Sintesi e maturazione del collageno

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Michelina Vecchi
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1 Sintesi e maturazione del collageno Modifiche intracellulari - idrossilazione (RE) - glicosilazione (RE) - formazione dei ponti S-S (Golgi) - formazione della tripla elica (Golgi) GLICOSILAZIONE I due enzimi legano in sequenza Gal e Glc a specifici residui di Hyl 0.5% pelle 4% cartilagine 15% lamina basale 1

della tripla elica (Golgi) GLICOSILAZIONE I due enzimi legano in sequenza Gal

2 Le catene di procollageno presentano alle estremità terminali dei peptidi addizionali, detti telopeptidi, in cui: - Gly non compare ogni 3 residui - è presente la Cys che forma ponti S-S Nell'apparato del Golgi si instaurano ponti S-S tra i telopeptidi C-terminali che consentono la formazione della tripla elica 2

presente la Cys che forma ponti S-S Nell'apparato del Golgi si instaurano

3 SECREZIONE del procollageno nella matrice extracellulare PROTEOLISI dei telopeptidi ad opera di procollageno peptidasi Subito dopo la rimozione dei telopeptidi, le unità di tropocollageno si autoassemblano a formare le fibrille. I telopeptidi, quindi, svolgono due funzioni: - guidano la formazione della tripla elica - impediscono la formazione intracellulare delle fibrille 3

si autoassemblano a formare le fibrille.

4 Le unità di tropocollageno si dispongono testa-coda su file parallele, sfalsandosi di circa 1/4 della loro lunghezza (60-70 nm). In ciascuna fila le unità sono separate da spazi di nm, che nell osso costituiscono i siti di nucleazione per la deposizione dell idrossiapatite. L organizzazione sfalsata dà origine alla tipica striatura di una fibrilla vista al ME in colorazione negativa. 4

In ciascuna fila le unità sono separate da spazi di 35-40 nm, che nell osso costituiscono i siti

5 LEGAMI CROCIATI Si instaurano tra la regione N-terminale di una molecola di tropocollageno e quella C-terminale di una adiacente. L enzima implicato nella formazione dei legami crociati è la lisil ossidasi che contiene Cu 2+ e converte i residui di Lys nell aldeide allisina (AlLys). L enzima ha un ruolo anche nella maturazione dell elastina 5

L enzima implicato nella formazione dei legami crociati è la lisil ossidasi che

6 I principali legami crociati sono: - base di Schiff tra AlLys e Lys - aldolico tra due residui di AlLys L'importanza dei legami crociati dovuti alla lisil ossidasi è stata dimostrata da studi su animali a cui non era fornito con la dieta il Cu 2+ o a cui era somministrato l'inibitore β-amminopropionitrile. Le conseguenze dell inibizione sono: malformazioni ossee, iperestensibilità della pelle, debolezza dei legamenti. 6

non era fornito con la dieta il Cu 2+ o a cui era somministrato l'inibitore β-amminopropionitrile.

7 Un particolare legame crociato si forma dalla condensazione tra una Lys e due Hyl Altri legami crociati 7

8 COLLAGENOPATIE Alterazioni possono verificarsi a qualunque stadio della sintesi e della maturazione e possono essere - congenite (es. osteogenesis imperfecta) - acquisite (es. scorbuto) OSTEOGENESIS IMPERFECTA Comprende un gruppo eterogeneo di disordini del tessuto connettivo di varia gravità dovuti ad alterazioni (mutazioni puntiformi e delezioni) dei geni che codificano per le catene del collageno di tipo I (pro-α1 e pro-α2). 8

scorbuto) OSTEOGENESIS IMPERFECTA Comprende un gruppo eterogeneo di disordini del tessuto connettivo di

9 Nella forma meno grave le mutazioni causano una riduzione della sintesi dei livelli di procollageno, che tuttavia sono normali. Nelle forme più gravi le mutazioni possono determinare la sintesi di catene di procollageno anomale. Grande è l eterogeneità clinica dell OI: lieve decremento nella massa ossea fragilità ossea e gravi deformità scheletriche (malattia delle ossa fragili o di vetro) morte nel periodo perinatale 9

Nelle forme più gravi le mutazioni possono determinare la sintesi di catene di procollageno anomale.

10 Altri sintomi che si possono osservare: perdita dell udito alterazione del colore delle sclere alterazioni della dentizione Sclere blu L assottigliamento delle sclere lascia trasparire la sottostante coroide Dentinogenesis imperfecta 10

dentizione Sclere blu L assottigliamento delle sclere

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12 ACONDROPLASIA È la più comune causa di nanismo nell'uomo ed è dovuta a mutazioni nei geni che codificano il collageno di tipo II. I pazienti sono bassi e presentano arti corti con un tronco lungo in modo sproporzionato, una facies caratteristica e le mani in una tipica configurazione a tridente. 12

I pazienti sono bassi e presentano arti corti con un tronco lungo in modo

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14 Peter Dinklage Sindrome di Ehlers Danlos (EDS) Gruppo eterogeneo di collagenopatie, in cui la lesione biochimica può verificarsi a vari livelli della sintesi o della maturazione di uno dei tipi di collageno. 14

lesione biochimica può verificarsi a vari livelli

15 Sono stati descritti almeno 10 diversi tipi di EDS, tutti contraddistinti da sintomi caratteristici: - fragilità ed eccessiva stirabilità della pelle - lassità di tendini e legamenti - iperestensibilità delle articolazioni - facilità alle lacerazioni ed alle contusioni EDS DI TIPO IX (sindrome della pelle floscia o cutis laxa) Il difetto biochimico è un deficit della lisil ossidasi 15

legamenti - iperestensibilità delle articolazioni - facilità alle lacerazioni ed alle contusioni

16 EDS DI TIPO VII È determinata dalla carenza di procollageno peptidasi 16

17 Rete di fibre di elastina L elastina presenta regioni idrofobiche e flessibili (in blu) ricche di Gly,Val e Pro, che si alternano a corti segmenti idrofilici ad α-elica (in arancione), caratterizzati da Ala e Lys. I legami tra le molecole si instaurano tra residui di AlLys, nell ambito dei moduli ad α-elica. 17

segmenti idrofilici ad α-elica (in arancione), caratterizzati da Ala e Lys.

18 Rete di fibre di elastina L elastina può essere stirata di parecchie volte rispetto alla sua lunghezza normale per ritornare poi alla sua conformazione originaria. Tale proprietà ne fa una proteina caratteristica dell ECM della cute, del tessuto polmonare e dei vasi. La maturazione dell elastina è in parte analoga a quella del collageno. Una modifica essenziale avviene nel suo sito di destinazione finale: l elastina viene accolta nella matrice da microfibrille, le cui componenti principali sono la fibrillina-1 e -2, due glicoproteine alle quali è associata la lisil-ossidasi. Mutazioni nel gene della fibrillina-1 si manifestano nella sindrome di Marfan. 18

La maturazione dell elastina è in parte analoga a quella del collageno.

19 Le persone affette dalla Sindrome di Marfan hanno in genere un aspetto dinoccolato e longilineo con arti e mani lunghe e sottili (aracnodattilia). Sono colpiti specialmente il sistema scheletrico, gli occhi, il cuore, i vasi sanguigni, i polmoni. 19

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