Curcumin e Alzheimer Disease

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1 Curcumin e Alzheimer Disease

2 Curcumin Il curcumin è un polifenolo naturale estratto dal rizoma della curcuma longa, della famiglia delle Zingiberaceae, una spezia gialla di comune utilizzo soprattutto in Asia L estratto della radice contiene 3 curcuminoidi: Curcumin (diferuloylmetano) e due analoghi naturali Demetossicurcumin Bisdemetossicurcumin

3 Curcuma o curcumin? 24,5 g Curcuma (25 g) Curcuminoidi (0,5 g) Solo circa il 2% dell estratto da curcuma è curcumin, la sostanza attiva

4 Curcumin: razionale nell AD L infiammazione è implicata nella patogenesi di molte malattie neurodegenerative, inclusa l AD. Molti mediatori (IL-1, specie reattive dell ossigeno, i-nos, prodotti di perossidazione lipidica) contribuiscono nell AD alla cascata pro-infiammatoria e partecipano alla degenerazione neuronale e alla produzione ed accumulo di peptide beta amiloide che forma le tipiche placche. Curcumin è in grado di attenuare la cascata infiammatoria, bloccando la neurodegenerazione, la produzione e l accumulo di amiloidi: in modelli di AD ha infatti mostrato di ridurre l infiammazione e i depositi amiloidi a livello delle placche.

5 Curcumin e Alzheimer Studi epidemiologici In uno studio epidemiologico su una popolazione anziana (età compresa tra 60 e 93 anni) di 1010 soggetti residenti a Singapore, si è visto che individui che consumano curry (contenente curcumin) spesso o molto spesso, hanno un test score cognitivo (Mini-Mental State Examination scores MMSE) significativamente migliore (Ng et al. Am J Epidemiol, 2006). In un altro studio epidemiologico prospettico di 2 anni, si è ipotizzato che Curcumin (molto utilizzato dalla popolazione indiana in cucina e in medicina) possa essere responsabile della riduzione significativa (4,4 volte) della prevalenza di AD in India rispetto agli Stati Uniti (Chandra et al. Neurology, 2001).

6 Curcumin: razionale nell AD Curcumin in modelli di AD: Riduce la neurodegenerazione (Aynun 2008) Diminuisce la formazione di microglia (Ambegaokar 2003) Ha un azione antinfiammatoria (Giri 2004; Pendurthi 2000; Kim 2005) Ha una potente azione antiossidante (Kim 2005; Rathore 2007) Riduce la chelazione dei metalli (Baum 2004; Shukla 2003) Riduce le placche beta amiloidi (Yang 2005; Zhang 2006; Masoumi 2009; Zhang 2010)

7 Effetto di Curcumin sulle cellule neurogliali Studi recenti mostrano la presenza di microglia attivate e astrociti reattivi intorno alle placche A-beta nel cervello di pazienti con AD Curcumin in modo dose dipendente ha mostrato in vitro di: ridurre la proliferazione degli astrociti migliorare la mielogenesi aumentare l attività e la differenziazione degli oligodendrociti

8 Effetto di Curcumin sui Macrofagi I pazienti AD presentano un difetto nella fagocitosi di beta-amiloide da parte delle cellule immunitarie (monociti/macrofagi) e nella clearance delle placche A-beta. Curcumin, in vitro, sembra supportare il sistema immunitario nella eliminazione della proteina amiloide nell AD: in uno studio su macrofagi di 6 pazienti AD, trattati con curcumin, si è evidenziata un aumentata capacità di uptake e ingestione delle placche beta amiloidi rispetto a controlli da volontari sani (Zhang 2006).

9 Effetto antinfiammatorio di Curcumin L infiammazione cronica delle cellule nervose sembra avere un ruolo fondamentale nella patogenesi dell AD. Curcumin: E un potente inibitore delle citochine pro-infiammatorie (Il-1, IL- 6 e TNF-alfa) Inibisce COX-2, fosfolipasi e fattori di trascrizione (NF-kB) Inibisce l espressione indotta da A-beta della proteina Egr-1 nei monociti (ruolo importante nella produzione di citochemochine indotte dal peptide amiloide)

10 Azione antiossidante di Curcumin Curcumin è un potente antiossidante che ha mostrato di inibire la formazione e la propagazionedi radicali liberi Riduce l ossidazione delle LDL e dei radicali liberi che provocano il deterioramento dei nervi Nel topo ha mostrato di ridurre il volume di infarto cerebrale, migliorare il deficit neurologico e ridurre lo stress ossidativo

11 Azione antiamiloide di Curcumin (1/2) Tra le possibili strategie di intervento sull AD vi è la modulazione del processo di genesi della proteina precursore di betamiloide e la diminuzione dei livelli di Abeta. Curcumin, che, grazie alla sua natura lipofilica, attraversa la barriera ematoencefalica, crea all'interno del cervello un ingombro elettrostatico fra i suoi gruppi aromatici e quelli di Abeta e si lega al peptide, impedendo così la formazione di strutture beta-sheet e fibrille insolubili.

12 Azione antiamiloide di Curcumin (2/2) Curcumin, in modelli in vitro e in vivo: Riduce i livelli di Abeta attraverso l attenuazione della maturazione dell APP (proteina precursore di Abeta) nel pathway di secrezione Si lega al peptide beta amiloide, ne inibisce l aggregazione, oltre a destabilizzare i polimeri A-beta. In vitro disaggrega le fibrille. A basse dosi in topi AD riduce i livelli di beta-amiloide del 40% rispetto a topi non trattati; le stesse dosi producono anche una diminuzione del 43% nella densità delle placche amiloidi. In vivo, su modelli murini, ha mostrato di ridurre le dimensioni delle placche.

13 Curcumin e chelazione dei metalli pesanti I metalli pesanti sembrano essere implicati nella patogenesi dell AD attraverso l induzione dell aggregazione di A-beta e la tossicità sui neuroni cerebrali. Curcumin si lega ai metalli pesanti. Potrebbe così prevenire la neurotossicità causata da questi metalli.

14 Curcumin nell AD Studi in vitro, in vivo, e studio clinico pilota In vitro: molte indicazioni sull attività antiossidante, antinfiammatoria e anti-amiloide di curcumin. Studi in vivo su modelli animali di AD: effetto diretto nel diminuire i depositi amiloidi e la dimensione delle placche. Studi clinici: uno studio pilota a 6 mesi su 34 pazienti con AD trattati con 1-4 g di curcumin, ha dato risultati incoraggianti (Baum 2008). Sono in corso studi più ampi, non ancora pubblicati.

15 Curcumin nei disturbi di memoria e invecchiamento In una serie di studi in vitro e in vivo molto recenti, curcumin ha mostrato di avere effetti positivi su: Deficit di memoria Depressione Fatica cronica Deficit di Memoria, Studio su topi: un analogo di curcumin (CNB-001) è in grado di aumentare sia la memoria che il potenziamento a lungo termine (Maher, 2008). Depressione, Studi in vitro e in vivo: curcumin inibisce l enzima monoaminoossidasi e modula il rilascio di serotonina e dopamina. Inoltre aumenta la neurogenesi, soprattutto nelle regioni cerebrali della corteccia frontale e dell ippocampo (Kulkarni, 2009). Fatica Cronica, Studio in vivo (modello nel topo): curcumin riduce immobilità e iperalgesia, correlato a riduzione di stress ossidativo e dei livelli di TNF-alfa (Gupta, 2009).

16 Quale Curcumin? A che dosaggi?

17 Curcumin: Biodisponibilità Curcumin presenta una ridotta biodisponibilità sistemica dopo somministrazione orale a causa di: ridotto assorbimento rapido metabolismo nella parete intestinale e a livello epatico rapida eliminazione sistemica. Le compresse aumentano notevolmente la biodisponibilità di curcumin rispetto alla polvere: ne migliorano l assorbimento e ne riducono il metabolismo

18 Piperina aumenta la biodisponibilità di Curcumin: studio Shoba (1998) Studio randomizzato in cross-over su 8 volontari. Curcumin (2 g) + Piperina (20 mg) ** * * *p<0,01 **p<0,001

19 Quando e come assumere Tamil: una risposta solo dagli studi Dosaggio medio di curcumin negli studi (varie patologie) 1-2 gr al dì Da assumere preferibilmente ai pasti principali ricchi in grassi

20 Trial clinici in corso Sulla base delle evidenze precliniche e delle proprietà antinfiammatorie e antitumorali di curcumin, sono stati disegnati e sono attualmente in corso oltre 40 trial clinici su diverse patologie: Tumori: mieloma multiplo, pancreas, seno, colon, cavo orale, testa collo, prostata FAP Artrite reumatoide Intestino irritabile Diabete e prediabete (IR e IGT) Malattia di Alzheimer Depressione Fibrosi cistica Psoriasi Buona parte di questi trial è fatto con C3 Complex Vari centri americani importanti hanno scelto C3 Complex per i loro studi -NIH (National Institute of Health) -Anderson Cancer Center (Houston, Texas)

21 Tamil: composizione In una compressa: CURCUMIN C3 Complex 1 g Brevetto EP Sabinsa Corp-USA e.s. tit. 95% e standardizzato in curcuminoidi BIOPERINE 5 mg Brevetto EP Sabinsa Corp-USA, Piper Nigrum frutti e.s. tit. 95% in piperina Selenio 20 mcg