FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI

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1 FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI a) Patologie acquisite Carenze proteiche Deficit del ricambio proteico b) Patologie congenite molecolari Circa 60 patologie da deficit degli enzimi del metabolismo o catabolismo di un aminoacido Circa 10 patologie da alterazione del trasporto transmembrana di un aminoacido

2 Deficit proteici acquisiti Diminuito assorbimento aminoacidi dovuto a: iponutrizione proteica gastro-enteropatie Aumentata perdita proteica dovuta a: proteinuria, sindrome nefrosica e patologie renali ustioni estese necrosi tissutale Aumentato catabolismo proteico dovuto a: ipertermia febbrile neoplasie diabete mellito Diminuita sintesi proteica dovuta a: patologie epatiche, cirrosi sostanze tossiche e tossine Rallentato ricambio proteico dovuto a: senescenza tissutale

3 Conseguenze del deficit proteico Rallentato accrescimento in età pediatrica Atrofia muscolare e/o tissutale Anemia Steatosi epatica carenziale Diminuzione proteine plasmatiche Ipoalbuminemia Edema localizzato o generalizzato

4 NUTRIZIONE IPOPROTEICA Rallentamento di sintesi degli enzimi del sistema digerente e delle proteine epatiche Atrofia intestinale Riduzione della componente proteica somatica Atrofia muscolare Grave ipo-albuminemia Edema addominale - ascite Successivo edema generalizzato Ipoplasia del tessuto emopoietico con anemia e atrofia linfoide. Conseguente aumento suscettibilità alle infezioni Riduzione depositi tessuto adiposo Diminuzione metabolismo basale e termogenesi Atrofia cerebrale e letargia

5 Patologie molecolari degli aminoacidi Principali patologie da deficit enzimatico Iperfenilalaninemie - Fenilchetonuria Tirosinemie -Tirosinosi - Alcaptonuria Albinismo Principale patologia da alterazione del trasporto Cistinuria Caratteristiche cliniche comuni Accumulo plasmatico di aminoacidi, intermedi, cataboliti Presenza nelle urine di aminoacidi ed intermedi Patologie rare con trasmissione autosomica recessiva Frequenti danni al SNC Spesso alterate la funzionalità epatica e renale

6 Patologie da deficit di enzimi del metabolismo degli aminoacidi Iperfenilalaninemie-Fenilchetonuria

7 IPERFENILALANINEMIE FENILCHETONURIA Mutazioni (6 diverse forme) del sistema enzimatico di idrossilazione di fenilalanina in tirosina Nella Fenilchetonuria la mancanza dell enzima è totale. Concentrazione di Fenilalanina e Fenilchetoni a livello plasmatico Iperfenilalanimemia determina inibizione di trasporto di tirosina Comporta una carenza di sintesi di Dopa, Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina, Melanina, Ormoni tiroidei di cui tirosina è precursore Effetto tossico con danno epatico della fenilalanina e dei fenilchetoni derivati Danni al SNC: gravi lesioni cerebrali, deterioramento mentale fino a ritardo mentale, demielinizzazione, sia per effetto tossico sia per carenza di tirosina. Ipopigmentazioni

8 Patologie da deficit di enzimi del metabolismo degli aminoacidi Tirosinosi-Tirosinemie-Alcaptonuria

9 Tirosinemie Tirosina tirosina aminotransferasi Ac. Idrossifenil-piruvico acido idrossifenilpiruvico idrossilasi Ac. Omogentisinico Mutazioni del sistema enzimatico del catabolismo della tirosina Deficit enzimi tirosina aminotransferasi acido idrossifenilpiruvico idrossilasi Forme non gravi con deficit enzimatico parziale. Accumulo plasmatico di tirosina o di acido idrossi-fenilpiruvico. Dermatite e cheratite per precipitazione di cristalli di tirosina.

10 Tirosinosi Ac. Omogentisinico Ac. Maleil-acetacetico Ac. succinil acetacetico Ac. Maleil Acetacetico Ac. Fumaril Acetacetico acido fumaril-acetacetico idrossilasi Ac. Fumarico +Ac. Acetacetico Mutazioni dell enzima finale nel sistema del catabolismo della tirosina Deficit enzima acido fumaril-acetacetico idrossilasi Forma acuta neonatale da totale deficit enzimatico. Forma cronica adulta da parziale deficit enzimatico. Sintomatologia di grave insufficenza epatica e renale Più di 1/3 dei casi sviluppa epatocarcinoma Sindrome di Fanconi renale per effetto tossico del succinil-acetone: - disfunzione tubulo prossimale renale - mancato riassorbimento e perdita con urine di elettroliti, fosfati, glucosio, acqua, aminoacidi

11 Alcaptonuria Ac. Omogentisinico acido omogentisico ossidasi Ac. Maleil-acetacetico Ac. succinil acetacetico Ac. Maleil Acetacetico Ac. Fumaril Acetacetico Deficit enzima acido omogentisico ossidasi Depositi di alcaptone (prodotto di ossidazione) nelle cartilagini e connettivi con ocronosi ed artrite ocronosica

12 ALBINISMO Mutazioni (10 tipi) del sistema enzimatico tirosinasi che trasforma la tirosina nelle melanine (tirosina DOPA Dopa-chinone melanine) Sintomatologia oculare od oculo-cutanea da ipomelanosi. Fotofobia Ipopigmentazione dei melanociti Ipopigmentazione cutanea, oculare, annessi cutanei (peli capelli) Maggior sensibilità alle mutazioni da raggi UV. Rischio di tumori cutanei

13 CISTINURIA Deficit di proteine trans-membrana trasportatrici degli aminoacidi dibasici Cistina, Lisina, Arginina, Ornitina Mancato riassorbimento tubulare con perdita urinaria degli aminoacidi dibasici Mancato o ridotto assorbimento intestinale degli aminoacidi dibasici Nefrolitiasi da cristalli di cistina e insufficenza renale

14 FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO PURINICO Catabolismo delle basi puriniche produce acido urico Concentrazione plasmatica di urato monosodico 7-6 mg/100cc Iperuricemia in 2-20% popolazione, spesso asintomatica Cause di Iperuricemia - Diminuita escrezione renale di acido urico da danni renali - Aumentata produzione di acido urico da aumentato ricambio cellulare o da eccesso di precursori (AMP-IMP) - Disfunzioni enzimatiche del catabolismo purinico

15 Patogenesi dell iperuricemia

16 GOTTA - Patologia del metabolismo purinico a patogenesi multifattoriale - Insorgenza tardiva (30-50 anni) con cronicizzazione a anni - Sintomatologia eterogenea a carico delle articolazioni e del rene - Conseguente ad iperuricemia. Determinata da precipitazioni e depositi di cristalli di urato monosodico nelle articolazioni e nel rene - Circa il 15% degli individui iperuricemici sviluppa gotta - Incidenza in 0.3% popolazione prevalentemente maschile (95%) Patogenesi Forma secondaria a disordini mieloproliferativi Forma primaria multifattoriale legata a: Familiarità (autosomico dominante o X linked) Dieta iperproteica Obesità Etilismo

17 Patogenesi della Gotta Iperuricemia Macroprecipitazione cristalli urato monosodico Microtofi in sinovia combinati con proteoglicani cartilaginei Reazione flogistica Degradazione proteoglicani nell articolazione Fagocitosi dei neutrofili con degranulazione Liberazione acido lattico e idrolasi acide abbassamento ph Tofi (tipo granuloma da corpo estraneo) articolari e peri-articolari artrite acuta artrite cronica - osteoartrite Precipitati renali di cristalli di urato con nefrolitiasi uropatia ostruttiva nefropatia interstiziale