acquisizione della tolleranza e questo è vero soprattutto per il latte vaccino ma anche per l uovo. 76 I nostri dati vanno sostanzialmente a confermare i dati raccolti da Holt e collaboratori, che in uno studio affermano che tutti i bambini prick negativi hanno una buona prognosi a breve termine perché tutti tollerano il latte entro i 36 mesi di vita. 37 La maggioranza dei soggetti prick negativi da noi studiati ha acquisito la tolleranza per l alimento già tra i 12 e i 24 mesi. I bambini prick negativi che hanno eseguito il test di scatenamento per il latte vaccino hanno raggiunto la tolleranza ad un età media di 25.6 mesi. Solo pochi soggetti che hanno presentato reazioni gravi come edema delle mucose con conseguenti 82

83 apnee notturne, vomito, pallore, iporeattività hanno avuto bisogno di più tempo per diventare tolleranti ma comunque hanno perso la reattività all alimento entro i 36 mesi. Vari studi affermano che al terzo anno di età il 25% dei soggetti prick positivi non tollera ancora l alimento. 8, 37 I dati da noi raccolti non confermano questi dati infatti il test di scatenamento è stato eseguito a un età media di 45.5 mesi e 17 (39.5%) soggetti su 29 non sono risultati tolleranti. Questi soggetti hanno presentato reazioni durante il test di scatenamento e sono stati posti o a dieta di esclusione o hanno cominciato ad assumere piccole quantità di latte e derivati. Sebbene nei bambini allergici più piccoli messi a dieta la persistenza della positività al prick test abbia un buon potere predittivo sulla persistenza dell allergia ed in particolare nel bambino anafilattico sul rischio di reazione gravi, 52, 53, 54, 55 nel bambino più grande questa predittività appare più scarsa. Infatti nella nostra casistica i prick restano spesso positivi anche quando la tolleranza è acquisita. 77. Il test di scatenamento ancora oggi rimane il presidio diagnostico indispensabile perché ci permette di acquisire informazioni che i test cutanei e di laboratorio non ci possono fornire 1. In particolare il test di scatenamento deve essere eseguito, dopo un congruo periodo di dieta di esclusione, sia per verificare l acquisizione della tolleranza verso l alimento, sia per misurare il grado di tolleranza già acquisito. Il che vuole dire testare la quantità di alimento che il soggetto può tollerare senza presentare reazioni gravi. E questo è il parametro più importante che ci fa comunicare alla famiglia il grado di gravità dell allergia. Infatti i bambini che hanno avuto reazioni di lieve entità dopo avere assunto una certa quantità di alimento nel corso del test di scatenamento non correranno rischi importanti per un assunzione casuale di simili quantità. I bambini che durante il test di scatenamento presentano reazioni gravi dopo minime quantità di alimento devono osservare una dieta di eliminazione 83

84 stretta e l assunzione casuale è per loro una fonte di potenziale pericolo di vita 66. Alla luce di queste considerazioni il test di scatenamento andrebbe sempre eseguito prima che il bambino entri in comunità (asilo nido, scuola materna) dove la possibilità di assunzioni casuali di alimento è sempre presente, anche se non esiste un consenso univoco con che metodica (in aperto o in cieco) ed a 47, 48, 77 che età sarebbe meglio eseguirlo In questo studio abbiamo valutato se fosse possibile proporre un diverso approccio dietetico nei bambini che avevano presentato reazioni lievi nel corso del test di scatenamento. Dato che questi soggetti non hanno un elevato rischio correlato all assunzione dell alimento allo stato puro o sotto forma di derivati. Abbiamo proposto ai genitori di somministrare quotidianamente e gradualmente dosi via via crescenti dell alimento. Ad esempio nel caso di allergia al latte, la raccomandazione è stata di somministrare piccole quantità di qualche alimento che contiene il latte (per es. i biscotti) aumentando pian piano la dose e poi passando al latte puro. Lo scopo di quest atteggiamento è non solo quello forse più psicologico di consentire al bambino di assumere piccole quantità dell alimento, ma anche quello un po più ambizioso di produrre una desensibilizzazione specifica. Nella nostra esperienza questa raccomandazione non è standardizzata e la dose di alimento quotidianamente introdotto può subire variazioni. Diciotto pazienti prick positivi (13 hanno eseguito il test di scatenamento per il latte vaccino e 5 per l uovo) hanno tentato di forzare in questo modo l acquisizione della tolleranza con quantità crescenti dell alimento offendente e dei suoi derivati. Siamo riusciti a contattare solo 14 di questi bambini e oggi 6 hanno liberalizzato la dieta, 4 stanno assumendo i derivati senza grossi problemi e altri 4 invece hanno ripreso a seguire una dieta di esclusione. In conclusione possiamo affermare che l introduzione precoce dell alimento, cioè prima che si verifichi la tolleranza completa è sicuramente possibile. Infatti il 71.5% dei soggetti che hanno tentato questo tipo di approccio assume 84

85 oggi liberamente l alimento o almeno i suoi derivati, mentre il 28.5% segue ancora la dieta di esclusione. Se paragoniamo i dati possiamo affermare che l assunzione di piccole quantità di alimento o dei suoi derivati sono efficaci nell accelerare l acquisizione della tolleranza, infatti 7 pazienti prick positivi che sono stati messi a rigorosa dieta di esclusione dopo 12 mesi solo 2 hanno liberalizzato la dieta, 1 assume solo i derivati e 4 sono ancora a dieta di esclusione. Questa affermazione però dovrà essere ulteriormente confermata giacché i due gruppi di soggetti da noi paragonati non sono del tutto confrontabili, dato che non avevano presentato la stessa gravità dei sintomi al test di scatenamento. Noi possiamo però sicuramente affermare che la qualità di vita dei soggetti che hanno assunto piccole quantità dell alimento era migliore nei confronti di quella vissuta dai bambini a dieta di esclusione. La possibilità di assumere piccole dosi di alimento e di non dover temere per una casuale assunzione dell allergene rende la vita di questi bambini e delle loro famiglie molto più confortevole. Il 28.5% dei soggetti che hanno tentato questo approccio dietetico (cioè assumevano piccole quantità di alimento) però ha presentato reazioni avverse gravi ed è ritornato alla dieta di esclusione. Questo problema è probabilmente imputabile al fatto che il nostro protocollo non è standardizzato ma lasciamo al libero arbitrio dei genitori di somministrare le così dette piccole quantità. Coerente con questa ipotesi è l esperienza pubblicata da Patriarca e collaboratori. Gli autori hanno somministrato l allergene alimentare quotidianamente in bambini affetti da allergia alimentare, aumentando progressivamente la dose 78. In uno studio successivo hanno proposto un protocollo standardizzato di desensibilizzazione orale lenta, che si esegue in 104 giorni per i seguenti alimenti: latte, uovo, pesce, mela. Tutti i pazienti che hanno terminato il protocollo sono diventati tolleranti verso l alimento 85

86 allergizzante, ma in verità, la maggior parte dei soggetti non aveva presentato reazioni gravi neanche prima. 72. Il grosso problema ancora oggi irrisolto è rappresentato dai soggetti che hanno una reazione grave per minime quantità di alimento assunto, inalato, oppure dopo un banale contatto cutaneo 79, 80. Questi bambini sono costretti ad una vita che limita molto la loro socializzazione, vivono la così detta socializzazione protetta dato che fuori casa è molto più difficile che ci sia un intervento repentino ed efficace. Questi pazienti devono avere sempre con sé l adrenalina che deve essere prontamente somministrata ai primi sintomi. Questo però spesso non avviene dato che pochi sanno riconoscere la potenziale gravità dei sintomi iniziali. Anche se si raccomanda di portare sempre con sé l adrenalina spesso però i soggetti non ce l hanno al momento del bisogno. E facile perciò capire come queste famiglie vivano nel terrore che si verifichi una casuale assunzione dell alimento e che questo evento si trasformi in tragedia. 66, 81 Il protocollo di Patriarca, 72 che era stato applicato a una casistica eterogenea, o un suo simile non standardizzato e casalingo non ci sembrano perciò attuabili in questi soggetti che presentano reazioni gravi soprattutto respiratorie per quantità minime di alimento assunto o inalato. Un altro protocollo è stato proposto da Bauer 74 ed ha il vantaggio di essere attuato in ambiente protetto ma è stato fin ora sperimentato in un unico soggetto che non presentava reazioni gravissime dopo l assunzione dell alimento. Per questo si è cominciato ad elaborare un protocollo di desensibilizzazione orale per questi soggetti superallergici. L idea di una desensibilizzazione rapida è nata dall osservazione che soggetti che avevano avuto reazioni gravi sembravano tollerare con reazioni minori l alimento offendente quando questo era somministrato in un test di scatenamento. Una possibile interpretazione e che questo fenomeno sia legato alla lenta assunzione dell alimento, goccia a goccia con un lento ma 86

87 progressivo aumento della dose e che questo possa in qualche modo attuare una sorta di desensibilizzazione. In base a queste considerazioni è stato messo a punto un protocollo di desensibilizzazione per bambini con reazioni gravi e a rischio di vita. Fino ad oggi si sono sottoposti a questo protocollo 6 bambini (4 maschi e 2 femmine) con un età media di 54 mesi (gruppo B). Tutti i 6 bambini hanno portato a termine il protocollo di desensibilizzazione orale e ora assumono quantità di latte variabile da soggetto a soggetto senza nessuna reazione clinica e senza più bisogno di assumere farmaci. Il protocollo che abbiamo sperimentato nel presente studio si differenzia dagli altri due protocolli pubblicati (Patriarca e Bauer) nei seguenti punti: 1) Durata: il nostro protocollo si svolge in 10 giorni in ambiente protetto, Patriarca 3 mesi a domicilio e Bauer 5 giorni in ambiente protetto. 2) Premedicazione: il nostro protocollo prevede come quello di Patriarca una premedicazione per os con antistaminico. 3) Dosi: le dosi iniziali e le dosi cumulative della desensibilizzazione orale sono molto diverse nei vari protocolli e vengono riassunte nella tabella seguente (Tabella 5.1): DOSE CUMULATIVA DOSE INIZIALE 1 GIORNO 1 SETTIMANA Ml Μg Ml Μg Ml Mg PATRIARCA BAUER NOSTRA ESPERIENZA Tabella 5.1 Dosi iniziali e cumulative di allergene nei tre studi. 87

88 I sei bambini con allergia grave trattati con il protocollo sperimentale hanno tollerato nella maggioranza dei casi le somministrazioni quotidiane dell allergene senza presentare reazioni avverse. Solo due bambini hanno avuto una reazione respiratoria grave (broncospasmo, laringospasmo). Dopo la risoluzione della crisi entrambi i soggetti hanno proseguito il protocollo senza ulteriori problemi e oggi hanno completamente liberalizzato la dieta per latte vaccino e derivati. La casistica in nostro possesso non ci permette ancora di dare dei risultati definitivi, anche se i risultati preliminari per adesso dimostrano che il protocollo da noi stabilito ha avuto successo nel 100% dei casi che lo portano a termine. 88

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