NUOVE TERAPIE FARMACOLOGICHE?

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Simone Donato
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1 NUOVE TERAPIE FARMACOLOGICHE? Matteo Pardini, MD Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica Università di Genova

2 (Mangialasche et al, 2010)

3 (Herrmann et al., 2011) (Zlokovic et al., 2011)

Neuroregulina1e3(Huetal.,2006,2008) Sub-unitàBcanaliNA1.1(Wongetal.

4 Strategia: inibire beta-secretasi Razionale: inibire la via amiloidogenica dell APP Criticità: Ruolo fisiologico sfaccettato Neuroregulina1e3(Huetal.,2006,2008) Sub-unitàBcanaliNA1.1(Wongetal.,2005) Recettore II interleuchina 1 (Kuhn et al., 2007) Sito attivo voluminoso (Huetal., 2006)

5 Strategia: inibire beta-secretasi LY : inibitore beta-secretasi con buona disponibilità orale. Riduce livelli di Abeta nel CSF di volontari sani dopo singola somministrazione (Mayetal.,2011) Studi di tossicologia nel ratto: lesioni epitelio retinico(may et al., 2011)

6 Strategia: inibire gamma-secretasi Razionale: inibire la via amiloidogenica dell APP Criticità: Ruolo fisiologico sfaccettato (Evin et al., 2006) Notch Caderine ERB (Wongetal., 2004; Alberi etal., 2011)

7 Strategia: inibire gamma-secretasi Semagestat: inibitore non-selettivo. Due RCT fase III (2600 soggetti AD), sospesi precocemente nel 2010 per accelerazione declino cognitivo nei soggetti trattati rispetto algruppoplacebo.instudidifaseieiieffetti collaterali gastroenterici e dermatologici (Imbimbo et al., 2011) Begacestat: inibitore selettivo. Nel ratto riduzione significativa dei livelli di amiloide nel CSF e nel plasma, modulazione dei livelli di amiloide plasmatica nell uomo dopo singola dose(martone et al., 2009).

8 Strategia: modulare gamma-secretasi Razionale: ridurre produzione Abeta 42 aumentando produzione forme più corte (Abeta 38,Abeta 37 )emenotossiche Tarnenflurbil: RCT fase III (1649 soggetti con AD, MMSE 26-20). Durata: 18 mesi. Nessun effetto rispetto al placebo sul deterioramento delle funzioni cognitive e delle autonomie.(green et al., 2009) Altricompostiinviadisviluppoconmaggiore capacità di passare la BBB

Strategia: modulare alfa-secretasi Razionale: stimolare la via non-amiloidogenica dell APP Etazolate (EHT-0202): (i) effetti positivi sulle capacità mnesiche in ratti anziani (Drott et al.

9 Strategia: modulare alfa-secretasi Razionale: stimolare la via non-amiloidogenica dell APP Etazolate (EHT-0202): (i) effetti positivi sulle capacità mnesiche in ratti anziani (Drott et al., 2010), (ii) prevenzione deficit cognitivi scopolamina-indotti in volontari sani Fase II RCT: 159 soggetti con AD lieve-moderato, per tre mesi. Buona tollerabilità, nessun effetto sugli outcome cognitivi (scarsa potenza statistica) (Vellas et al., 2011)

Strategia: ridurre aggregazione oligomeri Razionale: marcata tossicità oligomeri amiloide Tramiprosato: RCT fase III(1053 soggetti affetti da AD lieve-moderato). Durata: 78 settimane.

10 Strategia: ridurre aggregazione oligomeri Razionale: marcata tossicità oligomeri amiloide Tramiprosato: RCT fase III(1053 soggetti affetti da AD lieve-moderato). Durata: 78 settimane. Nessun effetto su ADAS-cog (end-point primario). In analisi esplorative effetti positivi su singoli test neuropsicologici(saumer et al., 2009) PBT2: RCT fase II (78 soggetti affetti da AD, MMSE: mg vs. 250 mg vs placebo). Durata: 12 settimane. Buona tollerabilità e risposta marcatori liquorali e alle funzioni esecutive (Lannfelt et al., 2008) (Lannfelt et al., 2008)

11 Strategia: immunoterapia attiva Razionale: aumentare la clearance dell amiloide An1792: Abeta 1-42 sintetica e adiuvante QS21. Fase II RCT (372 soggetti affetti da AD lieve-moderato, randomizzati in trattamento attivo vs. placebo). Iniziato nel Ottobre 2001 e sospeso nel Gennaio 2002 per la comparsa in circa il 6% dei pazienti di meningo-encefalite asettica, mediata da cellule T. Solo il 20% dei soggetti trattati aveva sviluppato una risposta anticorpale adeguata.(gilman et al., 2005) Nessuna differenza tra i soggetti con risposta anticorpale e i soggetti nel braccio placebo MMSE e ADAS-COG, ma migliore performance a test specifici su funzione mnesica(gilman et al., 2005)

12 Strategia: immunoterapia attiva Al follow-up a 4,6 anni, ridotto il tasso di declino cognitivo e delle autonomie dei soggetti con persistente risposta anticorpale(vellas et al., 2009). Evidenza neuropatologica di marcata clearance delle placche di amiloide nei soggetti con risposta anticorpale, anche in soggetti deceduti con demenza avanzata(holmes et al., 2008)

13 Strategia: immunoterapia passiva Trasferimento passivo di Ig specifiche per Abeta. Bapineuzumab: anticorpo IgG1 umanizzato contro l epitopo N terminale della Abeta. Solanezumab: anticorpo umanizzato contro epitopo Abeta Ig endovena altri composti in fase di sperimentazione (Zhang ad Lee, 2011)

Analisi esplorative: decadimento cognitivo più lento nel gruppo trattato nei soggetti ApoE4-.(Salloway et al., 2009).

14 Strategia: immunoterapia passiva Bapineuzumab: Fase 2 RCT (234 soggetti con AD con MMSE: 26-16). Durata 18 mesi, infusioni trimestrali. Nessun effetto sulle funzioni cognitive nell intero gruppo sperimentale, ma trend positivi. Analisi esplorative: decadimento cognitivo più lento nel gruppo trattato nei soggetti ApoE4-.(Salloway et al., 2009). Riduzione dell uptake PiB(Rinne et al., 2010) Edema cerebrale vasogenico nel 10% dei casi (principalmente ApoE4+), reversibile con sospensione del trattamento (Salloway et al., 2009).

15 Strategia: immunoterapia passiva Ig endovena: Ig policlonali anti-abeta presente nel pool circolante di Ig, ridotte nei soggetti con AD. Ridotto rischio (40% in meno) di AD nei soggetti trattati con Ig vena per altre patologie in un ampia casistica retrospettiva (> soggetti) (Filit et al., 2009) Riduzione livelli Abeta nel CSF e miglioramento cognitività in un piccolo studio di fase I (8 soggetti)di18mesi(relkinetal.,2009)

16 Punti chiave Al momento lo sviluppo di inibitori delle beta-secretasi o gamma-secretasi sembra complicato dalla difficoltà nel creare composti farmacologici selettivi per la APP. Le ricerche sull immunizzazione attiva, dopo il set-back di An1792, sono focalizzate nell individuare strategie per ridurre il rischio di autoimmunità T-mediata Gli studi sulla modulazione dell aggregazione oligomerica e dell attività dell alfa-secretasi e ricerche sull immunizzazione passiva sembrano promettenti, per lo meno per sul versante della safety.

17 Sfida: quando trattare? (Kadir et al., 2011) (Holmes et al., 2008; DeMeyeret al., 2010)

19 NUOVE TERAPIE FARMACOLOGICHE? Matteo Pardini, MD Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica Università di Genova

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