C"# % ' ()*+,,-(./+)0"1. Invecchiamento cerebrale fisiologico

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1 C"# % ' ()*+,,-(./+)0"1 L'invecchiamentoè,ingenerale,ilprocessonaturalecheconduceadunaumentodell'entropiain unqualunquesistemafisico. Mentre per gli oggetti inorganici tale processo è subito passivamente, gli esseri viventi hanno sistemi che consentono loro di contrastare l'invecchiamento, ovvero di mantenere costante l'ordine della propria struttura fisica. Ciò nonostante per la maggior parte di essi (in genere i pluricellulari complessi) l'invecchiamento è comunque una parte normale del loro percorso di sviluppobiologico,essendoimplicatiinessovarimeccanismifisiciebiologici. Invecchiamentocerebralefisiologico LePersoneanzianesonoinforteecostanteaumentoinItalia,siainnumeroassoluto,siacome percentualesullapopolazionetotale,conunatendenzadestinataadaccentuarsineiprossimianni. Moltemalattieneurologiche,inparticolarelemalattiecerebrovascolari,ledemenzeelamalattia di Parkinson, aumentano la loro incidenza con l'aumentare dell'età. Risulta quindi importante!"#$% '(!)(*+,$%$ -$./'(0(1"2(/*( 0(!(/-/+(14$ 'ell'invecchiamento da una vera e propria patologia neurologica meritevole di approfondimenti diagnostici ed interventi terapeutici e assistenziali. Nell'invecchiamento cerebrale si assiste ad una modificazione morfologica e funzionale delle cellule nervose, che ne comporta una riduzione del numero e del volume con riduzione del numerodellesinapsi,leconnessionifraivarineuroni,conassociataprogressivaperditadipeso delcervello(lacosiddettaatrofiacerebrale).inoltre,anchenelcervellodianzianisani,siassiste con l'aumentare dell'età alla comparsa delle placche senili, ma in quantità e distribuzione differente rispetto ai cervelli di pazienti con Demenza di Alzheimer. Anche i vasi cerebrali si presentano più rigidi e ispessiti (arteriosclerosi), comportando una maggior vulnerabilità a molteplici tipi di danno vascolare, in particolare nei soggetti fumatori, ipertesi e diabetici, con maggiorrischiodiinsultiischemicioemorragici. Tutti queste modificazioni cerebrali che si manifestano nell'invecchiamento comportano./'(0(1"2(/*( 0(!(14$ $.$*)"-( 14$ 6$*+/*/ 1/*!('$%")$ */%."-( #$% -7$)89 I* #"%)(1/-"%$!( assiste ad una ridotta rapidità nell'esecuzione dei movimenti, una lieve riduzione in destrezza nell'esecuzione dei movimenti fini e complessi, in parte anche dovuti ad associate alterazioni osteo-articolari di natura artrosica. L'atteggiamento posturale e la deambulazione vengono modificate, con un iniziale atteggiamento in anteroflessione del tronco, un passo lievemente accorciato e lento con lieve allargamento della base di appoggio. Ne consegue una marcia titubante e incerta che peggiora progressivamente con l'età, dovuta all'associazione di modificazionicerebraliepatologieosteo-articolari.

2 Dal punto di vista neuropsicologico l'invecchiamento cerebrale comporta un rallentamento nei processi di apprendimento e riduzione della velocità di esecuzione di compiti e risoluzione di problemi,senzatuttaviacomportarelimitazionifunzionali,inquantoilsoggettoanzianoriescea compensare in modo efficace tali alterazioni. Inoltre con l'avanzare dell'età si osservano alterazionidellamemoria,inparticolareriguardol'acquisizionedinuoveinformazioni,mentrenon siosservanoquellealterazionitipichedellademenzaqualidisturbidellinguaggio,dellacapacitàdi ragionamentoastratto,delleabilitàvisuospaziali. Invecchiamentocerebralepatologico La distinzione fra invecchiamento fisiologico e patologico non risulta tuttavia netta, includendo vari stadi intermedi tra invecchiamento cognitivo fisiologico e sindrome di demenza vera e propria. Sia nei normali processi di invecchiamento cerebrale, sia nella demenza di Alzheimer, infatti, pur con peso diverso, si osserva una riduzione del numero dei neuroni corticali e sottocorticali,unariduzionedelnumerodiassoninellasostanzabianca,laformazionediplacche senili e fenomeni di degenerazione neuro-fibrillare. Il risultato finale è la riduzione del volume/peso del cervello con atrofia del parenchima nervoso e dilatazione dei ventricoli. La differenza tra demenza di Alzheimer e invecchiamento cerebrale fisiologico riflette aspetti quantitativi (alterazioni più marcate nella demenza), ma anche qualitativi, con progressiva riduzionedelvolumedellobotemporaleedell'ippocampo(lastrutturadeputataaiprocessidella memoria) nella demenza di Alzheimer, mentre tali strutture poco si modificano nell'invecchiamentocerebralefisiologico. Unacondizioneditransizionetrainvecchiamentonormaleedemenzaconclamataèstatadefinita Mild Cognitive Impairment (MCI, ossia deterioramento cognitivo lieve), caratterizzato da un disturbodimemoriasuperioreaquelloattesoperl'età,senzatuttaviainterferenzanelleattività dellavitalavorativa,socialeequotidiana,edèattualmenteconsiderata unaformapreclinicadi demenza.isoggetticonmcipresentanoinfattiunrischiodisvilupparedemenzaparial10-15% all'anno,control'1-2%perannodellapopolazionegenerale. LamalattiaomorbodiAlzheimer Nel1901,ildottorAloisAlzheimer,unopsichiatratedesco,intervistòunasuapaziente,lasignora Auguste D., di 51 anni. Le mostròparecchi oggetti e successivamente le chiese che cosa le era statoindicato.leinonpoteva peròricordare.inizialmenteregistròilsuocomportamentocome "disordine da amnesia di scrittura", ma la signora Auguste D. fu la prima paziente a cui venne diagnosticatalamalattiadialzheimer. IlmorbodiAlzheimerèunademenzadegenerativainvalidanteadesordioprevalentementesenile (oltre i 60 anni, ma può manifestarsi anche in epoca presenile - prima dei 60 anni) e prognosi infausta. La malattia di Alzheimer è oggi definita come quel processo degenerativo che distrugge progressivamentelecellulecerebrali,rendendoapocoapocol'individuocheneèaffettoincapace diunavitanormale.initalianesoffronocirca800milapersone,nelmondo26,6milioni,conuna prevalenzafemminile.

3 Vienecatalogata traledemenze essendoundeterioramentocognitivocronicoprogressivo;èla piùcomune,rappresentando,asecondadellacasistica,l'80-85%dituttiicasididemenza. Isintomi Lamalattiasimanifestainizialmentecomedemenzacaratterizzatadaamnesiaprogressivaealtri deficitcognitivi.ildeficitdimemoriaèprimacircoscrittoasporadiciepisodinellavitaquotidiana, ovverodisturbidiquellachevienechiamataon -goingmemory(ricordarsicosasièmangiatoa pranzo,cosasièfattoduranteilgiorno)edellamemoriaprospettica(cheriguardal'organizzazione del futuro prossimo, come ricordarsi di andare a un appuntamento); poi man mano il deficit aumenta e la perdita della memoria arriva a colpire anche la memoria episodica retrograda (riguardante fatti della propria vita o eventi pubblici del passato) e la memoria semantica (le conoscenzeacquisite),mentrelamemoriaprocedurale(cheriguardal'esecuzione automaticadi azioni) viene relativamente risparmiata. Ai deficit cognitivi che progressivamente divengono globali, si uniscono spesso disturbi comportamentali che rappresentano un aspetto poco conosciutomaaltamenteinvalidantedellamalattiacheponeilconiuge,ochisiprendecuradel paziente,(* +%"6$ '(00(1/-)89 L (*)$%6$*)/ medicodivieneaquestopuntoimportantepermodulare - "++%$!!(6()8 / /+*( "-)%" 6"%("*2" 1/.#/%)".$*)"-$9 N$- '$1/%!/ '$--"."-"))("!( "++(,*+/*/ complicanze internistiche che portano a una compromissione insanabile della salute fino al decesso. Una persona colpita dal morbo può vivere anche una decinadi anni dopo ladiagnosi conclamatadimalattia.tuttavialadiagnosidicertezzadimalattiadialzheimerèconfermatasolo conl'esameautopticoanchenel2010. Col progredire della malattia le persone non solo presentano deficit di memoria, ma risultano deficitarie nelle funzioni strumentali mediate dalla corteccia associativa e possono pertanto presentareafasiaeaprassia,finoadisturbineurologici;necessitanoquindidicontinuaassistenza personale.alivellomacroscopico,lamalattiaècaratterizzatadaunadiminuzionedelpesoedel volumedelcervello,dovutaadatrofiacorticale. Lecause Lamalattiaèdovutaaunadiffusadistruzionedineuroni,causataprincipalmentedaunaproteina che,depositandositraineuroni,agiscecomeunasortadicollante,inglobandoplaccheegrovigli "neuro-fibrillari".lamalattiaèaccompagnatadaunafortediminuzionedineurotrasmettitoridel cervello: molecole fondamentali per la comunicazione tra neuroni, e dunque per la memoria e ognialtrafacoltàintellettiva.laconseguenzadiquestemodificazionicerebralièl'impossibilitàper ilneuroneditrasmettereimpulsinervosi. Dall'analisipost-mortemditessuticerebralidipazientiaffettidaMalattiadiAlzheimer,sièpotuto riscontrareunaccumuloextracellularediunaproteina,chiamatabeta-amiloide.neisoggettisani laapp(proteinaprogenitricedell'amiloide)attraversounareazionebiologica,produceunpeptide innocuo chiamato p3. Per motivi non totalmente chiariti, nei soggetti malati l'enzima che interviene sull'app non è l'alfa-secretasi ma una sua variante, la beta-secretasi, che porta alla produzionediunpeptidedi40-42aminoacidi:labetaamiloide.labetaamiloidenonpresentale caratteristichebiologichedellaformanaturale,matendeadepositarsiinaggregatiextracellulari

4 sulla membrana dei neuroni. Tali placche neuronali innescano un processo infiammatorio che danneggiairreversibilmenteineuroni. Ulteriori studi hanno evidenzato che nei malati affetti da Alzheimer interviene un ulteriore meccanismo patologico: all'interno dei neuroni, una proteina si accumula in aggregati. Particolarmente colpiti da questo processo patologico sono i neuroni delle aree corticali, sottocorticali e, tra queste ultime, le aree ippocampali. In particolare l'ippocampo interviene nell'apprendimentoeneiprocessidimemorizzazioneperciòladistruzionedeineuronidiqueste zoneèritenutaesserelacausadellaperditadimemoriadeimalati. Terapia Anche se al momento non esiste una cura efficace, sono state proposte diverse strategie terapeutiche per provare a gestire clinicamente il morbo di Alzheimer; tali strategie puntanoa modularefarmacologicamentealcunideimeccanismipatologicichenestannoallabase. Le forme di trattamento non-farmacologico consistono prevalentemente in misure comportamentali,di supporto psicosociale e di training cognitivo. Tali misure sono solitamente integrate in maniera complementare con il trattamento farmacologico. I training cognitivi sono utilizzati sia per stimolare e rinforzare le capacità neurocognitive residuali, sia per migliorare l'esecuzionedeicompitidivitaquotidiana. Fondamentaleèinoltrelapreparazioneedilsupporto,informativoepsicologico,rivoltoancheai "caregivers"(personaleaddetto)delpaziente. La cura dell'alzheimer è però ai primi passi: al momento non esistono ancora farmaci che guariscano o blocchino la malattia. Si può migliorare la qualità della vita dei pazienti malati e provarearallentarneildecorsonellefasiiniziali.

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