Patogenesi delle infezioni da virus

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1 Patogenesi delle infezioni da virus Il processo attraverso il quale un virus può essere la causa di una malattia La malattia è di solito un evento poco comune nel corso delle infezioni da virus La malattia può essere causata direttamente o indirettamente dal virus Anche fattori dell ospite e dell ambiente possono giocare un ruolo importante

2 La patogenesi delle infezioni virali tende a giungere, per vie diverse, a: assicurare la diffusione del virus assicurare la sopravvivenza dell ospite Il tutto attraverso una evoluzione combinata che spinge i virus verso l attenuazione e l ospite verso uno stato di permissività controllata

3 Il processo attraverso il quale un virus può essere la causa di una malattia EFFETTI DIRETTI EFFETTI INDIRETTI

4 EFFETTI DIRETTI: Capacità moltiplicativa e citolitica di alcuni virus effetto citopatico (ECP) Definizione : modificazioni o anomalie delle cellule infette, apprezzabili in vitro attraverso il microscopio, causate dalla infezione virale L effetto citopatico è la conseguenza della interazione del virus con la cellula e può essere causato durante ogni stadio della replicazione virale (incluso il legame) L effetto citopatico può essere morte cellulare, fusione cellulare e formazione di sincizi, crescita cellulare tumorale

5 Placche di lisi

6 ECP su una coltura cellulare indotta da citomegalovirus

7 EFFETTI DIRETTI: induzione o inibizione dell apoptosi cellulare Definizione : morte cellulare programmata Le cellule vanno incontro ad apoptosi in risposta a stress (per es. infezione virale) o per meccanismi di regolazione. Alcuni virus inducono forti segnali pro-apoptotici Altri hanno evoluto meccanismi che inibiscono l apoptosi in modo tale da permettere la replicazione virale prima che la cellula ospite

8 Attivazione di segnali cellulari da parte dei virus nella modulazione dell apoptosi: l attivazione di segnali cellulari comincia con l interazione delle proteine di superficie con i recettori cellulari per proseguire con le proteine virioniche rilasciate nel citoplasma, con l RNA virale e con l accumulo di proteine virali nell ER che induce segnali di stress nelle cellule infette.

9 Meccanismi di associazione HBV- carcinoma epatocellulare Ruolo di HBx p53 X apoptosi HBx transattivazione oncogeni cellulari c-myc,c-fos,c-jun

10 Effetti indiretti Fattori legati all ospite Le modalità di trasmissione (vie di eliminazione) Il sito di ingresso Il tipo di tropismo Il tipo di infezione Il tipo di disseminazione La capacità di evadere la risposta dell ospite

11 Fattori dell ospite : Età Stato metabolico Reattività del sistema immune Internamente all ospite: recettori - presenza o assenza temperatura ph -

12 Meccanismi indiretti Fattori legati all ospite Le modalità di trasmissione (vie di eliminazione) Il sito di ingresso Il tipo di tropismo Il tipo di infezione Il tipo di disseminazione La capacità di evadere la risposta dell ospite

13 uomo a uomo Via respiratoria es. Influenza A Via fecale -orale es. Hepatitis A zoonosi Sessualmente trasmesse es. papillomaviruses Yellow Fever Virus Rabies Virus Flaviviruses

14 trasmissione uomo a uomo Orizzontale : da ospite a ospite nella stessa generazione diretto contatto o aersols es. HIV, herpes, influenza, papillomaviruses Indiretto - acqua, aghi, vettori es. epatite A, B C, febbre gialla Verticale: da ospite a progenie: trasmissione congenita es. rosolia, cytomegalovirus

16 Siti di ingresso 1. pelle: papillomaviruses (lesioni superficiali), rabbia (morso) 2. Tratto respiratorio: rhinoviruses, morbillo, herpesviruses Tratto gastrointestinale: poliovirus, epatite A, rotaviruses 4. Tratto genitale: (sessualmente trasmesse) HIV, herpesviruses, papillomaviruses

18 Tropismo virale La capacità di un virus di infettare una popolazione discreta di cellule in un organo Rappresenta il maggior fattore di diffusione dei virus (il sito di inizio della infezione può dettare la patogenesi della malattia ) E determinato dalla presenza dei recettori Possono giocare un ruolo anche fattori intracellulari

20 tipo di infezione 1. Infezione acuta - locale - sistemica- diffusione virale cellulo-associata Il virus viene eliminato dall ospite 2. Infezione persistente - nessuna malattia - malattia periodica - malattia progressiva e danno tissutale - tumori Il virus persiste dopo una infezione primaria per tutta la vita dell ospite

21 Infezione acuta 1. Virus del raffreddore : Rhinoviruses Picornaviridae > 100 sierotipi 2. Influenza A: Orthomyxoviruses variabilità antigenica

22 Infezione persistente 1. Infezioni croniche - persistenza del virus con replicazione attiva - può causare malattia - es. HBV, HCV. 2. Infezioni croniche con neoplasia - trasformazione delle cellule generalmente dopo anni di persistenza - es. HBV, HTLV I II e HPV Infezioni latenti - dopo una infezione acuta il virus rimane latente -replicazione nulla o limitata - es HSV I & II and VZV

23 Sito di Persistenza Herpesviruses: Herpes simplex gangli spinali dorsali Lentiviruses: HIV Epstein-Barr Virus Cytomegalovirus Virus epatitici: HBV e HCV linfociti B monociti/linfociti? macrofagi/microglia fegato ed altri? Papovaviruses: JCV BKV oligodendrociti cellule epiteliali renali

24 Effetti indiretti Fattori legati all ospite Le modalità di trasmissione (vie di eliminazione) Il sito di ingresso Il tipo di tropismo Il tipo di infezione Il tipo di diffusione La capacità di evadere la risposta dell ospite

25 Modalità di diffusione dell infezione nell ospite Locale: passaggio diretto da cellula a cellula A distanza : Drenaggio per via linfatica dei virus che si trovano nei liquidi extracellulari e immissione in circolo (VIREMIA). Meno di frequente: diffusione lungo i nervi periferici per via centripeta (replica lungo gli assoni e i dendriti, protetto dagli anticorpi grazie alla guaina del nervo

26 Eliminazione del virus all esterno (assicura la permanenza del virus in una particolare sfera ecologica) Maggior parte: via respiratoria e apparato digerente Altre: attraverso urina, secrezioni genitali, lacrime, latte Talvolta da più vie

27 Infezioni virali a trasmissione verticale Due vie di accesso: 1) Via ascendente 2) Via ematogena 3) Dall endometrio?

28 Infezioni virali a trasmissione verticale Potenzialmente tutti i virus che diffondono per via ematica possono essere trasmessi al feto In realtà in molti casi la placenta rappresenta una barriera efficiente

29 Modalità di trasmissione diaplacentare dei virus Viremia materna Trofoblasti Spazi intervillosi Macrofagi placentari (cellule di Hofbauer) Vasi intravillosi Circolazione fetale Coinvolgimento fetale

30 Virus viremici Virus della rosolia, Citomegalovirus, Parvovirus B19 danno viremia e si replicano abbondantemente nella placenta si trasmettono nel periodo prenatale per via transplacentare INFEZIONI PRENATALI HIV, HCV, HBV danno viremia, ma non si replicano molto bene nella placenta si trasmettono preferenzialmente al momento del parto INFEZIONI CONNATALI attraverso il contatto del neonato con il sangue materno

31 Anche virus che non danno viremia possono causare infezioni materno-fetali? Causano principalmente INFEZIONI CONNATALI venendo trasmessi durante il parto per contatto con le secrezioni infette: Es: Virus dell Herpes Simplex e Papillomavirus

33 Come risponde l ospite?

34 Risposte Non-Specifiche 1. Interferone (induce uno stato di resistenza indiretta nelle cellule con le quali viene a contatto -produzione proteine effettrici) Azione specie-specifica e non virus-specifica 2. Fluidi corporali - lacrime,acidi gastrici 3. Barriere meccaniche - epitelio respiratorio, pelle

35 Responsta Immune - Specifica 1. Anticorpi Neutralizzanti 2. Risposta cellula-mediata 3. Lisi da complemento La patologia delle infezioni da virus è spesso mediata dalle interazioni con la risposta immune dell ospite IMMUNOPATOLOGIA

36 I virus come evadono dalle risposte dell ospite??? 1. Possono restringere l espressione genica virale/indurre infezione latente - es. Herpes simplex type I nei gangli dorsali. In queste cellule nervose c è un piccolo mrna virale ed un piccolo trascritto. L ospite non si accorge della presenza del virus 2. Possono mutare es. HIV ed il virus dell influenza A altera il proprio profilo antigenico attraverso un antigenic drift ed nel caso del virus influenzale anche un antigenic shift.

37 3. Possono inibire il riconoscimento delle cellule infettate da parte del sistema immune Downregulation di molecole di superficie richieste per il riconoscimento da parte dei linfociti T (MHC I: Adeno,CMV, HSV, HIV; MHC II: CMV, HIV, Morbillo; ICAM 1: EBV) Interferenza con il processamento degli antigeni endogeni (Adeno/ritiene MHC I nel ER; HSV blocca il trasporto dei peptidi virali nel ER)

38 4. Possono modulare le citochine dell ospite - inibire le citochine proinfiammatorie, es. IL-2 - far secernere citochine che favoriscono TH2 ( EBV esprime un omologo cellulare IL-10, che stimola la risposta Th2 ). 5. Possono infettare siti dell organismo che non sono accessibili da parte del sistema immune ( Papillomavirus)

39 morte dell ospite malattia grave malattia non grave infezioni paucisintomatiche infezioni asintomatiche contaminazione