Gotta e artriti gottose

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1 Gotta e artriti gottose Gruppo eterogeneo di malattie che hanno come denominatore comune l iperuricemia. L iperuricemia negli esseri umani, rispetto agli altri mammiferi è favorita da: Assenza dell enzima uricasi che degrada l acido urico elevato tasso di riassorbimento dell urato filtrato

2 Metabolismo delle purine Acidi nucleici Acido guanilinico (GMP) 3 Guanosina 5 Guanina 7 Ribosio 5P + ATP 5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina * 8 8 PRPP + * Eccesso di PRPP che viene utilizzato nella via de novo 5 fosforibosilamina Ac inosinico (IMP) 1 2 Inosina Glicina Glutamina Ac formico CO2 Ac aspartico 10 4 PRPP Ipoxantina 6 Xantina 6 Acido urico 4 Acidi nucleici Acido adenilinico (AMP) 3 Adenosina 5 Adenina 9 PRPP + 1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi transferasi; 3) 5 nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) xantina ossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (HGPRT); 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi

3 L acido urico è il prodotto finale catabolico del metabolismo delle purine E un acido debole che si ritrova in forma ionizzata (urato monosodico, UMS)

4 Acido urico Se i liquidi corporei divengono soprasaturi di UMS questo può precipitare formando cristalli La saturazione dipende da temperatura, ph, concentrazione di sodio e altre caratteristiche dei liquidi: Il plasma si satura a concentrazioni >7 mg/dl a ph 7.4, 37 C e normale concentrazione di sodio Nei tessuti non vascolarizzati (cartilagini), poco vascolarizzati (tendini e legamenti) o distali, più freddi, la saturazione si verifica a concentrazioni inferiori: >4 mg/dl a 30 C Nell urina la solubilità è molto più elevata: a ph 5.0 l urina si satura a concentrazioni 6-15 mg/dl, a ph 7.0 a concentrazioni mg/dl

5 Effetto anti-ossidante dell UMS I primati hanno una concentrazione plasmatica di UMS 10 volte inferiore a quella dell uomo La concentrazione di UMS nell uomo è al limite della sua solubilità Perché mantenere elevati livelli di UMS a rischio di gotta? L UMS è un ottimo scavenger dei ROS con una efficienza paragonabile a quella dell acido ascorbico Perciò, gli aumentati livelli di UMS nell uomo potrebbero giustificare la maggiore durata della vita della specie umana rispetto ad altri mammiferi

6 Iperuricemia Condizione necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo della gotta più del 10% della popolazione occidentale presenta iperuricemia, ma la gotta si manifesta in meno dello 0.5% della popolazione. Nel 10% dei casi l iperuricemia si sviluppa per eccessiva produzione di urato e, nel 90% dei casi, per ridotta escrezione L iperuricemia può essere provocata da: Iperproduzione di purine Aumentato catabolismo degli acidi nucleici in caso di elevato ricambio cellulare Diminuito riutilizzo delle basi puriniche Riduzione della escrezione urinaria di acido urico

7 Iperuricemia Le due modalità di sintesi delle purine sono: La via de novo nella quale le purine sono sintetizzate a partire da precursori non purinici La via di riciclo/salvataggio, nella quale vengono utilizzate le basi puriniche libere derivate dalla degradazione degli acidi nucleici di origine endogena o esogena. In questa via è coinvolto l enzima HGPRT (ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi)

8 Iperuricemia La gotta può essere causata da errori congeniti del metabolismo che portano a eccessiva produzione di fosforibosil pirofosfato (PRPP) Nel deficit di HGPRT è ridotta la sintesi di GMP e IMP nelle vie di salvataggio con aumento di PRPP (non più utilizzato in questa via) Il PRPP in eccesso viene così indirizzato alla via di sintesi de novo delle purine con formazione di acido urico

9 Metabolismo delle purine Acidi nucleici Acido guanilinico (GMP) 3 Guanosina 5 Guanina 7 Ribosio 5P + ATP 5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina * 8 8 PRPP + * Eccesso di PRPP che viene utilizzato nella via de novo 5 fosforibosilamina Ac inosinico (IMP) 1 2 Inosina Glicina Glutamina Ac formico CO2 Ac aspartico 10 4 PRPP Ipoxantina 6 Xantina 6 Acido urico 4 Acidi nucleici Acido adenilinico (AMP) 3 Adenosina 5 Adenina 9 PRPP + 1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi transferasi; 3) 5 nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) xantina ossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (HGPRT); 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi

10 Iperuricemia I livelli plasmatici di acido urico dipendono anche dal sistema di trasporto renale costituito da 4 fasi: Filtrazione glomerulare Riassorbimento Secrezione Riassorbimento post-secretorio Circa il 90% dell urato filtrato viene riassorbito

11 Ridotta escrezione di acido urico L insufficiente escrezione è alla base della maggior parte (90%) dei casi di gotta primaria Nella acidosi (chetoacidosi, digiuno, intossicazione da etanolo e acidosi lattica) vengono prodotti acidi organici che competono con l acido urico per la secrezione tubulare In alcune condizioni (diabete insipido, diuretici), aumenta il riassorbimento tubulare

12 Classificazione della gotta Gotta primaria (90% dei casi) Iperproduzione di acido urico Dieta Deficit enzimatici noti (es. deficit parziale di HGPRT) Deficit enzimatici sconosciuti Ridotta escrezione di acido urico con produzione normale Gotta secondaria (10% dei casi) Iperproduzione di acido urico Incrementato turn over degli acidi nucleici (leucemie e neoplasie aggressive) Errori congeniti del metabolismo [es. deficit totale di HGPRT (sindrome di Lesch-Nyhan, caratterizzata da deficit neurologici)] Ridotta escrezione di acido urico con produzione normale Nefropatia cronica

13 Artriti gottose Dal punto di vista clinico la malattia passa attraverso quattro stadi: 1. iperuricemia asintomatica 2. artrite gottosa acuta 3. periodo intercritico tra i diversi attacchi 4. gotta cronica tofacea

14 Iperuricemia asintomatica Condizione di iperuricemia senza comparsa di attacchi artritici acuti o di tofi Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppa la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nell iperuricemia ed è direttamente proporzionale all entità della uricosuria

15 Artriti gottose Nella conversione di una iperuricemia asintomatica ad artrite gottosa acuta intervengono diversi fattori tra cui Età: più frequente nell età avanzata sesso: più frequente nei maschi, compare dopo la menopausa nel sesso femminile predisposizione genetica, durata dell iperuricemia (la gotta compare raramente prima di 20 o 30 anni di iperuricemia), effetto predisponente da parte di elevato consumo di alcool e di alimentazione ipercalorica, iperlipidemia, obesità, ipertensione, diabete mellito, alcuni farmaci

16 Artrite gottosa acuta Tipica manifestazione notturna con dolore articolare improvviso e intenso, rubor (iperemia), calor Generalmente l episodio acuto interessa una sola articolazione, nel 50% dei casi la prima metatarso-falangea. Possono essere interessate, in ordine decrescente, caviglia, calcagno, ginocchio, polso, dita e gomito. Fattori scatenanti: Sforzi fisici prolungati Traumi articolari Eccessi alimentari (carne) Abuso di alcool Digiuno prolungato Farmaci (i.e. diuretici) Interventi chirurgici

17 Artrite gottosa acuta Evento scatenante accumulo di UMS nel liquido sinoviale che diventa soprasaturo per le minori caratteristiche di solubilità in questo liquido e per la bassa temperatura delle articolazioni periferiche precipitazione e formazione di cristalli. I cristalli di UMS stimolano il NLRP3 inflammasoma con produzione di IL-1b chemiotassi e fagocitosi da parte di neutrofili e monociti reazione infiammatoria acuta. La risolubilizzazione dei cristalli porta alla risoluzione dell attacco acuto. Trattamento con FANS. Se non trattata, può durare da ore a settimane Guarigione con stato asintomatico intercritico.

18 A two signals model for NLRP3 inflammasome activation Mechanism and regulation of NLRP3 inflammasome activation He Y, Hara H, Nunez G

19 Attivazione del NLRP3 inflammasoma da parte di cristalli di UMS

20 Gotta intercritica Condizione che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e l altro durante il quale il paziente ritorna del tutto asintomatico. Persiste l iperuricemia Dopo il primo attacco: alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%) la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno (62%) altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)

21 Gotta cronica tofacea Nei pazienti non trattati, nel giro di anni gli attacchi diventano frequenti e ravvicinati, non si arriva a risoluzione ed insorge la gotta cronica tofacea, disabilitante. I tofi sono costituiti da grandi aggregati di cristalli di urati circondati da un intensa reazione infiammatoria costituita da macrofagi, linfociti e cellule giganti. I tofi si depositano nelle membrane sinoviali infiammate e nei tessuti periarticolari con danni della cartilagine e alterazioni della funzione articolare (artropatia cronica) Possono accumularsi in altri tessuti: padiglioni auricolari, tendini, reni (nefropatia, uropatia, nefrolitiasi).

22 Artropatia cronica L artrite cronica tofacea può interessare qualsiasi articolazione le articolazioni degli arti inferiori e delle mani sono colpite con particolare frequenza Gli attacchi artritici acuti diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dell articolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti

23 Nefropatia gottosa Deposito di UMS nell interstizio del parenchima renale progressiva flogosi e sclerosi interstiziale Clinicamente si manifesta con proteinuria solitamente modesta, spesso intermittente, con o senza microematuria, lieve aumento di azotemia e creatininemia e perdita della capacità di concentrazione delle urine (ipostenuria) Può evolvere a insufficienza renale cronica

24 Uropatia ostruttiva Quadro di insufficienza renale acuta da ostruzione meccanica dei dotti collettori che si ha per precipitazione di acido urico e UMS a seguito di aumenti bruschi dell uricemia Dal punto di vista clinico caratterizzata da oligoanuria, aumento della creatinina e dell azotemia Si verifica in particolare in corso di malattie mieloproliferative e trattamenti chemioterapici che comportano massiva distruzione cellulare

25 Nefrolitiasi La calcolosi renale è frequente nei pazienti con gotta In 1/3 circa dei pazienti le coliche possono precedere anche di anni il primo attacco gottoso Fattori predisponenti: elevati livelli di uricuria e ridotto ph urinario

26 Terapia ipo-uricemizzante La concentrazione di acido urico dovrebbe essere ricondotta a valori < 5 mg/dl per prevenire attacchi ricorrenti ed eliminare i depositi tofacei. Si può intervenire su calo ponderale, dieta povera di purine, ingestione di liquidi, limitazione di alcolici Farmaci: Allopurinolo: analogo della ipoxantina; inibitore della xantina-ossidasi; in pochi giorni riduce la produzione di acido urico Probenecid e Sulfinpirazone: uricosurici, da non utilizzare in corso di insufficienza renale o nefrolitiasi.