Vertova 18-Settembre La terapia della malattia di Alzheimer Lo stato della ricerca e della terapia oggi.

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Ottaviano Catalano
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1 Vertova 18-Settembre-2010 La terapia della malattia di Alzheimer Lo stato della ricerca e della terapia oggi.

2 Epidemiologia m.alzheimer Secondo ADI(Alzheimer s disease international) 1) 35 milioni persone sono affette da demenza a livello mondiale 2) Il numero e destinato a raddoppiare nei prossimi 20 anni 3) In Italia 2005 numero persone affette da demenza comprese fra 800mila e 900 mila

persone sono affette da demenza a livello mondiale 2) Il numero e

3 Demenza Criteri Diagnostici Criteri standardizzati ICD-10 e DSM-IV Il declino della cognitivita e di entita tale da Il declino della cognitivita e di entita tale da compromettere lo stato funzionale del soggetto.

entita tale da Il declino della cognitivita e di

4 Rapporto Mondiale Alzheimer ) OMS dovrebbe dichiarare la demenza priorita sanitaria mondiale 2) I governi nazionali dovrebbero sviluppare piani nazionali per fornire sostegno ai malati e loro familiari 3)Paesi a basso e medio reddito dovrebbero creare piani per fornire assistenza sanitaria primaria e servizi per la comunita

per fornire sostegno ai malati e loro familiari 3)Paesi a basso e medio reddito

5 Raccomandazioni )Paesi ad alto reddito dovrebbero sviluppare programmi nazionali per la demenza con appositi finanziamenti 5)Necessita di servizi idonei alla natura progressiva della demenza 6)Necessita di fornire servizi che garantiscano parita di accesso indipendentemente da eta,genere,residenza,grado di disabilita

idonei alla natura progressiva della demenza 6)Necessita di fornire servizi che

6 Raccomandazioni ) Necessita di collaborazione tra governi,persone con demenza,familiari,associazioni che li rappresentano e organizzazioni sanitarie. 8)Necessita di maggiori investimenti per la ricerca sulle cause di malattia,terapie farmacologiche e psicosociali,prevalenza e prevenzione della demenza.

8 Fig.3.1 Funzionamento della sinapsi colinergica. ACh= acetilcolina AChE = Acetilcolinesterasi BuCh = butirrilcolina BuChE = Butirrilcolinesterasi ChAT = Colina acetil tranferasi M = muscarinico N = nicotinico

butirrilcolina BuChE = Butirrilcolinesterasi ChAT =

9 M.Alzheimer: Acetilcolina 1) La concentrazione di Ach e diminuita nella m.alzheimer 2)L incremento dei livelli corticali di Ach puo ridurre la gravita dei sintomi della m.alzheimer Giacobini E.1998

10 Farmaci inibitori acetilcolinesterasi Tacrina I-AchE Donepezil:Aricept-Memac Rivastigmina:Exelon(os e transdermico) Prometax Galantamina:Reminyl

11 The CochraneCollaboration metanalisi RCT su 7298 pz con AD da lieve a severa Funzioni cognitive:effetto positivo degli Ach-E inibitori con miglioramento 2,7 punti scala ADAS-Cog e 1,4 punti MMSE Attivita quotidiane:miglioramento 2,4 punti scala PDS BPSD:miglioramento 2,4 punti NPI riferimento temporale 6-12 mesi

miglioramento 2,7 punti scala ADAS-Cog e 1,4 punti MMSE Attivita

12 PROGETTO CRONOS Campione 118 UVA (503 territorio nazionale) Analisi condotta su 5462 pazienti(coorte 7395 pz di cui 1933 esclusi). Definizione di pz responder simile a quella adottata dalla FDA:4 punti ADAS-2 punti MMSE Pz responder a 9 mesi di trattamento aveva una differenza MMSE> o =2 punti

Definizione di pz responder simile a quella adottata dalla FDA:4 punti

13 PROGETTO CRONOS RISULTATI Prevalenza sesso femminile-eta media 79 a. 64% donepezil 32% rivastigmina 4% galantamina Interruzione terapia a 3 mesi 1pz/7 pz (eventi avversi-punteggio <10 MMSE- Valutazione clinica inefficacia)

14 PROGETTO CRONOS RISULTATI Risposta alla terapia modesta: 2/10 pazienti trattati mostra una risposta a 3 mesi(diff.mmse=>2punti) 1/10 pazienti mantiene la risposta a 9 mesi Fattori predittivi di risposta a 9 mesi:risposta a 3 mesi-migliori condizioni generali-minore utilizzo farmaci attivi SNC 1/7 paziente mostra eventi avversi(36% interrompe terapia)

mmse=>2punti) 1/10 pazienti mantiene la risposta a 9 mesi Fattori predittivi di

15 Memantina 1)Agonista del recettore del N-metil-D-aspartato con modulazione della trasmissione glutamatergica 2)Al dosaggio da 5 a 20 mg approvato per m.alzheimer da moderato a grave.

16 La Regione Lombardia ha promosso questo studio di sorveglianza postmarketing(pms) per valutare efficaciae sicurezzadi Ebixa nella pratica clinicanei pazienti con MdA da moderatamente severa a severa.

efficaciae sicurezzadi Ebixa nella pratica

17 Metodi Outcome principale: misurazione dei responder dopo 6 mesi di terapia. Risposta definita come segue: nessun peggioramento: nessun peggioramento rispetto al basale dei punteggi di tutte le scale CGI-C, ADL, MMSE e NPI miglioramento: miglioramento dei punteggi rispetto al basale in tutte le scale CGI-C, ADL, MMSE e NPI I pazienti che hanno abbandonato prematuramente lo studio sono stati classificati come non-responder.

di tutte le scale CGI-C, ADL, MMSE e NPI miglioramento: miglioramento dei punteggi rispetto al basale in

18 Risultati Efficacia 399 pazienti utilizzati per le misurazioni di efficacia 107 pazienti sono stati classificati responders (26,8%) Sicurezza 15 pazienti sono migliorati (3,8%) 135 hanno interrotto il trattamento (33,8%) 451 pazienti utilizzati per le misurazioni di sicurezza 70 pazienti hanno subito almeno un AE (15,5%) 39 pazienti hanno interrotto il trattamento per un AE (8,6%)

interrotto il trattamento (33,8%) 451 pazienti utilizzati per le misurazioni di sicurezza 70

19 Conclusioni Questo PMS mostra che l efficaciae la tollerabilitàdimostrate da Ebixanegli studi clinici sono trasferibili alla pratica clinica dove i pazienti non sono selezionati secondo rigidi criteri d inclusione. I pazienti respondera 6 mesilo erano generalmente già anche a 3 mesi.

alla pratica clinica dove i pazienti non sono selezionati secondo

21 Terapie future m.alzheimer 1) Farmaci attivi sulle funzioni cognitive 2)Inibizione neurodegenerazione 3)Terapie orientate alla Tau 4)Terapie beta-amiloide

22 Nuovi farmaci attivi sulle funzioni cognitive 1)Phenserina(inibitore Ach-E) 2)Huperazina(inibitore Ach-E + effetto neuroprotettivo) 3)Dimebon:risultati non superiori ai tradizionali inibitori Ach-E

23 Neuroprotezione 1)Antagonisti NMDA(eccitotossicita glutamato) 2)Antiossidanti(risultati non incoraggianti) 3)Antinfiammatori(in corso) 4)Incremento sinapsi e spine dentritiche:ngf-bdnf

24 Terapie sulla Tau 1)Farmaci che stabilizzano i microtubuli 2)Farmaci che inibiscono le chinasi e quindi la iperfosforilazione Tau(causa della formazione dei grovigli neurofibrillari): Valproato Litio Bleu metilene:sicurezza ed efficacia(studi fase 2)

25 Effetti neurotossici amiloide Attivazione microglia Degenerazione sinaptica Danno ossidativo Iperfosforilazione Tau Grovigli neurofibrillari Apoptosi e morte neuronale Deficit neurotrasmettitoriale

26 Strategie terapeutiche sulla amiloide Azione su gamma e beta secretasi:rosiglitazonepioglitazone-semagacestat(in corso) Azione alfa secretasi:statine-ormoni ecc. Azione su Abeta:immunizzazione attiva immunizzazione passiva enzimi degradanti b- amiloide chelanti Cu-Zn(clioquinol)

27 Altri farmaci attivi funzioni cognitive 1)Tramiprosato (Omotaurina):Alphase study fase pz DA lieve-moderata.adas-cog 2)Omega 3:DHA e EPA. Utilizzo MCI 3)Composti a base di nutrienti e Vitamine. Utilizzo 12 mesi in pz DA lieve 4)Donepezil alto dosaggio Alzheimer moderatasevera.

29 I-AChE:effetti avversi 1)Nausea,vomito,diarrea:9-47% (placebo:3-12%) 2)Bradicardia:2-3% 3)Neuromuscolari:crampi muscolari 4)Insonnia:assunzione serale donepezil

31 Struttura chimica della Memantina

33 Metodi Criteri di inclusione: Pazienti ambulatoriali visitati presso un UVA della regione Lombardia tra luglio e dicembre 2005 Diagnosi di MdA secondo i criteri NINCDS-ADRDA MMSE compreso tra 5 e 14 Nessuna terapia con memantinao AChEIin corso Inclusi: 451 pazienti. Monitorati per 6 mesi (analisi a 0, 3 e 6 mesi) o fino ad interruzione del trattamento.

34 Switching terapeutico Spesso utilizzato nella prassi medica dopo fallimento di un farmaco(perdita o scarsita di efficacia o per eventi avversi). E dimostrato un beneficio nel miglioramentostabilizzazione dei sintomi

35 Indicazioni cliniche allo switchingtra inibitori Ach-E 1) Pazienti che non mostrano efficacia dal trattamento 2)Pazienti che dopo iniziale risposta al trattamento perdono beneficio clinico 3)Pazienti che mostrano problemi di tollerabilita 4)Considerata la naturale evoluzione della malattia,la stabilizzazione puo essere considerata un risultato Positivo 5)Valutazione e monitoraggio clinico sono fondamentali per valutare evoluzione clinica

42 Linee guida per terapia farmacologica m.alzheimer Prescrizione anticolinesterasici limitata a: 1)M.Alzheimer probabile 2)Durata dei deficit cognitivi >6 mesi 3)MMSE fra Valutazione risposta in tre fasi: 1)Prime 4 settimane per effetti collaterali 2)Primi 3 mesi per prestazioni cognitive 3)Ogni 6 mesi per condizioni generali malattia

46 Ach-E inibitori e BPSD Miglioramento riportato e di modeste dimensioni(in media 2 punti NPI) La maggior parte dei pazienti arruolati presentava una modesta sintomatologia neuropsichiatrica e reclutamento non era effettuato sulla base dei BPSD Nella maggior parte studi i pazienti assumevano anche altri farmaci psicotropi(neurolettici)

49 Trattamenti combinati Ich-E+ memantina Miglioramento e stabilizzazione dei sintomi e delle abilita funzionali nei pz con DA moderata-grave. Migliore combinazione basata evidenza :donepezil + memantina. Feldman HH 2006 Dantoine T 2006 Grossberg GT 2006

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