Difetti di proteine strutturali

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Domenico Lupi
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1 Difetti di proteine strutturali Anchirina Spettrina Banda 3 Proteina 4.2 Distrofina Sarcoglicani Laminina-2 Fibrillina Collageni Sferocitosi ereditaria Distrofie muscolari Sindrome di Marfan Osteogeneisis imperfecta Sindromi di Ehlers-Danlos Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 1 Sferocitosi ereditaria Tratta da Kumar et al, Robbins Basic Pathology, Saunders Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 2

Sferocitosi ereditaria Tratta da Kumar et al, Robbins Basic Pathology, Saunders Pier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11.

2 Sferocitosi ereditaria Tratta da Kumar et al, Robbins Basic Pathology, Saunders Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 3 Sferocitosi ereditaria: in bilico tra dominanza e recessività Prevalenza 1/5000; tutti geni autosomici Proteina Anchirina 1 Banda 3 (AE1) Proteina 4.2 α-spettrina β-spettrina Ereditarietà Dominante (mutazioni frameshift e nonsenso) Recessiva (mutazioni di senso) Dominante Recessiva Recessiva Dominante Note 40-70% di tutti i casi Deficit secondario di spettrina ~20% di tutti i casi Deficit secondario di proteina 4.2 α-spettrina viene normalmente sintetizzata in quantità doppia di β- spettrina Le spettrine fanno parte della superfamiglia spettrina-distrofinaα-actinina Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 4

3 Sferocitosi ereditaria È un anemia emolitica Anemia Può essere compensata da iperproduzione di EPO Scarsa riserva funzionale, possibili crisi aplastiche secondarie ad infezioni da parvovirus Splenomegalia Trattabile con splenectomia (ma aumento di rischio di infezioni) Ittero da eccessiva produzione di bilirubina Gravità dipende dalla mutazione Variabile tra famiglie Simile tra membri della stessa famiglia Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 5 Complesso distrofina-glicoproteine (DGC) COLLAGENE VI Tratta da Lollini et al, Terapia genica, Zanichelli Matrice Extracellulare Cytosol ACTINA SS γ SG α SG DISTROFINA β SG αdg δ SG βdg LAMININA-2 αdb Syn Syn nnos Collegamento citoscheletromatrice Stabilizzazione della membrana durante i cicli contrazionerilassamento Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 6

4 Distrofie muscolari Mutazioni in geni che codificano componenti del complesso distrofina-glicoproteine Indebolimento del sarcolemma Rottura della membrana Morte della fibra muscolare Degenerazione muscolare progressiva, debolezza muscolare, insufficienza respiratoria e cardiaca Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 7 Distrofinopatie Gene: distrofina, 79 esoni su 2.5 Mb (trascritto: 14 Kb) Ereditarietà legata all X Maschi affetti in modo grave Femmine grado variabile a seconda dell inattivazione del X nei muscoli Eterogeneità allelica Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) Delezioni che impediscono sintesi proteica Quadro clinico grave, insorgenza precoce Distrofia muscolare di Becker (BMD) Sintesi di proteina con funzionalità residua Quadro clinico meno grave di DMD, insorgenza più tardiva Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 8

Distrofina Tratta da Nussbaum et al, Thompson & Thompson Genetics in Medicine, WB Saunders Co. Pier-Luigi Lollini Patologia genetica - 11.

5 Distrofina Tratta da Nussbaum et al, Thompson & Thompson Genetics in Medicine, WB Saunders Co. Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 9 Sindrome di Marfan Autosomica dominante Gene: fibrillina 1 (FBN1) (FBN2 aracnodattilia contratturale congenita) Componente delle microfibrille, precede (guida?) la tropoelastina nella formazione delle fibre elastiche Mutazioni di senso (dominante negativo) producono un quadro meno grave di altre mutazioni (aploinsufficienza) Espressività variabile Legamenti del cristallino: ectopia lentis Cuore: prolasso valvola mitrale Aorta: dilatazione e rottura dell aorta Scheletro: alta statura, dita affusolate, legamenti lassi ed iperestensibili, scoliosi Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 10

Fibrillin Ca 2+ -binding EGF-like domains Fibrillin Ca 2+ - binding mutations (red) in Marfan syndrome Tratta da Hanford, BBA 1498: 84 Microfibril Microfibril + Ca 2+ + EGTA Tratta da Hanford, BBA

6 Fibrillin Ca 2+ -binding EGF-like domains Fibrillin Ca 2+ - binding mutations (red) in Marfan syndrome Tratta da Hanford, BBA 1498: 84 Microfibril Microfibril + Ca 2+ + EGTA Tratta da Hanford, BBA 1498: 84 Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 11 Sindrome di Marfan Espressività variabile I Cardiovascolare Dissezione aorta Scheletro Occhio II Grave Moderato Ignoto III Assente Ridisegnata da Gelehrter et al, Principles of medical genetics, Williams & Wilkins IV V VI 1 8 Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 12

Osteogenesis imperfecta Autosomica dominante Mutazioni in COL1A1 o COL1A2, catene α 1 e α 2 del collagene tipo I: [α 1 ] 2 α 2 Mutazioni nonsenso in COL1A1 Osteogenesis imperfecta tipo I Riduzione

7 Osteogenesis imperfecta Autosomica dominante Mutazioni in COL1A1 o COL1A2, catene α 1 e α 2 del collagene tipo I: [α 1 ] 2 α 2 Mutazioni nonsenso in COL1A1 Osteogenesis imperfecta tipo I Riduzione del 50% del collagene tipo I Ossa fragili, sordità Mutazioni di senso in COL1A1 o COL1A2 Osteogenesis imperfecta tipi II, III, IV Dominante negativo - degradazione delle molecole di collagene contenenti catene anomale Fratture ossee alla nascita, in molti casi morte neonatale o sviluppo osseo e dentale deformi Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 13 Sindromi di Ehlers-Danlos Tratta da Nussbaum et al, Thompson & Thompson Genetics in Medicine, WB Saunders Co. Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 14

8 Sindromi di Ehlers-Danlos Una decina di sindromi diverse Tipo I Gravis Autosomica dominante Gene COL5A, collagene V Cute iperestensibile, articolazioni ipermobili, cicatrizzazione cutanea alterata Tipo IV Arterioso Autosomica dominante Gene COL3A1, collagene III Cute sottile e facilmente danneggiata, rotture delle pareti arteriose ed intestinali Tipo VI Oculare Autosomica recessiva Gene PLOD, lisina idrossilasi (legami crociati tra fibre collagene) Fragilità oculare (distacco retina, rottura cornea) e cutanea Pier-Luigi Lollini Patologia genetica Difetti di proteine strutturali 15

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