Sinistrorsa. destrorso

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6 Collageno Glicoproteina insolubile del tessuto connettivo, tendini, denti, cartilagine, matrice organica, osso, cornea L unità strutturale del collageno è il TROPOCOLLAGENO costituito da una superelica con 3 catene a avvolte a spirale Ciascuna catena a possiede una struttura ripetitiva di un unità tripeptidica, Gly-X-Pro oppure Gly-X-4Hyp Elica sinistrorsa: 3 residui/giro Gly 35% Ala 11% Pro/Hyp 21% Idrossilazione dei residui di Pro e Lys = modificazioni posttraduzionali P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

7 Struttura del Collageno 1. L elica del collageno (estremamente diversa dall α elica) si definisce coiled coil ed è caratterizzata da tre catene polipeptidiche separate (catene a) superavvolte le une sulle altre. Il collageno nel suo complesso ha una andamento destrorso (le singole catene α sono sinistrorse). Le fibre di collageno sono organizzazioni sovramolecolari di molecole di tropocollageno che si associano in maniera diversa tra di loro per generare diversi gradi di resistenza. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

8 Struttura della fibra di Collageno Molecola a forma di bastoncino con PM Da, con lunghezza 3000 angstrom, spessore 15 angstrom. I 3 polipeptidi avvolti coiled-coil hanno lunghezza simile (circa 1000 aa) ma possono avere sequenze aa diverse. Nelle Fibre le unità di collageno sono disposte in file parallele adiacenti. Le unità di ciascuna fila sono separate da spazi fissi e disposte in modo sfalsato rispetto alle unità della fila adiacente tipiche striature trasversali al microscopio elettronico. Le molecole di collageno sono unite da legami crociati che ne aumentano la forza. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

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31 Più di 1000 mutazioni nei 22 geni che cod. per il collageno e la sua sintesi, sono causa di molte patologie. La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) si origina da: Carenza di lisil/prolil idrossilasi o carenza di procoll. peptidasi, o da mutazioni puntiformi della sequenza aminoacidica. Mutazioni del collageno di tipo III, importante componente delle arterie, è causa di disturbi vascolari potenzialmente letali. Si associa anche a lassità della cute, oltre che articolare. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

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33 Osteogenesi imperfetta (OI) o sindrome delle ossa di vetro, comprende un gruppo eterogeneo di patologie ereditarie. Tipo I, OI tardiva, si manifesta nella prima infanzia con fratture secondarie a traumi di minore entità, si può ipotizzare se l ecografia prenatale mostra incurvature o fratture nelle ossa lunghe. OI di tipo II o congenita, I pazienti muoiono prima della nascita o subito dopo il parto per insufficienza respiratoria P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

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35 ELASTINA L'elastina è una proteina costituente il tessuto connettivo che è elastica e permette a molti tessuti dell'organismo di tornare alla loro forma originaria dopo essere stati sottoposti a forze di stiramento o di contrazione. L'elastina è un costituente fondamentale della pelle, che le conferisce la caratteristica risposta elastica quando il tessuto è sottoposto a tensioni meccaniche. Il locus è Chr. 7 q , P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

36 Composizione L'elastina è principalmente composta dagli amminoacidi glicina, valina,, alanina, prolina e lisina. Strutturalmente è formata da molte molecole di tropoelastina (ad alfa-elica), idrosolubile e con massa molecolare di circa dalton, legate da legame covalente formatosi in seguito a reazione catalizzata da lisil ossidasi. Il prodotto finale consiste in un voluminoso composto insolubile con resistenti legami crociati di lisina. Desmosina e isodesmosina sono proteine entrambe riscontrate nell'elastina. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

37 Localizzazione L'elastina svolge un ruolo importante nelle arterie ed è particolarmente abbondante nei grandi vasi sanguigni come l aorta. È anche un costituente strutturale molto importante dei polmoni, dei legamenti, della pelle, della vescica e della cartilagine. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

38 L Elastina è un polimero insolubile formato da tropoelastina, una proteina lineare di 700aa., prevalentemente piccoli e apolari (gly, ala, val). Inoltre presenta pro, e lys, ma solo tracce di HyPro e manca di HyLys. La tropoelastina viene secreta dalle cellule nello spazio extracellulare dove interagisce con una glicoproteina, la fibrillina, che ha funzione di impalcatura. Le lys di tre catene di tropoelastina vengono deaminate (D. Ossidativa) e le allisine di 3 catene di tropoelastina contigue con una lys, non modificata formano un legame crociato di desmosina P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

39 Sindrome di Marfan dovuta ad una elastina sbagliata: Le cause: La MFS è una malattia genetica, dovuta all alterazione di un gene. All inizio degli anni 90, è stato identificato sul cromosoma 15 il difetto genetico che causa la MFS. Si tratta di alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1 (FBN1). La fibrillina-1 è una grossa glicoproteina, che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. Le mutazioni che causano la MFS, e quindi una fibrillina-1 difettosa, sono numerose: a tutt oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione. Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell aneurisma aortico-toracico familiare, mentre un altro gene della fibrillina, localizzato sul cromosoma 5, è associato alla Sindrome di Beals. Disturbi cardiovascolari. I disturbi più severi riguardano il sistema cardiovascolare. Il problema maggiore è costituito dalla dilatazione dell aorta Disturbi dell apparato scheletrico. Le persone affette da MFS hanno un aspetto dinoccolato e longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le articolazioni sono lasse, con lussazioni spesso ricorrenti. Spesso è presente piede piatto. Si possono avere anche deformità della gabbia toracica come il petto carenato (sterno all infuori) e il petto escavato (sterno verso l interno), e problemi alla spina dorsale come scoliosi e lordosi di gravità variabile. Un altro difetto frequente è la miopia. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

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41 L antitripsina α (α1-ατ ΑΤ), prodotta da fegato, ma anche monociti e macrofagi alveolari impedisce la degradazione dell elastina nelle pareti alveolari. Una α1-at difettosa può causare enfisema. Dal 2 al 5% dei pazienti affetti da enfisema negli USA. C è una predisposizione genetica per difetto del gene per α1 antitripsina. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

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43 A partire dalla seconda settimana il tessuto di granulazione viene gradualmente riassorbito, le rete vascolare scompare ed aumenta la deposizione di tessuto collagene. Durante la transizione da tessuto di granulazione a cicatrice fibrosa si ha un profondo rimodellamento tissutale determinato dalla rimozione controllata di alcuni tessuti (per esempio endotelio vascolare o collagene di tipo III) e la deposizione di altri tessuti come ad esempio il collageno di tipo I. In questo processo hanno un ruolo centrale le MMPs e varie citochine, tra cui il TGF-b che stimola la sintesi non solo di collagene ma anche degli inibitori delle proteasi. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

44 Nella fase di sostituzione del tessuto di granulazione i fibroblasti la cui migrazione è stata facilitata dall' essudazione di proteine plasmatiche attraverso la parete dei vasellini neoformati, proliferano e depositano quantità sempre maggiori di collageno. Nel giro di una o due settimane il tessuto di granulazione viene convertito in una cicatrice costituita da fibroblasti, fibre collagene (soprattutto di tipo I), scarse fibre elastiche. Alla fine la regressione dei vasi è quasi totale con la trasformazione del roseo e delicato tessuto di granulazione in una pallida cicatrice fibrosa. P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

45 Il tessuto fibroso cicatriziale presenta sempre un' organizzazione più disordinata del tessuto originario, e questo può dar luogo a danni estetici o funzionali rilevanti, e nel caso di lesioni profonde può gravemente alterare la funzionalità viscerale (fibrosi polmonare, cirrosi epatica, ostruzione intestinale). P. Champe, R. Harvey, D. R. Ferrier, LE BASI DELLA BIOCHIMICA, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2006

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