I fenotipi dell asma

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1 I fenotipi dell asma - Passato - Presente - Futuro Cattedra e Scuola di Specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica Trani, 6 dicembre 2014 Prof. Luigi Macchia

2 Fenotipi dell asma

3 Fenotipi dell asma Natura sindromica dell asma insieme di diverse malattie diversi fenotipi broncospasmo reversibile spontaneamente o a seguito di terapia Non e un concetto nuovo Uno degli argomenti piu discussi ed abusati Oggi punto piu articolato e complesso meno certezze

4 Bio-markers Severe asthma Co-morbidities Therapy

5 Asma allergico / asma intrinseco Atopia Asma allergico Ipereattivita bronchiale Fenotipi clinici o fisiologici Fenotipi correlati a stimoli ambientali Fenotipi infiammatori

6 Fenotipi clinici o fisiologici Severita Propensione alle riacutizzazioni Grado di ostruzione Resistenza al trattamento Eta di insorgenza

7 Inquadramento iniziale - Diagnosi di severita Secondo GINA 2002 Asma lieve intermittente Asma lieve persistente - sintomi < 1 volta a settimana - sintomi notturni non > 2 volte al mese - brevi riacutizzazioni - FEV 1 o PEF > 80% - sintomi > 1 volta a settimana ma < 1 volta al giorno - sintomi notturni piu di 2 volte al mese - riacutizzazioni che interferiscono con l attivita ed il sonno - FEV 1 o PEF > 80% Asma moderato persistente Asma severo persistente - sintomi su base quotidiana - sintomi notturni > 1 volta a settimana - riacutizzazioni che interferiscono con l attivita ed il sonno - FEV 1 o PEF 60-80% - sintomi su base quotidiana - sintomi notturni frequenti - riacutizzazioni frequenti - FEV 1 o PEF 60-80%

8 Inquadramento iniziale - Diagnosi di controllo Secondo GINA 2006

9 Fenotipi clinici o fisiologici Severita Propensione alle riacutizzazioni 40% asma severo Grado di ostruzione + ostruzione - riacutizzazionione Resistenza al trattamento - eosinofili + cortico-resistenza Eta di insorgenza < eta > allergia, < declino funzionale

10 Fenotipi correlati a stimoli ambientali Asma allergico Asma occupazionale esordio precoce, + riacutizzazioni, - declino funzionale 15% dei casi ad esordio in eta adulta Asma aspirino-sensibile Asma perimestruale Asma da esercizio fisico

11 Asma aspirino-sensibile Asma severo Scarsa risposta a corticosteroidi Assenza di atopia Rinosinusite e poliposi severe Alterato metabolismo leucotrienico ed eosinofilia

12 Fenotipi correlati a stimoli ambientali Asma allergico Asma occupazionale esordio precoce, + riacutizzazioni, - declino funzionale 15% dei casi ad esordio in eta adulta Asma aspirino-sensibile Asma perimestruale poco caratterizzato, raro, severo Asma da esercizio fisico atleti d elite, tratto generale o reale fenotipo?

13 Fenotipi infiammatori Asma eosinofilico - meccanismi patogenetici associati - sputo indotto, NO, eosinofilia periferica - target di nuovi trattamenti - risposta ai corticosteroidi Asma neutrofilico Asma paucigranulocitico

14 Eosinofilia e management Green RH et al., Lancet 2002

15 Attività di 5-LO e fenotipo dell asma 30 pz. con asma allergico o misto vs 11 pz. con asma intrinseco LTC 4 (pmol/10 7 cellule) LTC 4 ANALITA LTB 4 (pmol/ 10 7 cell) LTC 4 (pmol/10 7 cell) ASMA ALLERRGICO O MISTO ASMA INTRINSECO P (test di Mann- Whitney) P (t-test) 359± ± ±51 171± Conta eosinofili (cell/ L) Asma allergico o misto Conta eosinofili Asma allergico o misto Asma intrinseco Asma intrinseco CI+CII+LTB 4 (pmol/10 7 cell) CI+CII+LTB 4 +LTC 4 (pmol/10 7 cell) LTC 4 (%) 5-HETE (pmol/10 7 cell) Conta Eosinofili (cell/µl) FEV 1 (%) 753± ± ± ± ±4 13± < ± ± ± ± < ±21 91±

16 Attività di 5-LO e ipereosinofilia idiopatica 4 soggetti con ipereosinofilia vs 18 soggetti di controllo Conta eosinofili (cell/ L) LTC 4 (pmol/10 7 cellule) Soggetti con ipereosinofilia Soggetti con ipereosinofilia LTC 4 Controlli Conta eosinofili Controlli ANALITA LTB 4 (pmol/ 10 7 cell) LTC 4 (pmol/10 7 cell) CI+CII+LTB 4 (pmol/10 7 cell) CI+CII+LTB 4 +LTC 4 (pmol/10 7 cell) LTC 4 (%) 5-HETE (pmol/10 7 cell) Conta Eosinofili (cell/µl) Soggetti con Ipereosinofilia Controlli P (test di Mann- Whitney) P (t-test) 843± ± ±247 66± < ± ± ± ± ±10 3± < ± ± ± ± <0.001

17 Fenotipi infiammatori Asma eosinofilico - meccanismi patogenetici associati - sputo indotto, NO, eosinofilia periferica - target di nuovi trattamenti - risposta ai corticosteroidi Asma neutrofilico - malattia severa, letalita - associazione con fumo - Scarsa risposta a corticosteroidi Asma paucigranulocitico

18 Omalizumab (Xolair ) Anticorpo monoclonale (PM ~150kD) Umanizzato, con potenziale immunogenico basso / nullo Lega solo le IgE circolanti Previene il legame delle IgE a recettori ad alta e bassa affinità Forma complessi con le IgE piccoli e biologicamente inerti Non fissa il complemento Non causa anafilassi Declino dell espressione del recettore ad alta affinita per le IgE

19 Progetto Real life Pazienti con riacutizzazioni / anno 4 3,53 15 pazienti trattati per 1 anno (- 91% ) H=27,494 3 p<0,001 9 pazienti trattati per 2 anni (-75%) Riacutizzazioni/anno (media) 2 1 0,89 7 pazienti trattati per 3 anni (- 92 % ) 4 pazienti trattati per 4 anni (-100%) 0,33 0,28 0 prima 1 anno 2 anni 3 anni 0 4 anni Tempi di trattamento

20 Progetto Real life Riduzione OCS (cicli/anno) 8 Cicli di corticosteroidi sistemici/paziente/anno (media) ,53 0,4 H= 24,767 0,78 p<0,001 0,28 prima 1 anno 2 anni 3 anni 0 4 anni 15 pazienti trattati per 1 anno (- 89%) 9 pazienti trattati per 2 anni (-78%) 7 pazienti trattati per 3 anni (- 92 %) 4 pazienti trattati per 4 anni (-100%) Tempi di trattamento

21 Anti-IL-5 Mepolizumab Asma Sindrome da ipereosinofilia Poliposi nasale S. di Churg - Strauss

22 Benralizumab Anti-human IL-5Ra (CD 125) Afucosylation Asma

23

24 Dupilumab Anti-IL-4Ra Recettore tipo I e tipo II di IL-4 Recettore di IL-13 Asma

25 Tralokinumab Anti-IL-13 Asma Altre malattie infiammatorie T H2 -correlate

26 Altri anticorpi monoclonali nella terapia dell asma severo Golimumab - anti-tnfa Reslizumab - anti-il-5 Pitrakirna - antagonista della catena a del recettore per IL-4 ed IL-13 Lebrikizumab - anti-il-13 Pascolizumab - anti-il-4 Ligelizumab -anti-ige

27 Mepolizumab Benralizumab Dupilumab Tralokinumab

28 Terapia dell asma severo Passato 1 sola opzione Futuro molteplici opzioni Biomarkers dei fenotipi

29 1950 Edward C. Kendall Philip S. Hench Tadeus Reichstein