CLOFARABINA ( )

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1 CLOFARABINA ( ) Specialità: EVOLTRA (Genzyme Srl) Forma farmaceutica: 4 flaconi da 20 ml 1 mg/ml - Prezzo: euro ATC: L01BB06 Categoria terapeutica: Analoghi della purina Fascia di rimborsabilità: H-OSP Indicazioni ministeriali: Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età 21 anni alla diagnosi iniziale. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: La prescrizione è consentita da parte delle U.O. di Oncoematologia pediatrica delle due Aziende Ospedaliere Universitarie di Padova e Verona. L uso del farmaco implica la registrazione dei pazienti nel registro osservazionale EMA Commenti: L'autorizzazione di questo medicinale è stata rilasciata in "circostanze eccezionali. Il titolare dell AIC (Genzyme) si è impegnato a istituire un sistema di segnalazione volontaria degli eventi avversi come specificato nel piano di gestione dei rischi. Obiettivo del registro è la raccolta, dai medici prescrittori che partecipano su base volontaria, di informazioni importanti sulle caratteristiche dei pazienti e della malattia, e sul trattamento (compresi i medicinali concomitanti), per tutti i pazienti registrati; oltre a ciò, la raccolta di informazioni su qualunque evento grave (soprattutto se inatteso), derivante dal trattamento e possibilmente correlato al farmaco. La Commissione ribadisce l importanza di aderire al programma osservazionale Registro Europeo di Evoltra promosso da Genzyme Europe BV e ritiene, considerata la rarità della patologia di limitare la prescrizione del farmaco ai Centri Oncoematologici pediatrici delle due Aziende Ospedaliere Universitarie di Padova e Verona. File: RIUNIONE CTR DEL 23 SETTEMBRE 2010 CLOFARABINA.pdf Caratteristiche del prodotto La clofarabina è un analogo nucleosidico della purina di seconda generazione che agisce come antimetabolita. Questa molecola è stata sviluppate per superare i limiti conferiti dalla tossicità, soprattutto la neurotossicità dose-limitante, nota con gli analoghi strutturalmente correlati, cladribina e fludarabina, integrando allo stesso tempo le migliori qualità di entrambi i congeneri. La clofarabina deve diffondere o essere trasportata all'interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato attivo, la clofarabina 5'-trifosfato. La clofarabina possiede un'elevata affinità per uno degli enzimi che attivano la fosforilazione, la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina. La clofarabina è un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita. Si ritiene che esplichi l'attività antitumorale attraverso 3 meccanismi: l'inibizione della DNA polimerasi α in modo da interrompere l'allungamento della catena del DNA e/o la sintesi e la riparazione del DNA; l'inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantità di deossinucleotide trifosfato

2 (dntp) cellulare disponibile; la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione [1]. La dose consigliata è di 52 mg/m² di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. Il concentrato sterile diluito è chimicamente e fisicamente stabile per 3 giorni a 2-8 C e a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate [1]. Inquadramento della patologia La leucemia infantile è una malattia rara: nei Paesi occidentali colpisce ogni anno circa bambini per milione in età 0-14 anni, rappresentando circa il 30% dei tumori maligni diagnosticati in questa età. Tra i tumori dell età pediatrica (0-18 anni), la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la patologia più frequente. Le leucemie acute costituiscono il 35% di tutte le forme tumorali e di queste, la LLA costituisce l 80% [2]. L incidenza della leucemia è valutata in nuovi casi per milione di individui di età compresa tra 0 e 18 anni. Tale incidenza è abbastanza omogenea nei paesi occidentali, mentre è ritenuta inferiore nei Paesi meno sviluppati, per i quali però si dispone di scarse informazioni. In Italia, sono stati registrati negli ultimi anni, presso il Centro Raccolta Dati AIEOP in collaborazione con il CINECA circa 500 casi/anno di leucemia in età pediatrica; di questi, il 75-80% è costituito da leucemia linfoblastica acuta (LLA), il 15-20% dai vari tipi di leucemia mieloide acuta (LMA), il 2-4% da forme croniche di leucemia (in particolare la leucemia mielomonocitica giovanile) e l 1% da altre forme specificate e da forme non specificate. Come singola entità nosologica la LLA è il tumore più comunemente diagnosticato in età pediatrica (al di sotto dei 15 anni) e rappresenta la quasi totalità delle leucemie linfoidi nell infanzia (>99%); per questa ragione nei bambini è pressoché equivalente parlare di leucemia linfoide e di LLA. Le LLA si distinguono in leucemie linfoblastiche della linea cellulare B (pre-pre B, common, pre B, B mature) e della linea cellulare T (pre T, T mature). Le LLA tipo common rappresentano circa l 80% dei casi nei Paesi sviluppati (in Italia l 86%) e spiegano in larga misura il picco di incidenza tra i 2 ed i 3 anni di età. Negli ultimi anni è stato segnalato, sia in Europa che negli USA, un incremento annuo di incidenza di LLA di circa l 1%. Questo andamento sembrerebbe riferibile al ruolo di molteplici fattori ambientali: mancano peraltro dati sufficienti per definirne, con precisione, la causa. Ancora oggi, la patogenesi della LLA non è ben definita e viene attribuita ad un interazione tra suscettibilità genetica ed esposizione a fattori ambientali [2]. Trattamenti alternativi Nelarabina (farmaco non inserito i PTORV) è indicata per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) con età superiore ai 16 anni. Pertanto copre solo parzialmente le indicazioni della clofarabina. Negli ultimi 20 anni, un contributo importante è venuto dal trapianto di cellule staminali, nelle forme di LLA resistenti alla terapia di induzione o dopo recidiva di malattia. Negli ultimi anni, sono stati attivati studi internazionali su 2 sottogruppi rari di LLA. Ad oggi sono disponibili protocolli sperimentali che includono associazioni diverse di farmaci registrati o di farmaci sperimentali. Linee guida di trattamento esistenti L' Associazione Italiana di Oncoematologia Pediatrica (AIEOP), ha prodotto e condiviso diversi protocolli terapeutici. Tuttavia il farmaco clofarabina non è stato ancora incluso in uno di questi, che sono in fase di revisione. Dati di efficacia Clofarabina è stato approvata dall'ema in "exceptional circumstance", ovvero i dati clinici disponibili non permettono di definire con certezza il rapporto rischio beneficio del farmaco. In accordo con l'ema, che ha richiesto alla Ditta produttrice di attivare un registro osservazionale con lo scopo di monitorare il beneficio del farmaco nella pratica clinica reale, è stato attivato uno studio osservazionale europeo. Il farmaco è stato studiato in 5 studi clinici di fase I, su pazienti adulti e pediatrici, affetti da varie forme di neoplasie ematologiche [1]. Uno studio non comparativo multicentrico, di fase II, in aperto, è stato condotto per determinare il tasso di remissione totale (OR), in pazienti pesantemente pretrattati (età 21 anni al momento della diagnosi

3 iniziale) con leucemia linfocitica acuta (LLA) recidivante o refrattaria [3]. I pazienti dovevano essere non candidabili ad una terapia potenzialmente curativa e dovevano essere in seconda o successiva ricaduta e / o con malattia refrattaria ad esempio aver fallito di raggiungere la remissione dopo almeno due precedenti terapie. Tra gli altri criteri di ammissibilità nessun precedente chemioterapia entro due settimane o trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nei tre mesi precedenti. La clofarabina è stata somministrata per via endovenosa ad una dose di 52mg/m 2 /die per cinque giorni consecutivi ogni 2-6 settimane dopo recupero di una emopoiesi normale. Il trattamento è stato continuato fino a ricaduta di malattia per un potenziale massimo di 12 cicli. L'85% dei pazienti ha ricevuto fino a 2 cicli di terapia, mentre il 15% ha ricevuto dai 3 ai 12 cicli. L'end-point primario era il tasso di remissione totale, definito come il numero di pazienti che hanno ottenuto una remissione completa (CR) o di un CR senza recupero totale delle piastrine (RCp), sul numero di pazienti trattati. Gli obiettivi secondari includevano la risposta documentata di CR, RCp e risposta parziale (PR), così come la durata della remissione e la sopravvivenza globale e il profilo di sicurezza e tollerabilità. Nell'analisi intention-to-treat, con cut-off dopo tre anni dall'inizio dello studio, 61 pazienti erano stati trattati con una mediana di due cicli di trattamento. L'OR è stato del 20% (12/61) e per i pazienti che hanno raggiunto l'or la durata mediana della remissione è stata di 29 settimane (95% CI: 9.7 a 59) e la sopravvivenza complessiva mediana è stata di 67 settimane (IC95%: da 54 a 89). Il 12% (7/61) dei pazienti ha raggiunto una CR, l'8% (5/61) ha ottenuto RCp ed il 10% (6/61) ha raggiunto una PR. La durata mediana della remissione nei pazienti con CR è stato di 48 settimane (95% CI: 6.1 a n.d) rispetto a 29 settimane (95% CI: 4,6-35 settimane) in quelli con RCp e 5,2 settimane (95% CI: 2,3 a n.d.) con PR. La durata mediana della remissione per il 30% (18/61) di pazienti che hanno ottenuto almeno un risposta parziale (CR + PR + RCp), è stata di 12 settimane. La sopravvivenza generale mediana è stata di 67 settimane con CR, 54 settimane con RCp, 33 settimane con PR e 67 settimane con almeno PR. Il fallimento del trattamento è stato riportato in 33 pazienti e 10 ulteriori pazienti non sono stati valutabili, con un tasso di non risposta del 70% (43/61) e con una sopravvivenza globale mediana di 7,6 settimane. Alla data di cut off, i pazienti sopravvissuti sono stati 7/61. Sebbene il tasso di trapianto non fosse un end-point dello studio, si osserva che il 16% (10/61) ha ricevuto HSCT, di cui sei sono sopravvissuti (di cui cinque pazienti avevano risposto: 2 CR, 1 RCp e 2 PR) ed un paziente è risultato non valutabile. In questo gruppo, la sopravvivenza variava da +30,1 settimane a +131,4 settimane dall'inizio del trattamento con la clofarabina. Si segnala uno studio di piccole dimensioni che ha valutato l'efficacia e la sicurezza della clofarabina in associazione a ciclofosfamide e tiotepa come terapia di re-induzione in pazienti pediatrici con LLA refrattaria o con ricadute multiple. Dei 25 pazienti pediatrici trattati, 13 hanno ottenuto una remissione completa ed 1 paziente ha ottenuto remissione completa senza recupero totale delle piastrine [4]. Principali studi clinici: Referenza Pazienti e trattamento Disegno e fase Jeha S. et al, JCO 2006;24: [3] 61 pz pediatrici (età fra 1 e 20 anni) con LLA refrattaria o recidiva: Clof 52 mg/m 2 i.v. per 5 gg ogni 2-6 settimane. Numero mediano cicli: 2 (1-12 cicli). L'85% ha ricevuto fino a 2 cicli. Misure di esito Studio clinico fase % di OR II, in aperto, singolo (CR+CRp) braccio, analisi ITT. Risultati principali d'efficacia OR: 20% (CR: 7 pazienti, CRp: 5 pazienti) Jadad Score 1 OR: remissione complessiva CR: remissione completa CRp: remissione completa senza recupero totale delle piastrine *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza

4 I dati sulla tolleranza di clofarabina nei bambini derivano da studi clinici su 132 pazienti (età > 1 e <21 anni) con leucemia linfoide acuta o con leucemia mieloide acuta. Almeno una reazione avversa considerata correlata a clofarabina è stata osservata in 129 pazienti (98% dei pazienti inclusi). Le reazioni avverse più frequenti riportate sono state: nausea (61% dei pazienti), vomito (61%), neutropenia febbrile (32%), cefalea (24%), febbre (21%), prurito (21%) e dermatiti (20%). La morte di 4 pazienti è stata correlata al trattamento con la clofarabina dallo sperimentatore: una sindrome da aumentata permeabilità capillare dovuta alla clofarabina, che ha causato l'arresto cardiaco; una morte dovuta a stress respiratorio e lesioni epatocellulari, una morte per insufficienza multiorgano e una morte causata da shock settico e insufficienza multiorgano. Una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o una sindrome da lisi tumorale è stata riportata nel 10% (13/132) dei pazienti. Questi eventi sono stati correlati a clofarabina in 11 pazienti: SIRS (2 eventi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilità capillare (3 eventi, tutti gravi) e sindrome da lisi tumorale (7 eventi, 4 dei quali molto gravi). Sono stati segnalati eventi cardiotossici: 7 casi di tachicardia, 10 effusioni pericardiche e un caso di pericardite. Di questi, 9 effusioni pericardico (1 dei quali molto gravi) e 1 caso di pericardite (non gravi) sono stati correlati a clofarabina. Epatotossicità: 14 attacchi epatobiliari sono stati osservati in 10 pazienti su 132 e sono stati considerati correlati a clofarabina: colecistite acuta (1), colelitiasi (1), epatocellulare lesione (1 fatale) e iperbilirubinemia (2 considerate gravi, con interruzione della trattamento) [1]. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 16 sperimentazioni, in fase di arruolamento con clofarabina per pazienti pediatrici con LLA. Gli studi intendono valutare l'efficacia della clofarabina in associazione a diversi regimi chemioterapici, in pazienti con malattia recidiva o resistente, oppure in prima linea di trattamento, oppure in pazienti candidati a trapianto di cellule staminali [5]. Nell'osservatorio dell'aifa sono registrati 2 studi clinici in fase di arruolamento con clofarabina per pazienti pediatrici con LLA: protocollo di salvataggio con clofarabina+vepeside+ciclofosfamide, in pazienti con LLA resistenti o in seconda recidiva; clofarabina e treosulfan (farmaco estero erogabile a carico del SSN, determinazione AIFA del 17 agosto 2010) come regime di condizionamento a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche da sangue periferico, in pazienti pediatrici e adulti affetti da neoplasie ematologiche in fase avanzata [6]. In accordo con l'ema, che ha richiesto alla Ditta produttrice di attivare un registro osservazionale con lo scopo di monitorare il beneficio del farmaco nella pratica clinica reale, è stato attivato uno studio osservazionale europeo [7]. Altri report HTA Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere positivo in merito all'utilizzo della clofarabina nella popolazione pediatrica limitandone l'utilizzo solamente ai pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). L'utilizzo del farmaco come palliazione non è risultato costo-efficace. L'utilizzo è riservato a specialisti dell'oncoematologia pediatrica. Nell'analisi economica presentata dalla ditta è stato stimato un ICER rispetto alla best supportive care (BSC) di per anno di vita guadagnato. E' stato stimato un aumento della sopravvivenza di 2.68 anni ed un costo addizionale di [8]. La ditta ha presentato un ulteriore analisi economica considerando anche la qualità della vita dei pazienti sottoposti a HSCT. Nell'analisi è stato assunto che per i pazienti che ricevono HSCT e sopravvivono almeno 1 anno, l'aspettativa di vita è comparabile ai pazienti sani (67.3 anni). E' stato stimato un costo incrementale per QALY, rispetto alla BSC, di circa Il rapporto di costo-efficacia risulta essere molto sensibile alla capacità del farmaco di favorire la HSCT e di produrre quindi un aspettativa di vita sovrapponibile alla popolazione sana. Infatti nel caso in cui la qualità della vita sia inferiore di 0.2 punti rispetto alla popolazione generale, il costo incrementale per QALY aumenterebbe a , mentre se l'aspettativa di vita dopo HSCT è di 7 anni, il costo per QALY aumenterebbe fino a L'agenzia francese Has-France riconosce un livello di miglioramento del servizio sanitario derivante dall'utilizzo del farmaco di livello importante (ASMR livello II)* [9]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche

5 Non è disponibile nessuna analisi farmacoeconomica su clofarabina per l'indicazione oggetto di valutazione. L'unica analisi farmacoeconomica presentata dalla Ditta è un'analisi di costo-efficacia, disponibile come abstract [10]. Lo studio si basa su un modello ad albero decisionale in cui vengono valutati costi ed esiti (anni di vita salvati-lyg) per una coorte di bambini affetti da LLA-RR, trattati con clofarabina o BSC, nella prospettiva del SSN. La risposta alla terapia, la probabilità di ricevere trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e la sopravvivenza dei pazienti trattati con clofarabina, sono stati tratti dallo studio registrativo [3]; i dati di input del modello per il braccio BSC sono stati derivati da due database dai quali sono stati estratti 71 pazienti trattati con BSC (comparabili ai soggetti trattati con clofarabina nel trial). Per la valutazione dei costi, un ciclo di trattamento è stato computato come comprendente 2 ricoveri per chemioterapia (DRG- 405) e calcolando un totale di 27 fiale/paziente di clofarabina al prezzo SSN. Il costo degli eventi avversi non è stato stimato poiché rientra nella tariffa DRG. Il costo di gestione dei pazienti trattati con BSC è stato tratto dalla letteratura. Il costo del HSCT è stato valorizzato alla tariffa del DRG 481. L'analisi ha stimato un costo incrementale di per anno di vita guadagnato, considerando un guadagno clinico di 2.32 LYG, ed un costo incrementale di Popolazione target La Ditta stima di trattare circa 10 pazienti in un anno. Il tasso d'incidenza annua della LLA è di 40 casi per milione di individui di età compresa tra 0 e 18 anni. Sebbene il farmaco sia sia autorizzato per pazienti con età fino a 20 anni, non esistono stime d'incidenza che comprendono anche questa fascia d'età. Considerando una popolazione nel Veneto con età compresa fra 0-20 anni di abitanti (dati ISTAT 2009), i casi incidenti annui stimati sono circa 38 [11]. I dati di letteratura indicano che circa il 20-25% [1] dei pazienti sono recidivanti, ma non esistono stime circa il numero di pazienti refrattari o recidivanti in seguito ad un secondo regime chemioterapico. Per cui considerando il tasso con cui si presenta una prima recidiva il numero di pazienti candidabili al trattamento non dovrebbe superare gli 8-10 pazienti/anno. Tuttavia bisogna considerare che il farmaco clofarabina non è ancora incluso in protocolli terapeutici. L'AIEOP è in procinto di rivedere i protocolli di salvataggio per pazienti con malattia refrattaria o recidivante. L'utilizzo di clofarabina potrebbe essere incluso in protocolli che estendono l'utilizzo anche a pazienti che non rientrano nell'indicazione di utilizzo registrata (ad esempio pazienti con leucemia linfoblastica mieloide o pazienti con età superiore ai 21 anni). Pertanto la stima di 10 pazienti all'anno può considerarsi attendibile solo in una prima fase. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Il costo del trattamento è in funzione della superficie corporea del paziente. Considerando che il farmaco può essere utilizzato per pazienti pediatrici con età non superiore ai 21 anni, il costo del trattamento può variare da , nel caso di pazienti di 1 anno di età, ai , nel caso di pazienti adulti. Il costo del trattamento si riferisce ad una durata di 2 cicli, come da studio clinico. Tuttavia la durata può variare da 1 ad 12 cicli, nello studio clinico il 41% dei pazienti ha ricevuto 1 cicli, il 44% ne ha ricevuti 2 ed il 15% dai 3 ai 12 cicli. Prezzo del farmaco: Farmaco Confezione Prezzo Ospedaliero Clofarabina 4 fiale da 20 mg Analisi dei costi: Principio attivo Clofarabina Dosaggio per ciclo 52 mg/m 2 /die per 5 giorni Costo all'ospedale per ciclo di terapia comprensivo di spreco* ( ) Costo all'ospedale per trattamento comprensivo di spreco** ( ) Spreco di farmaco per trattamento ( ) *Il costo per ciclo è stato calcolato considerando la superficie corporea di un bambino di 12 anni, età media da studio clinico. Fra parentesi è riportato il range entro cui può variare il costo, considerando la Note

6 fascia di età entro cui è utilizzabile il farmaco (1-20 anni). I valori di superficie corpori sono tratti dal BNF for Children. **Il costo per trattamento è stato calcolato considerando una durata mediana di 2 cicli. Bibliografia 1. EPAR Jeha S. et al, JCO 2006;24: Locatelli F. et al. British Journal of Haematology 2009; 147: (accesso del 30/08/2010) 6. (accesso del 30/08/2010) 7. Materiale inviato dal richiedente (accesso del 30/08/2010) 10. Berto P. et al. Atti del XXVIII Congresso SIFO, Rimini 8-11 ottobre (accesso del 30/08/2010) Sintesi La clofarabina è un analogo nucleosidico della purina di seconda generazione che agisce come antimetabolita. Questa molecola è stata sviluppata per superare i limiti conferiti dalla tossicità, soprattutto la neurotossicità dose-limitante nota con gli analoghi strutturalmente correlati, cladribina e fludarabina, integrando allo stesso tempo le migliori qualità di entrambi i congeneri. E' indicata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici (età 21anni alla diagnosi iniziale) in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. Tra i tumori dell età pediatrica (0-18 anni), la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la patologia più frequente. Le leucemie acute costituiscono il 35% di tutte le forme tumorali e di queste, la LLA costituisce l 80%. L incidenza della leucemia è valutata in nuovi casi per milione di individui di età compresa tra 0 e 18 anni. La LLA è una malattia eterogenea per cui il trattamento è diverso a seconda del fenotipo e del genotipo; la terapia prevede una fase d'induzione, una di consolidamento, una di reinduzione ed una di mantenimento. Nel caso di una leucemia refrattaria, si può tentare di indurre una remissione utilizzando chemioterapici non usati nel primo ciclo di terapia oppure eseguendo un trapianto di cellule staminali. Nei pazienti che recidivano invece, nella scelta terapeutica si deve considerare la durata di remissione, l età e le alterazioni citogenetiche. In questi casi si possono utilizzare o gli stessi farmaci somministrati all esordio, o chemioterapici differenti o, dopo aver indotto una nuova remissione, effettuare un trapianto di cellule staminali. Clofarabina è stato approvata dall'ema in "exceptional circumstance", ovvero i dati clinici disponibili non permettono di definire con certezza il rapporto rischio/beneficio del farmaco. In accordo con l'ema, che ha richiesto alla Ditta produttrice di attivare un registro osservazionale con lo scopo di monitorare il beneficio del farmaco nella pratica clinica reale, è stato attivato uno studio osservazionale europeo. Uno studio non comparativo multicentrico, di fase II, in aperto, è stato condotto per determinare il tasso di remissione totale (OR), in pazienti pesantemente pretrattati (età 21 anni al momento della diagnosi iniziale) con leucemia linfocitica acuta (LLA) recidivante o refrattaria [3]. I pazienti dovevano essere non candidabili ad una terapia potenzialmente curativa e dovevano essere in seconda o successiva ricaduta e/o con malattia refrattaria ad esempio aver fallito il raggiungimento della remissione dopo almeno due precedenti terapie. L'end-point primario scelto è stato il tasso di remissione totale, definito come il numero di pazienti che hanno ottenuto una remissione completa (CR) o di un CR senza recupero totale delle piastrine (RCp), sul numero di pazienti trattati. Il 12% (7/61) dei pazienti ha raggiunto una CR, l'8% (5/61) ha ottenuto RCp ed il 10% (6/61) ha raggiunto una PR. La durata mediana della remissione nei pazienti con CR è stato di 48 settimane (95% CI: n.d) rispetto a 29 settimane (95% CI: 4,6-35 settimane) in quelli con RCp e 5,2 settimane (95% CI: 2,3 a - n.d) con PR. Sebbene il tasso di trapianto non fosse un end-point dello studio si osserva che il 16% (10/61) ha ricevuto il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, di cui sei sono sopravvissuti ed un paziente è risultato non valutabile. La morte di 4 pazienti è stata correlata al trattamento con la clofarabina dallo sperimentatore: una sindrome da aumentata permeabilità capillare dovuta alla clofarabina, causando l'arresto cardiaco; una morte dovuta a stress respiratorio e lesioni epatocellulari, una morte per insufficienza multiorgano e una

7 morte causata da shock settico e insufficienza multiorgano. Una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o una sindrome da lisi tumorale è stata riportata nel 10% (13/132) dei pazienti. Questi eventi sono stati considerati a causa di clofarabina in 11 pazienti. Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere positivo in merito all'utilizzo della clofarabina nella popolazione pediatrica limitandone l'utilizzo solamente ai pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). L'utilizzo del farmaco come palliazione non è risultato costo-efficace. Non è disponibile nessuna analisi farmacoeconomica su clofarabina per l'indicazione oggetto di valutazione. L'unica analisi farmacoeconomica presentata dalla Ditta è un'analisi di costo-efficacia, disponibile come abstract. Il costo del trattamento è in funzione della superficie corporea del paziente. Considerando che il farmaco può essere utilizzato per pazienti pediatrici con età non superiore ai 21 anni, il costo del trattamento può variare da , nel caso di pazienti di 1 anno di età, ai , nel caso di pazienti adulti. Il costo del trattamento si riferisce ad una durata di 2 cicli, come da studio clinico. Tuttavia la durata può variare da 1 a 12 cicli, infatti il 15% dei pazienti ha ricevuto dai 3 ai 12 cicli. La Ditta stima di trattare circa 10 pazienti in un anno. Tuttavia bisogna considerare che il farmaco clofarabina non è ancora incluso in protocolli terapeutici. L'Associazione Italiana di oncoematologia pediatrica (AIEOP) è in procinto di rivedere i protocolli di salvataggio per pazienti con malattia refrattaria o recidivante. L'utilizzo di clofarabina potrebbe essere incluso in protocolli che estendono l'utilizzo anche a pazienti che non rientrano nell'indicazione di utilizzo registrata (ad esempio pazienti con leucemia linfoblastica mieloide o pazienti con età superiore ai 21 anni). Pertanto la stima di 10 pazienti può considerarsi attendibile in una prima fase di utilizzo.